¿Qué causa el cancer?

 Factores de riesgo intrínsecos: errores al azar en la replicación del ADN, no modificables. Cabe
mencionar que ocurren continuamente errores en el ADN que son reparadas.
 Factores de riesgo extrínsecos:

El cáncer es una enfermedad compleja, sobre la cual influye el genotipo (múltiples genes y variantes génicas), el
ambiente (dieta, estilo de vida, factores ambientales) y el epigenoma (metilación del ADN, modificaciones de
histonas, miARN/ncARN).

Mutaciones somáticas vs germinales: las mutaciones somáticas ocurren en células somáticas (tejidos) y no
pueden transmitirse por herencia, en cambio las mutaciones germinales ocurren en células germinales (gametos)
y pueden ser transmitidas por herencia, causando síndromes familiares.

La predisposición hereditaria al cáncer es mayormente debida a mutaciones germinales en genes supresores de

tumor. Los genes supresores de tumor “protegen” a la célula del cáncer. Las mutaciones son inactivantes de la
función proteica de estos genes.

Teoría de Knudson de “2 hits”: la primera mutación del gen supresor tumoral es heredada. Por tanto, la
predisposición es heterocigota germinal. La predisposición se hereda de manera autosómica dominante. La
enfermedad es homocigota somático, debe darse una segunda mutación en el mismo gen/inactivación
alélica/pérdida de heterocigosidad (LOH). La frecuencia mutacional por replicación es de 1/1.000.000 y la
frecuencia de LOH es de 1/100.000 o 10.000. Es más probable que se produzca por pérdida de heterocigosidad
que por mutación.

Mecanismos que explican la LOH:

a) Errores de segregación mitótica que determina que la célula hija sea homocigota para el alelo mutante.
 b) Recombinación mitótica entre cromátidas hermana de cromosomas no homólogos que determina que la
célula hija sea homocigota para el alelo mutante.
c) Metilación y silenciamiento alelo normal
d) Deleción
e) Conversión génica

Genes supresores tumorales:

 Portero: reguladores negativos de la proliferación. El gen Rb se encarga de la inhibición del crecimiento

y el gen p53 está involucrado en la sobreviva celular (“guardián el genoma”).
 Cuidadores: vinculados con la estabilidad del genoma. Son genes que codifican para proteínas
vinculadas al mantenimiento y reparación del ADN. Las fallas en estos genes conducen a inestabilidad
genómica.

La susceptibilidad genética al cáncer explica entre el 5-10% de los cánceres, es muy bajo. En general, las
mutaciones son un evento esporádico. Los genes se heredan de forma autosómica dominante con penetrancia
incompleta. La penetrancia es el % de individuos con un genotipo dado que presentan el fenotipo
correspondiente. La penetrancia depende del gen involucrado y del alelo de ese gen. Las variantes en genes con
penetrancia muy alta van a tener frecuencia muy baja en la población.

 Penetrancia completa: 100% de individuos con el fenotipo esperado

 Penetrancia incompleta: < 100% de individuos con el fenotipo esperado

¿Cuándo sospechar una predisposición hereditaria al cáncer? En familias donde se observa cáncer en individuos
jóvenes, un elevado número de familiares afectados, aparente transmisión autosómica dominante, múltiples
tumores en mismo órgano o diferentes órganos, asociaciones de tumores específicos, ancestros judíos
Ashkenazi, etc.

Importancia de realizar diagnóstico oportuno de la susceptibilidad aumentada al cáncer:

- Porque son personas con mayor riesgo que la población general, y son de menor edad
- Para realizar seguimiento clínico para diagnóstico oportuno y prevención (en algunos casos). Existen
pautas y guías establecidas para portadores de mutaciones, por ejemplo las Guías NCCN
- Porque el fenotipo tumoral, la evolución y el tratamiento pueden ser diferentes en estos individuos
- Por la posibilidad de diagnóstico genético preimplantacional en la descendencia de pacientes con la
susceptibilidad

Etapas para la detección de mutación de predisposición hereditaria al cáncer:

1) Consulta con genetista para evaluación de historia familiar y riesgo, haciendo un análisis de la
genealogía

2) Indicación de estudio genético, explicación del alcance y posibles resultados, firma del consentimiento
informado
 3) Toma de muestra de saliva o sangre periférica
4) Extracción y secuenciación de ADN, mediante diferentes estrategias de secuenciación (Sanger/Next
Generation Sequencing) según si se va a analizar un gen candidato único/panel de
genes/exoma/genoma
5) Análisis bioinformático de las secuencias obtenidas. Las secuencias adquiridas por Next Generation
Sequencing se comparan con secuencias de referencias.
6) Identificación de variantes génicas patogénicas, y para ello es necesario primero determinar las
particularidades y variantes de la secuencia, luego aportar más datos sobre la misma que se conozcan y
por ultimo priorizar las variantes según su frecuencia y repercusión
7) Elaboración de informe técnico

8) Genetista realiza el asesoramiento genético

Posibles resultados del estudio genético variantes génicas:

 Benignas
 Probablemente benignas
 Variantes de significado incierto (VUS): importante en los pacientes con VUS el estudio de familiares, la
caracterización funcional (creación de una línea celular donde se incluye esa variante génica, obteniendo
un modelo in vitro de la mutación) y la revisión constante de clasificación, PERO si no hay información
sobre la variante encontrada en el paciente, hay guías de la ACMG que brindan criterios que ayudan a la
clasificación de las variantes. Mediante estos criterios existen programas que ayudan a lograr esto, como
Varsome.
 Probablemente patogénicas
 Patogénicas

Una vez que detectamos que tiene una predisposición genética al cáncer:

1. Prevención primaria: cirugía profiláctica/quimio prevención/ eliminar o disminuir factores de riesgo

modificables
2. Seguimiento clínico adecuado para diagnóstico oportuno. Según el gen involucrado existen guías que
indican qué controles realizar y con qué frecuencia.

Aspectos del estudio genético:

- Aspectos psicológicos y emocionales, sentimientos de alivio o angustia

- El resultado es confidencial, es el paciente es quien decide comunicar el resultado o no a sus familiares
- Estudio de los familiares en busca de la variante del paciente, lo cual disminuye el tiempo y costo del
diagnóstico de otros portadores en la misma familia
 - Miembros de la familia que son menores de edad se estudian o no, dependiendo del gen involucrado.

Cancer colo-rectal (CCR): el cáncer es 2da causa de muerte en nuestro país luego de las enfermedades
cardiovasculares. En 30% de los casos hay agregación familiar, pero en < 10% se identifica una mutación
genetica heredable.

Cáncer de colon heredable no polipósico (HNPCC) o Síndrome de Lynch (SL): es un tipo de CCR iniciado por
mutaciones germinales en genes que intervienen en la reparación del apareamiento erróneo del ADN. La
herencia es autosómica dominante. Representa entre el 1-7% de todos los CCR.

Criterios de Amsterdam I (AI) son los más estrictos. Permiten saber si alguien podría tener el SL:

Paciente debe tener por lo menos 3 familiares con CCR, de los cuales:

a) Un afectado en relación de primer grado con otro de los afectados

b) Por lo menos dos generaciones sucesivas deben estar afectadas
c) Por lo menos un afectado de CCR diagnosticado antes de 50 a (20-40
años)
d) La poliposis adenomatosa familiar (PAF) debe ser excluida
e) Los tumores deben ser verificados por anatomía patológica

Criterios de Amsterdam II (AII):

Paciente debe tener por lo menos 3 familiares con CCR o tumores asociados (endometrio, ovario, pelvis renal,
vía biliar, intestino delgado, estómago, páncreas, uréter, SNC, queratoacantomas), de los cuales:

a) Un afectado en relación de primer grado con otro de los afectados

b) Por lo menos dos generaciones sucesivas deben estar afectadas
c) Por lo menos un afectado de CCR o tumores asociados diagnosticados antes de 50 a (2a a 4a década)
d) La poliposis adenomatosa familiar (PAF) debe ser excluida
e) Los tumores deben ser verificados por AP

Criterios de Bethesda (B). Son los más laxos:

a) CCR diagnosticado < 50 años

b) Tumores CR sincrónicos o metacronicos u otros relacionados a SL, sin considerar la edad
c) CCR con inestabilidad de microsatélites diagnosticado en < 60 años
d) CCR con 1 o más familiares de 1er grado con CCR u otros tumores relacionados con SL
e) CCR con dos o mas familiares con CCR u otros tumores relacionados con SL, sin considerar la edad

La detección de portadores de CCR sirve pues dependiendo del gen el riesgo aumenta mucho y varía la edad de
presentación y la gravedad del cancer. Además permite realizar seguimiento clínico de estos pacientes
portadores de mutaciones:

 Colonoscopía : en >20-25 años cada 1-2 años y en > 40 años anualmente

 Ecografía transvaginal y aspirado endometrial: en mujeres > 30-35 años cada 1-2 años
 Endoscopia digestiva alta y/o ecografía urológica y citología de orina: paciente con antecedentes de
patología de estómago y de las vías urinarios desde los 30-35 años cada 1-2 años
 Consejo genético