UNIVERSIDAD CATÓLICA REDEMPTORIS MATER

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

GUIA DE SEMINARIO
GÉNETICA DEL CANCER

Estudiante
Kenneth J. Garcia Garcia 20190448
Docente
Dr. Jairo Cerrato González
Competencias:
 Define los conceptos básicos en la genética del cáncer
 Comprende los mecanismos genéticos de producción del cáncer
 Identifica la relación entre VPH y la génesis del cáncer
 Comprende el cuadro clinico de cáncer por VPH
 Destaca la importancia de la detección temprana
Introducción
Aunque la mayor parte de las enfermedades comunes se debe a interacciones complejas entre
la herencia y el ambiente que nos rodea (los productos de la
naturaleza a través de la cultura), hay una afección en la que la genética es siempre el
fundamento. Más que una enfermedad es un grupo de más de 200, el cáncer. Los tumores
malignos cerebrales y mamarios, los carcinomas pulmonares y hepáticos, los melanomas
cutáneos y las leucemias sanguíneas comparten una característica; son en última instancia,
enfermedades de nuestros genes. Este hecho podría parecer sorprendente si tenemos en
cuenta que el cáncer se considera una enfermedad ambiental. Las relaciones entre la
exposición y el melanoma, entre el virus del papiloma humano y el cáncer del cuello uterino,
entre el asbesto (amianto) y el mesotelioma, o entre el tabaquismo y cualquier cáncer que
podamos imaginar, constituyen una evidencia de que el ambiente puede contribuir a la
aparición de tumores malignos. Sin embargo, todos actúan básicamente a través del mismo
mecanismo: modifican el ADN.
Desarrollo
1- Explique ampliamente sobre el concepto y las bases genéticas del cáncer

El cáncer es una enfermedad genética, es decir, está

causado por mutaciones en los genes clave que controlan
el normal crecimiento y división de las células.
El ADN es la molécula responsable de almacenar el
código genético, en el que están los genes. Los genes
llevan las instrucciones para producir proteínas, que son
las moléculas que realizan la mayoría del trabajo en las
células. Los genes afectados en el cáncer pueden tener
diferentes funciones como controlar la división celular,
reparar el daño en el código genético o controlar la muerte
celular programada. Hay diferentes clases de mutaciones en el ADN. El código genético es
una secuencia de 4 tipos de moléculas conocidas como nucleótidos (A, C, G y T). Algunos
cambios afectan solo a un nucleótido. Así, un nucleótido puede reemplazarse por otro o
puede faltar por completo. Otros cambios comprenden tramos más grandes de ADN y pueden
incluir reordenaciones, eliminaciones o duplicaciones de tramos largos de ADN. En
ocasiones, la alteración genética no precisa estar en la propia secuencia de ADN, lo que se
conoce como epigenética. Así, la adición o eliminación de marcas químicas, como la
metilación del ADN puede influir en la expresión de un determinado gen. En la mayoría de
los casos, los cambios genéticos causantes de cáncer se adquieren durante la vida de una
persona, como resultado de errores en el código genético (ADN) que ocurren al dividirse las
células o por exposición a sustancias carcinógenas que lo dañan, como ciertas sustancias
químicas en el humo de tabaco, los rayos ultravioleta o determinados alimentos.

Los cambios genéticos que ocurren después de la concepción se llaman cambios somáticos,
en los que la edad y los factores ambientales (alimentación, exposición al sol,
sedentarismo, obesidad) juegan un papel fundamental. En un porcentaje más pequeño de
casos, los cambios genéticos que causan el cáncer pueden heredarse de los progenitores si
los cambios están presentes en las células ligadas a la reproducción. Ese tipo de cambios,
denominados germinales, se encuentran en cada una de las células del individuo. Así, hay
personas que nacen con una predisposición a tener cáncer por ser portadores ya desde el
nacimiento de una mutación en todas las células de su organismo. Esta situación se conoce
como cáncer hereditario, en el que habitualmente el cáncer ocurre a edades más precoces,
y suelen haber antecedentes de cáncer en algún familiar.

2- Comente de manera detallada en que consiste el cáncer familiar

Hay muchas formas de cáncer que presentan una incidencia en los familiares de los
pacientes superior a la existente en la población general. Entre estas formas de cáncer
familiar destacan los casi 50 síndromes neoplásicos hereditarios mendelianos, en los que
el riesgo de cáncer es muy elevado.
No obstante, en estudios epidemiológicos detallados se ha demostrado que algunas
familias presentan un riesgo de cáncer superior a la media, incluso en ausencia de un
patrón hereditario mendeliano obvio. Por ejemplo, en los familiares en primer grado de
aprobados con la mayor parte de las formas de cáncer se observa un incremento de dos a
tres veces en la incidencia de cáncer, lo que sugiere que muchos tumores malignos son
rasgos complejos que se deben tanto a factores genéticos como ambientales. Así, los
antecedentes familiares de cáncer en múltiples familiares en primer y segundo grado de
un paciente obligan a que el médico considere que este paciente muestra un aumento en
el riesgo de cáncer.
A pesar de que los individuos que sufren un síndrome neoplásico hereditario constituyen
posiblemente menos del 5% de todos los pacientes con cáncer, la identificación de una
causa genética de su enfermedad tiene una gran importancia tanto para el tratamiento
clínico de estas familias como para el conocimiento del cáncer en general. En primer
lugar, a los familiares de personas con una predisposición hereditaria intensa, que se debe
con mayor frecuencia a mutaciones en un único gen, se les pueden ofrecer consejos y
pruebas diagnósticas para su tranquilidad y también una vigilancia y un tratamiento más
intensivos, según los resultados de las pruebas.
3- Elabore un cuadro sinóptico acerca de los procesos asociados al cáncer
 https://www.canva.com/design/DAFir932xmQ/f6V8cz-
a2ZSIGzDMTP0E_g/edit?utm_content=DAFir932xmQ&utm_campaign=designsha
re&utm_medium=link2&utm_source=sharebutton

4- Explique la predisposición al cáncer y la herencia mendeliana, proporcione un

ejemplo
La predisposición al cáncer se refiere a la probabilidad aumentada de una persona de
desarrollar cáncer debido a factores genéticos, ambientales o una combinación de ambos. La
predisposición genética al cáncer puede ser causada por mutaciones en genes específicos que
aumentan la probabilidad de desarrollar ciertos tipos de cáncer.
La herencia mendeliana se refiere a la forma en que se transmiten los rasgos genéticos de
padres a hijos a través de los cromosomas y los genes. Según las leyes de Mendel, cada
característica hereditaria es determinada por dos alelos, uno de cada padre, y estos alelos
pueden ser dominantes o recesivos.
Un ejemplo de predisposición al cáncer y herencia mendeliana es el
síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC, por sus siglas
en inglés). Las personas que heredan una mutación en los genes BRCA1
o BRCA2 tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y ovario,
así como otros cánceres. Esta mutación es autosómica dominante, lo que
significa que si uno de los padres tiene la mutación, cada hijo tiene un
50% de probabilidad de heredarla. Por lo tanto, los miembros de la familia
con antecedentes de cáncer de mama y ovario deben considerar la prueba
genética para identificar mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 y
tomar medidas preventivas para reducir su riesgo de cáncer.

5- Explique los 6 procesos que están asociados al desarrollo de cáncer

Mantenimiento de los estímulos de proliferación celular en las células neoplásicas
Las células cancerosas tienen una proliferación crónica, ya que no responden a los diversos
estímulos que las controlan, ocasionando, además de la proliferación, un incremento en la
supervivencia celular y modificaciones en el metabolismo energético. Se han descrito
diversos procesos que permite la proliferación crónica de las células neoplásicas como la
sobreexpresión de factores de crecimiento, mayor cantidad de receptores para estos factores,
receptores modificados con función constitutiva, estimulación de células sanas del estroma
por las células cancerosas para que produzcan factores de crecimiento. De manera
sorprendente también se ha visto que cuando hay un exceso de signos de proliferación las
células se hacen senescentes y pueden morir por apoptosis. Esta aparente paradoja parece
que está superada al encontrarse células tumorales adaptadas a niveles altos de los factores
de crecimiento.
2. Evadiendo la supresión del crecimiento
Las células cancerosas deben superar los procesos de control del crecimiento, los cuales por
lo general están asociados a genes supresores. Se sabe que en 60 y 40% de los tumores, están
mutados dos de los principales genes supresores TP53 y Rb, esto permite a los tumores evadir
el control de crecimiento. Otro factor de control que suprime el crecimiento es la inhibición
por contacto. En los tumores este mecanismo no existe y se han descrito en ellos mutaciones
en algunos de los genes asociados a este proceso como en el gen NF2 que produce la proteína
merlin o en el gen LKB1. Alteraciones en la ruta TGF-β también se han informado en
diversas neoplasias y permiten que los tumores evadan los procesos de control de
crecimiento.
3. Resistencia a la muerte celular
En general la apoptosis está reprimida en las neoplasias. Dentro de los mecanismos que se
han descrito para reprimirla, la pérdida de TP53, parece ser la principal. También se ha
descrito sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas como BCL2, BCLl o subexpresión de
proapoptóticas como Bax, Bin, PUMA. La autofagia, otro mecanismo que favorecería la
muerte celular, está alterado en ratones mutados para el gen que produce la Beclina1, una
proteína fundamental para el desarrollo de la autofagia. Estos ratones son susceptibles a
desarrollar cáncer. Recientemente se ha demostrado que la necrosis, que aparentemente
también favorecería la muerte celular, puede ser de utilidad a los tumores, ya que ésta induce
inflamación y por lo tanto el reclutamiento de células del sistema inmune en el tumor. Estas
células favorecen la proliferación, angiogénesis e invasividad de las células neoplásicas.
4. Inmortalidad replicativa
La inmortalidad celular es otra de las características asociadas a las células neoplásicas, se
estima que 90% de los tumores expresan a la telomerasa, que evita el recortamiento de los
telómeros, inhibiendo la senescencia y la apoptosis en las células cancerosas.
En la actualidad se han identificados nuevas funciones para la telomerasa que favorecería el
desarrollo tumoral. Algunas de estas funciones son, cofactor de la β-catenina en la ruta WNT,
inhibidora de la apoptosis, involucrada en la reparación del DNA, funciona como una RNA
polimerasa.
5. Inducción de la angiogénesis.
Todas las células humanas necesitan de nutrientes y oxígeno, así como eliminar el CO2 y los
deshechos, lo cual se hace a través de los vasos sanguíneos. En los humanos la angiogénesis
(formación de vasos sanguíneos de novo) se da durante el desarrollo y sólo en ciertas
situaciones en los adultos, como en la cicatrización. En el cáncer la angiogénesis se encuentra
en forma constitutiva y se ha demostrado que hay un desbalance entre los estímulos
proangiogénicos y antiangiogénicos, que ocasiona una vasculogénesis y angiogénesis, por lo
general irregular en forma y funcionamiento.
El inductor de la angiogénesis VEGF parece ser clave en el desarrollo de ésta. Es de llamar
la atención que la angiogénesis es uno de los primeros cambios en el desarrollo neoplásico,
lo que sugiere que es muy importante en el inicio del cáncer. En los vasos sanguíneos existen
diferentes tipos celulares, uno de ellos, los pericitos que funcionan como células de soporte
y son necesarias para la homeostasis del vaso sanguíneo. Se ha sugerido que podrían tener
una función importante en la salida de las células neoplásicas del vaso sanguíneo. Otro grupo
celular importante para promover la angiogénesis en los tumores son las células derivadas de
la médula ósea como los macrófagos, neutrófilos, progenitores mieloides.
6. Activación de la invasión y metástasis
Se han descrito diversos mecanismos asociados a la invasión y metástasis, quizás uno de los
mejor caracterizados es el relacionado con la E-caderina, la cual se encuentra subexpresada
o ausente en diversas neoplasias. Otros factores asociados a la
invasión y metástasis son el programa de transición epitelio-
mesénquima en donde los factores de transcripción Snail,
Slug y Zeb1/2 desempeñan una función prepreponderante en
diversos tipos de células del estroma que segregan factores
que favorecen la invasión.
En la actualidad se han agregado otros procesos asociados al
origen al cáncer, la inestabilidad genómica, la desregulación
energética celular, la eliminación de la barrera inmunológica
y la inflamación como promotora del desarrollo tumoral.
6- Comente de manera detallada la participación de los oncogenes activados en los
síndromes neoplásicos hereditarios
Oncogenes activados en los síndromes neoplásicos hereditarios
Adenomatosis endocrina múltiple, tipo 2 La adenomatosis
endocrina múltiple, tipo 2 (MEN2, multiple endocrine neoplásica
adenomatosis 2), es en su variante más frecuente (el tipo A) un
trastorno autosómico dominante caracterizado por una incidencia
elevada de carcinoma medular del tiroides que a menudo (aunque
no siempre) se asocia a feocromocitoma, a adenomas benignos
de las glándulas paratiroides o a ambos.
Los pacientes que sufren el tipo B, que es más infrecuente y que
se denomina MEN2B, muestran –además de los tumores que
presentan los pacientes con la variante MEN2A– un
engrosamiento de los nervios y la aparición de tumores neurales
benignos denominados neuromas en la superficie mucosa de la
boca y los labios. Las mutaciones responsables de la MEN2
tienen lugar en el gen RET, que codifica un receptor de la tirosina
quinasa que actúa como receptor para dos ligandos, el factor de
crecimiento derivado de la línea de células gliales y la neurturina,
además de que es el mismo gen implicado en la enfermedad de Hirschsprung. Los receptores
de la tirosina quinasa realizan la traducción de una señal externa como puede ser la unión del
ligando del receptor, mediante la dimerización y el desarrollo de una modificación
configuracional. La modificación del receptor inducida por el ligando activa una vía
intrínseca de quinasa que da lugar a la fosforilación de otras proteínas celulares, iniciando así
una secuencia de cambios en las interacciones proteína-proteína y DNA-proteínas, así como
en la actividad enzimática de muchas proteínas.
A diferencia de lo que ocurre con las mutaciones con pérdida de función en el gen RET que
se observan en la enfermedad de Hirschsprung, las mutaciones RET en la MEN2A y la
MEN2B son mutaciones puntuales específicas que activan el receptor y que hacen que
induzca la fosforilación de residuos tirosina incluso en ausencia de unión a ligando. Los
individuos que heredan una mutación con activación en el gen RET muestran una
probabilidad de aproximadamente el 60% de sufrir carcinoma medular tiroideo sintomático,
aunque las pruebas analíticas de mayor sensibilidad –como las determinaciones sanguíneas
de tirocalcitonina o las determinaciones en la orina de las catecolaminas sintetizadas por los
feocromocitomas– están alteradas en bastante más del 90% de los heterocigotos para la
MEN2.
7- Comente de manera detallada acercase la activación de los oncogenes en la
Leucemia mieloide crónica y linfoma de Burkitt
Leucemia mieloide crónica.

En la leucemia mieloide crónica, la alteración citogenética observada (el denominado

cromosoma Philadelphia [Ph1 ]) es el producto de una translocación entre los cromosomas 9
y 22. La translocación desplaza el protooncogén ABL (una tirosina quinasa) desde su
posición normal en el cromosoma 9q hasta el gen BCR (siglas del inglés breakpoint cluster
region) que se localiza en el cromosoma 22q y cuya función es desconocida. La
yuxtaposición de secuencias BCR y de secuencias ABL permite la síntesis de una proteína
híbrida que es más larga que la proteína Abl normal y que muestra una mayor actividad de
tirosina quinasa. El incremento en la actividad de tirosina quinasa de la nueva proteína
codificada por el gen híbrido es el evento primario que causa la leucemia crónica. Se ha
desarrollado un nuevo fármaco de gran eficacia frente a la leucemia mieloide crónica,
imatinib, que está fundamentado en la inhibición de esta actividad de tirosina quinasa.
Linfoma de Burkitt.

El linfoma de Burkitt es un linfoma de células B que afecta a la mandíbula y que muestra una
distribución geográfica muy específica; es el tumor más frecuente en los niños de África
ecuatorial, pero no se suele observar en otras áreas geográficas. En la mayor parte de los
tumores de este tipo se observa la translocación del protooncogén MYC desde su posición
cromosómica normal en 8q24 hasta una posición distal al locus de la cadena pesada de la
inmunoglobulina en 14q32. Desde el punto de vista citogenético, esta mutación se puede
contemplar como una translocación 8;14 aparentemente equilibrada. Presumiblemente, la
translocación hace que el potenciador u otras secuencias de activación de la transcripción
(normalmente asociadas a los genes de las inmunoglobulinas) queden próximos al gen MYC.
En apoyo de esta hipótesis está la observación de que otras translocaciones detectadas en una
pequeña proporción de casos de linfoma de Burkitt afecta a los genes que codifican las
cadenas ligeras de las inmunoglobulinas en los cromosomas 22 y 2, en la proximidad del gen
MYC.
En cualquier caso, estas translocaciones inducen claramente un efecto importante sobre el
gen MYC, lo que permite la expresión incontrolada del mismo con pérdida del control del
crecimiento celular. La función de la proteína Myc todavía no se conoce con detalle, pero
parece ser un factor transcripción con efectos intensos sobre la expresión de diversos genes
implicados en la proliferación celular y en la expresión de la telomerasa.

8- Explique la activación de oncogenes en el linfoma de células B folicular

El linfoma de células B folicular
(LCBF) es un tipo de cáncer que se
origina en los linfocitos B, que son
células del sistema inmunológico. Se
cree que la activación de oncogenes es
un factor importante en el desarrollo
de este tipo de cáncer.
Los oncogenes son genes que
normalmente regulan el crecimiento y
la proliferación celular, pero cuando
se activan de forma anormal pueden contribuir al desarrollo de cáncer. En el caso del LCBF,
se ha identificado la activación del oncogén BCL2 como un evento común en la patogénesis
de esta enfermedad.
El gen BCL2 codifica una proteína llamada BCL2, que normalmente evita que las células
programadas para la muerte (apoptosis) mueran, lo que puede contribuir al crecimiento y la
supervivencia anormal de las células cancerosas. En el LCBF, se produce una activación
anormal del gen BCL2, lo que resulta en la producción excesiva de la proteína BCL2. Esta
proteína se acumula en las células B foliculares y evita que estas células mueran de forma
natural, lo que promueve su crecimiento y supervivencia.
La activación del oncogén BCL2 en el LCBF se produce debido a una translocación
cromosómica recíproca entre los cromosomas 14 y 18 (t14;18), que resulta en la fusión de
los genes BCL2 y IgH. Esta translocación ocurre en las células precursoras de los linfocitos
B foliculares y se considera un evento temprano en la patogénesis del LCBF.
La activación de otros oncogenes, como MYC y BCL6, también se ha asociado con el LCBF,
pero la activación del oncogén BCL2 es considerada como un evento clave en el desarrollo
de esta enfermedad. La identificación de la activación del oncogén BCL2 en el LCBF ha
llevado al desarrollo de terapias específicas dirigidas a esta proteína, como los inhibidores de
BCL2, que tienen como objetivo bloquear la acción de esta proteína y provocar la muerte
celular programada.
 9- Explique detalladamente en qué consisten los oncogenes y la hipótesis de los dos
eventos en el origen del Cáncer

La existencia de mutaciones en los TSG con aparición de cáncer fue propuesta originalmente
en el decenio de 1960 para explicar el hecho de que algunos tumores pueden aparecer en
formas hereditaria y esporádica. Por ejemplo, se propuso que la forma hereditaria del cáncer
infantil retinoblastoma se podía iniciar cuando una célula de un paciente heterocigoto para
una mutación en las células germinales en un gen supresor tumoral del retinoblastoma
(necesaria para evitar el desarrollo de cáncer) sufre un segundo evento somático que inactiva
el otro alelo. A consecuencia de este segundo evento somático, la célula pierde la función de
ambos alelos, lo que origina un tumor. El segundo evento es con mayor frecuencia una
mutación somática, aunque en algunas células neoplásicas también se ha observado una
pérdida de función sin mutación, tal como ocurre en las situaciones de silenciamiento
transcripcional. En la forma esporádica de retinoblastoma están inactivados los dos alelos,
pero en este caso la inactivación se debe a dos eventos somáticos que afectan a la misma
célula.
El modelo de «los dos eventos» es aceptado ampliamente en la actualidad como explicación
de los numerosos cánceres familiares, además del retinoblastoma, la poliposis colónica
familiar, el cáncer mamario familiar, la neurofibromatosis tipo 1 (NF1), el carcinoma
colónico hereditario no asociado a poliposis y una forma infrecuente de cáncer familiar
denominada síndrome de Li-Fraumeni. En todos estos síndromes, el segundo evento suele
ser una mutación (aunque no siempre). El silenciamiento debido a cambios epigenéticos
como la metilación del DNA, asociados a una configuración cerrada de la cromatina con
pérdida de la accesibilidad del DNA a los factores de transcripción, es otro mecanismo
molecular alternativo e importante para explicar la pérdida de función de un TSG. Teniendo
en cuenta que las alteraciones en la función de los genes debidas a metilación se transmiten
de manera estable mediante la mitosis, se comportan como mutaciones; sin embargo, dado
que en el DNA en sí mismo no se producen modificaciones, la alteración es un cambio
epigenético más que genético. El silenciamiento epigenético de la expresión de un gen es un
fenómeno normal que explica fenómenos tan diversos como la inactivación del cromosoma
X, el imprinting genómico y la regulación de un repertorio especializado de expresión
genética en el desarrollo y el mantenimiento de la diferenciación de los tejidos específicos.
10- Analice y explique la relación entre genes supresores de tumores mutados y el
desarrollo de retinoblastoma
El gen RB1 se localiza en el cromosoma 13 en la región ql4.2. El análisis citogenético de
linfocitos de pacientes afectados con retinoblastoma ha demostrado que sólo en 5% de los
casos se observa la pérdida de esta región cromosómica involucrando a este gen. Es
importante considerar que en el retinoblastoma existen otras anormalidades cromosómicas,
las cuales parecen estar asociadas con el desarrollo del tumor más que con la iniciación del
mismo. Aun cuando el retinoblastoma es el cáncer intraocular más frecuente en niños, en
reportes internacionales aparece sólo un estudio del tipo citogenético de nuestro país, en el
cual se caracterizó a este tipo de pacientes pediátricos. Este estudio mostró al igual que lo
reportado en otros países, la presencia de sólo 5% de alteraciones citogenéticas en el
cromosoma. Estos resultados muestran que en cierta medida debe existir otro tipo de
alteraciones más finas, las cuales no pueden ser detectadas con esta tecnología.
En el caso específico del gen RB1 en la entidad del retinoblastoma, a la fecha se han reportado
todo tipo de mutaciones como: eliminaciones, inserciones, duplicaciones, inversiones,
transiciones en regiones CpG y mutaciones puntuales. Las mutaciones puntuales son las más
frecuentes contando cerca de 50% de las alteraciones en el gen RB1. La mayoría de los
estudios concuerdan con que los exones 3, 8, 18, 19 y 20 son las regiones preferenciales de
mutación ("hot spots"). Estas mutaciones se localizan en el dominio amino (en los exones 3
y 8) y en el dominio "B" (exones 18–20), figura 1D; en este ultimo se encuentra una de las
regiones reguladoras de la pRB.
Recientemente en un trabajo de nuestro grupo, se realizó la básqueda de alteraciones
estructurales en el gen RB 1 en pacientes pediátricos afectados con retinoblastoma de nuestro
país. En dicho trabajo se analizaron 19 casos con retinoblastoma: tres del tipo hereditario y
16 no hereditario. De manera interesante, encontramos cinco mutaciones puntuales en
pacientes sin antecedentes heredofamillares; estas mutaciones se localizaron en los "hot
spots" de los exones 8, 18 y 20 que no habían sido reportadas previamente; estos datos
sugieren probables diferencias respecto a la zona geográfica.15 Esto es apoyado por estudios
realizados en la población mexicana por Coral R, et al.,16 en donde reportan mutaciones
diferentes en el gen de la distrofina a las previamente reportadas en los principales sitios
calientes mayor y menor, característicos de la distrofia muscular de tipo Duchenne.
Por otro lado, diversos estudios indican que las secuencias CpG son regiones hipermetiladas
susceptibles a mutaciones, debido a la desaminación de las citosinas metiladas originando
cambios de citosina por timina (CT). Estas transiciones conducen a la formación de codones
UGA (codón de terminación), dando como resultado la terminación prematura de la síntesis
de la proteína. Este tipo de secuencias susceptibles a metilación pueden encontrarse dentro
de la secuencia codificadora del gen RB1. A la fecha se han identificado mutaciones en los
codones CGA de los exones 8 y 14 del gen RB1, por lo que estas citosinas hipermetiladas
son puntos calientes para mutaciones.
En el contexto de explotación o minería de datos, analizamos las mutaciones puntuales en el
gen RB1 reportadas a la fecha. De manera interesante, observamos que la mayoría de las
mutaciones son transiciones CT. Aunque no podemos comprobarlo en estos momentos,
proponemos que estas citosinas están hipermetiladas permitiendo su desaminación
generando así las mutaciones. Así que, la desaminación de las citosinas pudiera ser uno de
los principales mecanismos que generan las mutaciones en RB1 en cualquiera de las formas
de presentación del retinoblastoma. Otro dato importante por mencionar es que es dos veces
más frecuente encontrar alteraciones germinales (heredadas) CT que somáticas. Además,
resalta la observación que en el exón 8 esta alteración es cinco veces más frecuente en el tipo
germinal que en el tipo somático. Por otro lado, también se encuentran mutaciones en otros
exones, que pudieran ser específicas del tipo de entidad, es decir, mutaciones en los exones
11, 18 y 23 para el tipo germinal.
Asimismo, dan como resultado el cambio simple de base o SNP (del inglés single nucleotide
polymorphism SNP) CT. Esta observación se presenta en más de 95% de las mutaciones
puntuales reportadas, favoreciendo el cambio a treonina, aminoácido susceptible de ser
fosforilado. Estos hallazgos sugieren una tasa mayor de fosforilación alterando así la
funcionalidad de la proteína pRB.
Por otro lado, otros estudios han mostrado que en las secuencias promotoras de RB1 también
puede presentarse una metilación anormal, es decir, una pérdida de impronta genómica que
conlleva la inhibición de la expresión del gen. Resumiendo estos dos mecanismos, la función
regulatoria alterada de pRB puede darse por:
Metilación anormal de secuencias exónicas generando una desaminación.
Nuevos sitios de fosforilación por la ganancia de treonina.
Sin embargo, debe tomarse en cuenta que la alteración del gen RB1 no es el ánico mecanismo
que predispone al desarrollo del retinoblastoma. De manera que en los casos en que el gen
RB1 se encuentra normal, es probable que otros
factores o proteínas (factores de transcripción como
la familia E2F, desacetilasas de histonas,
desaminasas, cinasas, ciclinas, etc.) que regulan la
función de la proteína pRB, sean los que estén
alterados favoreciendo de manera indirecta el
desarrollo de retinoblastoma. Actualmente se
conocen otras dos proteínas que pertenecen a la
familia de la pRB, la plO7 y la pl30. Todos los
miembros de esta familia comparten el dominio
funcional que es muy importante para el control de la
división celular. Se desconoce si la alteración en estas
proteínas pudiera relacionarse con el origen de esta
neoplasia.
11- Comente de manera detallada la relación entre genes cuidadores mutados y el
desarrollo de cáncer de mama
Los genes cuidadores son un grupo de genes
que normalmente previenen el desarrollo de
cáncer mediante la regulación del ciclo
celular y la reparación del ADN dañado.
Cuando estos genes experimentan
mutaciones, su función protectora se ve
afectada y pueden producirse células
anormales que se multiplican y forman
tumores. En el caso del cáncer de mama, hay
varios genes cuidadores que se han
relacionado con un mayor riesgo de
desarrollar esta enfermedad.
Uno de los genes cuidadores más conocidos asociados con el cáncer de mama es el gen
BRCA1. Las mujeres que heredan una mutación en este gen tienen un mayor riesgo de
desarrollar cáncer de mama y ovario. Se estima que las mutaciones en el gen BRCA1 están
presentes en alrededor del 5-10% de todos los casos de cáncer de mama.
El gen BRCA2 también se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer de mama. Al igual
que con el gen BRCA1, las mutaciones en el gen BRCA2 se heredan de forma autosómica
dominante, lo que significa que si un miembro de la familia tiene la mutación, cada hijo tiene
un 50% de probabilidad de heredarla. Además de los genes BRCA1 y BRCA2, también se
han identificado otras mutaciones en genes cuidadores que aumentan el riesgo de cáncer de
mama, como el gen TP53, que se asocia con el síndrome de Li-Fraumeni, y el gen PTEN,
que se asocia con el síndrome de Cowden.
 Conclusión:
Aunque la mayor parte de las enfermedades comunes se debe a interacciones complejas entre
la herencia y el ambiente que nos rodea (los productos de la
naturaleza a través de la cultura), hay una afección en la que la genética es siempre el
fundamento. Más que una enfermedad es un grupo de más de 200, el cáncer. Los tumores
malignos cerebrales y mamarios, los carcinomas pulmonares y hepáticos, los melanomas
cutáneos y las leucemias sanguíneas comparten una característica; son en última instancia,
enfermedades de nuestros genes. Este hecho podría parecer sorprendente si tenemos en
cuenta que el cáncer se considera una enfermedad ambiental. Las relaciones entre la
exposición y el melanoma, entre el virus del papiloma humano y el cáncer del cuello uterino,
entre el asbesto (amianto) y el mesotelioma, o entre el tabaquismo y cualquier cáncer que
podamos imaginar, constituyen una evidencia de que el ambiente puede contribuir a la
aparición de tumores malignos. Sin embargo, todos actúan básicamente a través del mismo
mecanismo: modifican el ADN.

Bibliografía:

 Thompson y Thompson. Genética en medicina. 7ma Edición

 Documentos guía adjunto