GENÉTICA DEL CÁNCER

DOCENTE: Dr. Frans Leiva Cabrera

Genética Médica
CÁNCER

ES UN TRASTORNO GENERADO POR UNA SERIE DE

ALTERACIONES QUE TIENE EN COMÚN EL RASGO
DE UN CRECIMIENTO IRRESTRICTO: PRODUCE UNA
MASA DE CÉLULAS DENOMINADAS NEOPLASIA O
TUMOR, PRODUCTO DEL DAÑO DE GENES
ESPECÍFICOS.
❑Pérdida del Control del
Crecimiento.

❑Crecimiento en ausencia del

estímulo.

❑División Indefinida.

❑Inestabilidad Genética.
 Las alteraciones De errores aleatorios en
la réplica.
comprenden
Exposición a
cambios carcinógenos (como
secuenciales reales radiación).
en el DNA (es decir, Por defectos en los
mutaciones). procesos de reparación
del DNA
IMPLICACIONES DE LA INESTABILIDAD GENÉTICA

Los tumores se originan de células que sufren un daño no

letal. Este puede ser de naturaleza ambiental o incluso
estocástico.

Las mutaciones oncogénicas ocurren fundamentalmente en

cuatro clases de genes: genes promotores del crecimiento
(PROTOONCOGENES), genes supresores de tumores,
genes involucrados en la reparación del ADN y genes prop
– apoptóticos.
 TIPOS DE
PROTEÍNAS
MUTADAS EN
EL CÁNCER
DOMINANCIA
VS
RECESIVIDAD
HOMOCIGOCIDAD
Y
CÁNCER
 CASO
CASO CLINICO:
CLINICO:

• Paciente proveniente de la Selva.

• Paciente adulto.
• Síntomas: -Cansancio.
-Moretones en la piel.
-Fiebre.
• Diagnosticado con Leucemia.

HALLAZGOS EN EL HEMOGRAMA:

LEUCOCITOCIS

ANEMIA

Neutrofilia desviación a la
izquierda
DATOS PERSONALES
- VARON DE 63 AÑOS
- LESION DE LARGA
EVOLUCION (5 – 7 AÑOS).
- COLOR DE PIEL: MORENO
OSCURO.
- OCUPACION: AGRICULTOR.
- LOCALIDAD: SAN MARTIN,
MARISCAL CACERES –
JUANJUI.
 EVOLUCION
• Paciente se sometió a un corte con una navaja, donde la lesión comenzó a extenderse.

• No se le brindo el cuidado e importancia necesaria que requería esta lesión.

• Lesión de larga evolución (7 – 10 años), en los últimos meses presenta dificultad para masticar los
alimentos, presenta adormecimiento en la zona.

• En una campaña de salud que se realizó, el paciente fue captado para realizarse los respectivos
exámenes.

• Paciente fue enviado al laboratorio – área de microbiología para descarte de leishmaniasis (frotis en
la lesión): negativo

• paciente fue enviado al laboratorio – área de microbiología para descarte de lepra (baciloscopia):
negativo

• Hipótesis: posible cáncer a la piel (Confirmación de diagnóstico, mediante una biopsia).

GENES COMPROMETIDOS
GENES

GENES
SUPRESORES ONCOGENES
DE TUMORES

GUARDIANES CUIDADORES
 ONCOGE N E S

PROMUEVEN LA DIVISIÓN
CELULAR

NORMALMENTE ESTAN INACTIVO

(PROTOONCOGENES)

* CUANDO SE EXPRESA CAUSA

QUE LAS CÉLULAS SE VUELVAN
CANCEROSAS.
ONCOGENES

Alelo mutante de un protooncogén (gen normal que

estimula el crecimiento y la supervivencia de las
células).

Los oncogenes facilitan la transformación maligna

mediante la estimulación de la proliferación o la
inhibición de la apoptosis.

Codifican proteínas de la vía de proliferación celular.

Factores de transcripción que controlan la expresión

de genes promotores del crecimiento

Inhibidores de la apoptosis
ALGUNOS ONCOGENES QUE CAUSAN CÁNCER

Erb – B – Factor de crecimiento epidérmico, Glioblastoma,

Cáncer Cerebral, Cáncer de mama.
Erb – B2 – (HER -2 or neu). Mama, ovario y glándulas
salivales.

Ki – ras – pulmón, ovario, colon, y páncreas.

N – ras - Leucemias

C- Myc, N-myc, L-myc- Leucemias, mama, estomago,

pulmón (c-Myc, L-myc); neuroblastoma (N-myc).

Bcl -1 – mama y cabeza/Cuello.

GENES TUMOR SUPRESOR

NORMALMENTE EVITAN LA
DIVISIÓN CELULAR

REQUIERE QUE AMBAS

COPIAS DEL GEN ESTEN
MUTADAS

SON RESPONSABLES DE LA
MAYORIA DE SÍNDROMES
CON PREDISPOSICIÓN A
CÁNCER
 GENES TUMOR SUPRESOR
GUARDIANES
❑ Controlan el crecimiento celular, bloquean el
desarrollo de tumores al regular la transición de las
células a través de los puntos de control del ciclo
celular ó mediante la estimulación de la apoptosis.
❑ Las mutaciones ocasionan perdida de función dando
lugar a la acumulación celular incontrolada
❑ Codifican:
- Proteínas reguladoras de diversos puntos de control
- Proteínas mediadoras de la muerte celular
programada

CUIDADORES
❑ Protegen la integridad del genoma
❑ La pérdida de función ocasiona acumulación de mutaciones en
los oncogenes y en los genes guardianes dando lugar a la
iniciación y promoción del cáncer.
❑ Codifican:
- Proteínas responsables de la detección y reparación de
mutaciones
- Proteínas implicadas en las disyunciones cromosómicas
- Proteínas del complejo apoptótico
GENÉTICA MOLECULAR
Mecanismo de activación de oncogenes.

Activación por mutación: Pueden ser

puntuales, por deleción o translocación.

El primer identificado fue el c-ras en

cáncer vesical (mutación puntual en el
codón 12 donde se cambia valina por
glicina en el gen ras).
GENÉTICA MOLECULAR
Mecanismo de activación de oncogenes.

Activación por translocación: Son

frecuentes en neoplasias hemato –
linfoides.

El primer ejemplo fue el cromosomas

Filadelfia de la L.M.C., donde el c – ABL
del cromosoma 9 se transloca al 22.
GENÉTICA MOLECULAR
Mecanismo de activación de oncogenes.

Activación por amplificación: Llevan a un

número elevado de copias de un gen, son
frecuentes en tumores sólidos
(Sarcomas).

El erb B se amplifica en 1/3 de los

carcinomas de mama y ovarios y ↓ la
superviviencia global.
GENÉTICA MOLECULAR
Mecanismo de alteración de los genes
supresores.
MUTACIÓN: Pérdida en la función de la
proteína. La más conocida, ocurrida en la
p53, donde pierde la función reguladora
del ciclo celular e incluso le confiere
actividad oncogénica.

Esta mutación se ha detectado en

tumores de mama, pulmón, colon,
páncreas, leucemias y linfomas.
GENÉTICA MOLECULAR
Mecanismo de alteración de los genes
supresores.
DELECIÓN: Puede darse como error
genético en la división celular o heredarse
de uno de los padres.

La más conocida es la del retinoblastoma

familiar, aquí el Cr13 por deleción pierde
el gen Rb.
GENÉTICA Y CÁNCER
HIPÓTESIS DE KNUDOSON

• En los tumores hereditarios debe

ocurrir una primera mutación en
células germinales y seguida de
una mutación en células
somáticas.
• En los no hereditarios, se
presenta una mutación somática
como primer evento, seguida de
otra mutación somática que
ocasiona una pérdida del control
del ciclo celular.
 DATOS DE CÁNCER HEREDITARIO
Presencia del cáncer en 2 o más familiares confirmados.

Edad de inicio del cáncer más joven que la habitual

(aproximadamente 10 a 15 años antes que los
esporádicos)

Alta incidencia para afectar en forma bilateral los

órganos pareados.

La transmisión es paterna o materna sugiriendo un

mecanismo autosómico dominante.
 CARCINOGÉNESIS
Causas y mecanismos de transformación tumoral:

Proceso complejo y multifactorial.

Alteración del DNA por diversos agentes y se produce el

primer daño del material genético evento que se
denomina INICIACIÓN.

Este daño se transmite en el proceso de división celular

(Teoría clonal), se denomina PROMOCIÓN.

El Daño va aumentando en severidad y se produce el

tumor (origen clonal del cáncer), este evento se
denomina PROGRESIÓN.
 MECANISMO DE TRANSFORMACIÓN TUMORAL

INICIACIÓN

PROMOCIÓN
Clon tumoral

PROGRESIÓN
 Características fenotípicas de las
células cancerosas

Proliferación celular
Perdida de Incremento de
desregulada reguladores negativos reguladores

Oncogenes Oncogenes
Supresores Ras, Myc
p53, Rb
 Características fenotípicas de las
células cancerosas

Proliferación celular
disregulada Conserva propiedades de
los citoblastos
Incapacidad para la
diferenciación

Leucemias por represión

transcriptiva
 Características fenotípicas de las
células cancerosas

Proliferación celular
Inactivación de p53
disregulada
Incapacidad para la Miembros de la familia Bcl-2
diferenciación
Perdidas de las vías
apoptóticas normales

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
 Características fenotípicas de las
células cancerosas

Proliferación celular
Perdida de la función p53 y
disregulada BRCA I, II
Incapacidad para la Defectos en las vías de reparación DNA
diferenciación Nucleótido u oligonucleótidos

Perdidas de las vías

apoptóticas normales
Inestabilidad genética

DIVERSIFICACION CLONAL

Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
 Características fenotípicas de las
células cancerosas

Proliferación celular
disregulada Grandes anormalidades
cromosómicas
Incapacidad para la
diferenciación Constante multiplicación celular
Perdidas de las vías
apoptóticas normales
Inestabilidad genética
Perdida de la senectud
replicativa
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
 Características fenotípicas de las
células cancerosas

Proliferación celular disregulada

Incapacidad
Nacimiento de nuevos para
vasos la
sanguíneos
MECANISMO ANGIOGÉNESIS SOSTENIDA… a partir de las vénulas post
capilares
diferenciación
Perdidas de las Preexistentes
vías
Factores proangiogénicos

apoptóticas normales
Vasculatura tumoral anormal:VEGF, FGF, IL8
InestabilidadVasos
genética
con infiltraciones
Dilatados
Perdida de Patrón
la senectud
irregular de conexión Reguladores negativos
replicativa
La angiogénesis es unMetástasis
Angiogénesis factor de correlación con la malignidad
Endostatina, tumstatina
trombospondina
 Características fenotípicas

Inactivación
Cadherina E

El cáncer puedeProliferación celular

propagarse por el cuerpo debido a 2
MMP
mecanismos:
disregulada
MECANISMO…
Incapacidad para la Catepsina D
Urocinasa
Invasión
1 Separación diferenciación
deMetástasis
Perdidas lasde
células tumorales
las vías
✓Hematógena
2 apoptóticas
Degradación de
✓Linfática
normales
la MEC
Inestabilidad genética
✓Transcelómica
3 Unión a nuevos componentes de la MEC
Perdida de la senectud
4 Migración
Propagación de unde lascanceroso
foco célulasatumorales
replicativa un órgano
Angiogénes
distinto de aquel en que se inició.
Metástasis
is
Ocurre generalmente por vía sanguínea, linfática FC o
insulina I, II
HGF/SCF
transcelómica
Harrison, principios de Medicina Interna. 17 edición. Vol I Aspectos genéticos del cáncer, cap. 79
 CARCINOGÉNESIS
Carcinógenos químicos:

HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS: Por combustión

de la materia orgánica, existen 75 sustancias químicas carcinógenos
clase A, el más conocido es el CIGARRILLO.

AGENTES ALQUILANTES: Fármacos de QT (ciclosfosfamida,

cisplatinos, busulfán, etc).

AMINAS AROMÁTICAS Y COLORANTES AZO: Tumores de hígado y

vejiga.

NITROSAMINAS: Tumores T.G.I

METALES: Níquel, Plomo, cadmio, asbesto, etc.

 CARCINOGÉNESIS
Carcinógenos física:

RADIACIÓN ULTRAVIOLETA: Exposición solar y relación con

diversos tumores de piel.

RADIACIÓN IONIZANTE: Explosiones nucleares y relación con

leucemias, carcinomas de mama y tiroides.

CUERPOS EXTRAÑOS: Implantación de materiales inertes o

diversas fibras.
 CARCINOGÉNESIS
Carcinógenos por agentes microbiológicos:

HTLV -1: Retrovirus RNA asociado con leucemias de células T.

PAPILOMA VIRUS: Virus DNA asociado con carcinoma del cuello

Uterino.

VIRUS DE HEPATITIS B (DNA) Y VIRUS DE HEPATITIS C (RNA):

Asociados a carcinoma hepatocelular.

VIRUS DE EPSTEIN – BARR: Virus DNA relacionado con linfomas y

carcinomas nasofaríngeos.

HERPES VIRUS TIPO 8: Virus DNA relacionado con sarcoma de

Kaposi epidémico.
TERAPIAS GÉNICAS EXPERIMENTALES
EN PACIENTES CON CÁNCER

TERAPIA ANTISENTIDO
Bloqueo de la síntesis de proteínas determinadas
por genes deletéreos.

QUIMIOPROTECCIÓN
Adición de proteínas a células normales para
protegerlas de la quimioterapia.

IMMUNOTERAPIA
Estimulación de las defensas inmunitarias vs.
Cáncer.

COLABORACIÓN CON LOS

FÁRMACOS O DE SUICIDIO GÉNICO
Sensibilización de las células tumores a fármacos
seleccionados.
GRACIAS