Genes supresores de tumores

La activación de los oncogenes celulares sólo representa uno de los dos tipos de alteraciones genéticas
implicadas en el desarrollo del tumor; la otra es la inactivación de los genes supresores de tumores. Los
oncogenes causan la proliferación anormal de las células debido a alteraciones genéticas que incrementan la
expresión génica o producen la actividad incontrolada de las proteínas codificadas por los oncogenes. Los
genes supresores de tumores representan un mecanismo opuesto de control del crecimiento celular,
normalmente inhibiendo la proliferación celular y el desarrollo del tumor. En muchos tumores, estos genes
están ausentes o inactivados, por lo que no intervienen reguladores negativos de la proliferación celular, lo que
contribuye a la proliferación anormal de las células tumorales.
Identificación de los genes supresores de tumores
Los primeros datos acerca de la actividad de los genes supresores de tumores se obtuvieron a partir de
experimentos de hibridación de células somáticas realizados por Henry Harris y col. en 1969. La fusión de
células normales con células tumorales dio como resultado células híbridas, que contenían los cromosomas de
ambos progenitores (Fig. 15.32). En la mayoría de los casos, estas células híbridas no eran capaces de formar
tumores en animales. Por lo tanto, parecía ser que había genes procedentes del progenitor celular normal que
inhibían (o suprimían) el desarrollo del tumor. Sin embargo, la caracterización de estos genes a nivel molecular
vino a partir de un abordaje diferente -el análisis de formas hereditarias poco frecuentes de cáncer en humanos.
El primer gen supresor de tumores se identificó a partir de estudios del retinoblastoma, un tumor de ojos en
niños poco frecuente. Siempre y cuando la enfermedad se detecte tempranamente, el retinoblastoma puede ser
tratado con éxito, y muchos pacientes sobreviven teniendo descendencia. Así se llegó a la conclusión de que
muchos casos de retinoblastoma son hereditarios. En estos casos, aproximadamente el 50 % de los hijos de un
progenitor afectado desarrollarán el
retinoblastoma, lo que concuerda con la transmisión Mendeliana de un único gen dominante que confiere
susceptibilidad al desarrollo del tumor (Fig. 15.33).
TABLA 15.5. Genes supresores de tumores linfomas, sarcomas, tumores cerebrales. y carcinomas de
diversos tejidos, como los de mama, colon y pulmón. En total las mutaciones de p53 intervienen en el 50
% de los cánceres, lo que hace de él la diana susceptible de alteraciones genéticas más frecuente en los
cánceres huma-
Gen
APC
BRCA1
BRCA2
INK4
NF1
NF2
p53
PTC
PTEN
Rb
Smad2
Smad4
Tf/R/1
VHL
WT1
Tipo de cáncer
Carcinoma de colon/recto
Carcinomas de mama y ovario
Carcinoma de mama
Melanoma, carcinoma de pulmón, tumores cerebrales, leucemias, linfomas
nos. También hay que destacar que las mutaciones
hereditarias de p53 son las responsables de
la transmisión genética de un síndrome canceroso
hereditario poco frecuente, en el que los indiviNeurofibrosarcoma
Meningioma
Tumores cerebrales; carcinomas de mama, de colon/recto, de
esófago, hepático y de pulmón; leucemias y linfomas
duos afectados desarrollan cualquier tipo de
cáncer. Además, la proteína p53 (al igual que
Rb) es una diana para las proteínas oncogénicas
del SV40, adenovirus, y papilomavirus humano,
y el herpesvirus asociado al sarcoma de
Kaposi.
Carcinoma de las células basales
Tumores cerebrales: melanoma; carcinomas de próstata,
endometrio, riñón y pulmón
Retinoblastoma; sarcomas; carcinomas de vejiga, mama y
pulmón Al igual que p53, los genes supresores
de
tumores JNK4 y PTEN se encuentran frecuentemente
mutados en cánceres comunes, incluyendo
el cáncer de pulmón, de próstata y el
Carcinoma de colon/recto
Carcinoma de colon/recto, carcinoma pancreático
Carcinoma de colon/recto, carcinoma gástrico
Carcinoma de las células renales melanoma. Otros
genes supresores de tumores
(incluyendo APC, T/U/, Smad2 y Smad4) a
menudo se encuentran inactivados en los cánceres de colon. Además de estar implicados en casos no
hereditarios de cáncer común en adultos, las mutaciones hereditarias del gen APC son responsables de una
forma infrecuente hereditaria de cáncer de colon, denominada poliposis adenomatosa familiar. Los
individuos que padecen esta condición desarrollan cientos de adenomas benignos en el clon (pólipos),
algunos de los cuales inevitablemente progresan hacia la malignidad. Las mutaciones heredadas de otros
dos genes supresores de tumores, BRCA 1 y BRCA2, son responsables de los casos hereditarios de cáncer
de mama, que constituyen del 5 al 10% del total de la incidencia del cáncer de mama. Algunos genes
supresores de tumores adicionales se han implicado en el desarrollo de tumores cerebrales, cánceres
pancreáticos y carcinomas de células basales de la piel, además de en diversos síndromes de cáncer
hereditarios infrecuentes, como el tumor de Wilms.
Funciones de los genes supresores de tumores
A diferencia de las proteínas oncogénicas y proto-oncogénicas, las proteínas codificadas por la mayoría
de los genes supresores de tumores inhiben la proliferación o la supervivencia de la célula. Por lo tanto, la
inactivación de los genes supresores de tumores conduce al desarrollo del tumor eliminando proteínas de
regulación negativa. En varios casos las proteínas supresoras de tumores inhiben las mismas vías
reguladoras que se activan por los productos de los oncogenes.
Un ejemplo interesante del antagonismo entre los productos oncogénicos y los productos de los genes
supresores de tumores es la proteína codificada por el gen supresor de tumores PTEN (Fig. 15.37). La
proteína PTEN es una fosfatasa lipídica que desfosforila la posición 3 de los fosfatidilinosítidos, como el
fosfatidilinositol 3, 4, 5-bifosfato (PIP3 ). Mediante la desfosforilación de PIP 3, PTEN ejerce el efecto
contrario al de la Pl3-quinasa y Akt, que actúan como oncogenes al promover la supervivencia celular.
Por el contrario, la inactivación o pérdida de la proteína supresora de tumores PTEN puede contribuir al
desarrollo del tumor debido a que en tal caso aumentarán los niveles de PIP 3 , se activará Akt, y se
inhibirá la muerte celular programada.
Las proteínas codificadas por los oncogenes y por los genes supresores de tumores también intervienen en
la vía de señalización de Hedgehog (véase
Fig. 13.45). El receptor Smoothened es un oncogén en los carcinomas de célu