TERMINOS QUE DEBEMOS CONOCER

Caso índice: Primer individuo en el que se demuestra una enfermedad genética en una
familia. Se denomina también probando. Para seleccionar el caso índice en una familia
debemos elegir siempre a una persona afectada con cáncer; si hay varios miembros
afectados buscar los que hayan desarrollado el cáncer a edad más joven, o hayan
desarrollado varios tumores (es decir, los que tienen más probabilidades de presentar la
mutación causal)

Penetrancia: La penetrancia genética es la proporción de individuos de una población que

expresan el fenotipo patológico, entre todos los que presentan un genotipo portador de
un alelo mutado.

Fenocopia: En genética se denomina fenocopia al individuo o grupo de individuos de una

población que, careciendo de un genotipo dado, posee el mismo fenotipo que aquél que sí
posee dicho genotipo.

Anticipación genética: a medida que se suceden las generaciones, mayor es la gravedad de

la enfermedad y más temprana la edad a la que aparece.

Clasificación de las mutaciones que podemos encontrar en un estudio genético del

probando de una familia con sospecha de un síndrome de predisposición al cáncer:

Variante Patogénica

Variantes que son idénticas a otras ya descritas en las que existe evidencia respecto a su
papel causal en la enfermedad particular que tratamos.

Variante Probablemente Patogénica

Variantes que no han sido descritas hasta ahora. Sin embargo, se localizan en un gen que
sabemos que puede causar la enfermedad, y que afecta de forma importante a la
estructura o a la función de la proteína codificada por él.

Variante de significado incierto

Variantes que no han sido descritas previamente, que suponen el cambio en un

aminoácido en la proteína resultante, y no conocemos el efecto que supone sobre su
función. Si se realizan estudios complementarios que demuestran la afectación importante
de la función de esta proteína, la variante de significado incierto puede pasar a ser
“probablemente patogénica”.

Variante probablemente benigna

Variantes que se han detectado previamente, que no son extremadamente infrecuentes, y

en las que análisis previos han previsto un efecto mínimo o no patológico en la proteína
que codifican.

Variante benigna

Variantes que se han detectado previamente, que son frecuentes en la población general,
y en las que análisis previos han mostrado su efecto no patogénico.
 Resultados del estudio genético

Resultado no informativo

Cuando no se consigue detectar una mutación genética en la familia, (o solo se han

detectado variantes benignas). No podemos confirmar ni descartar una predisposición
hereditaria, y por lo tanto no es posible especificar mejor el riesgo individual. Este riesgo
individual se determinará por la historia personal o familiar.

Posibles explicaciones del resultado no informativo:

1. El método utilizado no ha permitido detectar una mutación existente.

2. El gen responsable es otro, no estudiado.
3. La agregación familiar puede ser debida a la casualidad, o a que se comparten factores
ambientales.
4. El caso estudiado puede ser una fenocopia (es decir, un caso esporádico en un sujeto
no portador de una familia con cáncer hereditario).

En estos casos en los que no es posible descartar una predisposición hereditaria en la

familia, si la carga tumoral familiar es alta (por ejemplo, se cumplen criterios de
Amsterdam para el sd de Lynch), los sujetos sanos que sean FPG de un paciente con tumor
deben seguir considerándose de riesgo alto, y someterse al mismo seguimiento que se
indica a los portadores de mutaciones patogénicas.

Resultado positivo

Se identifica una mutación patogénica o probablemente patogénica. A partir de aquí se

puede iniciar el estudio a todos los FPG del probando, buscando esa mutación concreta, e
indicando seguimiento específico sólo a los portadores.

Variante genética de significado incierto (VUS)

Se deberían realizar estudios complementarios para situar esta variante entre las
patogénicas o entre las benignas. Estos estudios incluyen:

1. Estudios funcionales in vitro, no disponibles en todos los laboratorios. Estudian la

capacidad funcional de la proteína resultante del gen mutado.
2. Estudios de co-segregación: Supone estudiar al mayor número de sujetos en la familia
(y en otras familias que presenten la misma variante) para ver si los portadores de la
VUS desarrollan la enfermedad y los no portadores no.
3. Estudios “in silico”: son modelos de simulación computacional (bioinformática), que
intentan identificar el daño producido o no por un cambio de nucleótido.

La importancia de detectar síndromes hereditarios de predisposición al cáncer

Se considera actualmente que al menos un 25% de los casos de cáncer tienen asociación
familiar. Esta predisposición reside tanto en genes de alta prevalencia y baja penetrancia (y por
tanto de estudio más complejo) como en genes de baja prevalencia y alta penetrancia. Nos
centramos en estos últimos.
Los síndromes hereditarios de predisposición al cáncer digestivo incluyen un espectro amplio
de cuadros clínicos con diferentes patrones y diferentes órganos afectados. A pesar de que
estos síndromes representan un porcentaje pequeño de todos los pacientes oncológicos, su
diagnóstico e incidencia ha aumentado en las últimas décadas debido a la identificación de los
genes causales y el desarrollo de tecnología para el diagnóstico.

En todos los casos se trata de mutaciones en la línea germinal de determinados genes que, al
perder su función, suponen un aumento del riesgo de desarrollar cáncer. Los individuos
portadores de una mutación germinal en uno de estos genes heredan una de las dos copias
mutada (en general esa mutación induce reducción de función) en todas sus células. A lo largo
de la vida, alguna de sus células sufre una segunda mutación en la segunda copia del gen. Es
entonces cuando esa célula, al perder por completo la función del gen que controlaba la
proliferación celular o reparaba errores en la duplicación del ADN, prolifera, sufre nuevas
alteraciones genéticas, y llega a dar origen a un cáncer. Al tratarse de mutaciones en la línea
germinal (gametos), están presentes en todas las células del organismo desde la concepción, y
además pueden heredarse de padres a hijos. La mayoría de estos síndromes se heredan
siguiendo un patrón autosómico dominante, por lo que la probabilidad de que un hijo herede
la mutación causal es del 50%.

El diagnóstico de estos síndromes es crítico, debido a que es posible en la mayoría de los casos
la prevención de los tumores asociados a las diferentes mutaciones, o al menos su diagnóstico
precoz mediante programas de seguimiento, de forma que los tumores encontrados en
estadios incipientes tengan mayores probabilidades de curación. El manejo de estos pacientes
es complejo y requiere un seguimiento multidisciplinar, que incluye el consejo genético, el
cribado o screening, la vigilancia y el tratamiento. De los tumores gastrointestinales
relacionados con los síndromes hereditarios, el colon es el órgano más frecuentemente
afectado, aunque también existen síndromes que implican un mayor riesgo de cáncer gástrico
y de páncreas.

El adenocarcinoma de colon es muy frecuente y actualmente la segunda causa de muerte por

cáncer en los países occidentales. Un 5-6% de los tumores se desarrollan en el contexto de un
síndrome hereditario. Debido a la alta incidencia de este tumor en la población general, se
aconseja establecer medidas de cribado poblacional, por ejemplo, con el test de sangre oculta
en heces seguido de colonoscopia en los casos positivos. En las familias con síndromes
hereditarios el seguimiento es mucho más intensivo.

El adenocarcinoma gástrico es el 5º tumor más frecuente en el mundo, y en el 10% de los

casos existe agregación familiar. Se han detectado mutaciones germinales responsables de
cáncer gástrico en un 1-5%.

El adenocarcinoma es el tumor maligno más frecuente del páncreas, y, aunque su incidencia es

baja, tiene muy mal pronóstico, siendo actualmente la 4ª causa de muerte por cáncer. Las
previsiones a medio plazo lo colocan en el segundo lugar en los próximos años, solo superado
por el cáncer de pulmón. Hasta un 15% de los pacientes con cáncer de páncreas tienen
antecedentes familiares de este tumor. No hay un gen responsable de la mayor parte de estos
casos, pero sí se han descrito alteraciones genéticas que implican un aumento del riesgo.

Para la identificación de pacientes con un síndrome hereditario de predisposición al cáncer es

fundamental obtener, en todos los sujetos diagnosticados de cáncer, un genograma con los
antecedentes oncológicos de 3 generaciones, indicando la edad al diagnóstico de cada uno de
ellos y el tipo anatomopatológico de cada cáncer.

SINDROMES HEREDITARIOS RELACIONADOS CON EL CANCER DE COLON

Los síndromes hereditarios con predisposición al cáncer de colon más frecuentes son: 1) el
síndrome de Lynch (también conocido como “cáncer colorrectal hereditario no asociado a
poliposis” y 2) los síndromes polipósicos que incluyen: Poliposis adenomatosa familiar (PAF),
PAF atenuada, poliposis asociada a mutación del gen MYH, y los síndromes hamartomatosos.

Síndrome de Lynch

Es el síndrome hereditario más frecuente, responsable de un 1-5% de todos los

adenocarcinomas de colon. Es debido a mutaciones germinales en genes reparadores del ADN
(mismatch repair genes, MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.

Las mutaciones germinales de los genes MMR tienen dos consecuencias a nivel somático,
detectables en los tejidos tumorales (marcadores fenotípicos en el tumor): 1) la inestabilidad
de microsatélites (IMS o MSI) y 2) la pérdida de expresión en el tumor de las proteínas que son
producto de estos genes.

Los microsatélites son secuencias repetidas de 1 a 5 nucleótidos que están ampliamente

repartidas en el genoma, donde tienden a acumularse errores durante la replicación del ADN,
que en condiciones normales son reparados por las proteínas producto de los genes MMR. La
existencia de mutaciones en los genes MMR que impliquen una ausencia de proteína-producto
tendrá como consecuencia un acúmulo de errores de replicación que facilitará el desarrollo de
tumores. Este acúmulo de errores será especialmente visible en los microsatélites, que serán
más largos o más cortos de lo normal (es lo que se llama “inestabilidad de microsatélites”), y
estos cambios se pueden valorar por técnicas de electroforesis. Se ha establecido una batería
de 5 microsatélites para estudiar la existencia o no de inestabilidad en el tejido tumoral. Son
inestables los adenocarcinomas que se desarrollan en el contexto de un síndrome de Lynch y
hasta un 15% de los adenocarcinomas de colon esporádicos (o sea, no hereditarios). La
detección de IMS no nos permite intuir cuál de los genes reparadores del ADN es el
responsable.

El segundo marcador fenotípico a nivel somático es la pérdida de expresión en el tumor de las

proteínas reparadoras del ADN. Por técnicas de inmunohistoquímica con anticuerpos
monoclonales se puede estudiar la expresión en el tumor de las 4 proteínas reparadoras que
son producto de los genes más frecuentemente responsables. La expresión de estas proteínas
debe considerarse indicativa de la ausencia de mutación de los genes correspondientes, y la
ausencia de expresión de una proteína puede indicar la mutación del gen concreto que la
origina (aunque en algunos casos puede deberse a un silenciamiento del gen nativo por alguna
causa, siendo la más frecuente la metilación). La proteína MSH6 requiere para su expresión
que sea funcionante la proteína MSH2, por lo que, si existe una mutación causal en el gen
MSH2, se observará en la pieza tumoral una ausencia de expresión no solo de la proteína
MSH2 sino también de la MSH6. Lo mismo ocurre con PMS2 y MLH1 (la mutación del gen
MLH1 implica también la ausencia de expresión de la proteína PMS2).

La mayoría de los adenocarcinomas de colon esporádicos inestables (un 15% del total) lo son
por un silenciamiento del gen MLH1, generalmente por una hipermetilación epigenética del
gen nativo. Por eso, ante la ausencia de expresión de MLH1 y PMS2, sobre todo si no hay
muchos casos de cáncer en la familia, hay que descartar esta posibilidad: se puede realizar
estudiando mutaciones en otro gen, BRAF (la detección de mutación en BRAF indica que se
trata de un cáncer esporádico), o estudiando directamente la existencia de metilación del
MLH1.

Una vez detectados los marcadores fenotípicos en el tumor, y descartado un cáncer

esporádico inestable, está indicado el estudio del gen responsable, buscando una mutación
causal. Como buscamos mutaciones en línea germinal, tiene que estar presente en todas las
células del organismo, y se suele hacer el estudio a partir de una muestra de sangre periférica.
La detección de una mutación patogénica en sangre periférica, permite el diagnóstico genético
del síndrome, y estudiar de la misma forma a los individuos a riesgo dentro de la familia (a los
familiares de primer grado, que han podido heredar la mutación) indicando un seguimiento
específico a los portadores. Los sujetos teóricamente a riesgo que no hayan heredado la
mutación causal, tendrán un riesgo de desarrollar cáncer de colon idéntico al de la población
general y, por lo tanto, no deberán ser sometidos a un seguimiento específico intensivo.

Cada vez más expertos aconsejan la búsqueda de los marcadores fenotípicos del síndrome de
Lynch en todos los adenocarcinomas de colon (“cribado universal”) ya que la
inmunohistoquímica es una técnica fácil y barata. Existe unanimidad en indicar este estudio si
se cumplen los criterios de Bethesda, y por supuesto si se cumplen en la familia los criterios de
Amsterdam (adjuntados en las diapositivas). En algunas familias se cumplen estos criterios de
Amsterdam y, después de un estudio exhaustivo no llega a detectarse una mutación germinal
causal en los genes reparadores del ADN. El seguimiento de los individuos de estas familias
debe ser idéntico al de los portadores de mutaciones patológicas (ya que, en estos casos, no
podemos discernir quienes están a riesgo y quienes no). Además de los criterios clínicos de
Amsterdam y Bethesda, se han desarrollado en los últimos años diferentes algoritmos
matemáticos ( como el PREMM1,2,6) para cuantificar el riesgo de ser portador de una
mutación patogénica en los genes MMR, basados en la historia familiar y personal de cáncer,
que son útiles para identificar a los sujetos que se pueden beneficiar de un estudio genético
cuando no se dispone de la pieza tumoral y, por tanto, no podemos estudiar los marcadores
fenotípicos en el tumor.

En el síndrome de Lynch está descrito un aumento del riesgo de distintos tipos de cáncer. El
más frecuente (con una penetrancia del 80%) es el cáncer de colon, seguido del cáncer de
endometrio, y en menor medida, de otros tumores: ovario, estómago, vía biliar, intestino
delgado, páncreas, vía urinaria, piel (adenomas sebáceos, que constituyen la variante llamada
síndrome de Muir-Torre), y sistema nervioso central (glioblastomas y astrocitomas, que
constituyen la variante llamada síndrome de Turcot). En los portadores de mutaciones
patogénicas está indicado un seguimiento intensivo que se muestra en las diapositivas y en el
documento adjunto.

Síndromes hereditarios polipósicos

Hablamos de poliposis cuando se detectan más de 10-15 pólipos en el colon. Existen poliposis
hereditarias (causadas por mutaciones germinales) y no hereditarias.

Dentro de los síndromes de poliposis intestinal hereditarios, pueden establecerse dos grupos:

1) Poliposis Adenomatosas (múltiples adenomas): incluyen la poliposis adenomatosa

familiar (FAP), la poliposis adenomatosa familiar atenuada (AFAP) y la poliposis
 adenomatosa asociada a mutaciones en el gen MYH (MAP, esta última de herencia
autosómica recesiva)
2) Poliposis Hamartomatosas (múltiples hamartomas): incluyen la poliposis juvenil, el sd
de Peutz-Jeghers y el sd tumoral hamartomatoso PTEN (que a su vez incluye diversos
síndromes, ver diapositivas)

Todos los síndromes polipósicos, excepto la MAP se deben a mutaciones en genes que se
heredan de forma autosómica dominante (la MAP es recesiva). Según las características
fenotípicas de cada familia (mostradas en tabla en las diapositivas), se puede sospechar uno u
otro síndrome, y el diagnóstico genético se establece demostrando una mutación patogénica
en el gen que corresponda, en una muestra de sangre periférica (no disponemos en estos
casos de marcadores fenotípicos que evaluar en la pieza tumoral). Una vez establecido el
diagnóstico genético, la detección de los portadores se realiza buscando la mutación específica
que hemos encontrado en el caso índice en sangre periférica de sus familiares de primer
grado. Solo los portadores deberán ser sometidos a un seguimiento específico.

El síndrome polipósico que implica un mayor riesgo de cáncer de colon es FAP clásica,
originada por mutaciones patogénicas en el gen APC, que tienen una penetrancia cercana al
100% a los 40 años. En los portadores, está indicada la colectomía total en cuanto se detecta la
aparición de múltiples adenomas de colon. Existe también riesgo de otros tumores, los más
frecuentes los tumores desmoides (que son la segunda causa de muerte en estos pacientes,
después del cáncer de colon); frecuentemente se desarrollan después de una cirugía
abdominal. También existen pólipos en otros tramos del tubo digestivo, y son especialmente
importantes los duodenales y los localizados en la papila de Vater (ampulomas), porque son de
más difícil manejo. Se ha descrito una correlación genotipo-fenotipo, de modo que la
expresión clínica de la enfermedad varía según la región del gen donde se encuentre la
mutación. Hasta en un 30% la mutación de APC es detectada “de novo”, es decir, no existía en
los progenitores del caso índice.

En el resto de síndromes polipósicos (a parte de la FAP clásica) el manejo de los pólipos

depende de su número y características, y a veces es posible su resección endoscópica y el
seguimiento posterior por endoscopia, sin llegar a requerir colectomía.

Además del seguimiento de los pólipos de colon, también es preciso hacer una vigilancia de los
otros tumores que se asocian a cada síndrome, por ejemplo, del cáncer de páncreas en el
síndrome de Peutz-Jeghers.

CANCER GÁSTRICO HEREDITARIO

El cáncer gástrico más frecuente es el adenocarcinoma, que histológicamente puede

clasificarse en dos grupos:

1) ACA intestinal: el más frecuente, y más relacionado con factores ambientales (sobre
todo la infección por H. Pylori). Su incidencia está disminuyendo.
2) ACA difuso: menos frecuente, pero de incidencia creciente. Su relación con factores de
riesgo ambientales no está clara. Las células características de este tumor son las
células en anillo de sello.

En un 5% de los sujetos con cáncer gástrico existen antecedentes familiares de este tumor, a
veces varios miembros dentro de la misma familia, y puede observarse un patrón de herencia
autosómico dominante. En los casos con ACA de tipo intestinal no se ha demostrado un único
gen cuya mutación en la línea germinal pueda explicar un aumento en la frecuencia de este
tumor, aunque es un cáncer más frecuente en los portadores de mutaciones en genes
responsables de algunos síndromes hereditarios, como el síndrome de Peutz Jeghers, el
síndrome de Lynch, y otros (tabla en las diapositivas). Entre un 1 y un 5% de los pacientes con
ACA difuso presentan mutaciones germinales patogénicas en el gen CDH1, responsable de la
proteína E-Cadherina, que es una molécula de adhesión intercelular que se une también a
estructuras intracelulares formando un complejo de adhesión. La ausencia de esta proteína
hace que se rompa la estructura tanto extra como intracelular, de modo que algunas moléculas
del complejo de adhesión intracelular se liberan y pueden pasar al núcleo donde finalmente
favorecen una disregulación del crecimiento y la capacidad de invasión propias de las células
malignas. La alteración de la estructura de adhesión hace que se pierda la orientación del huso
mitótico y las células hijas pueden crecer hacia la lámina propia por debajo del epitelio, que
puede ser aparentemente normal tanto en visión directa como en el estudio
anatomopatológico de biopsias tomadas durante la endoscopia, lo que hace que el diagnóstico
sea más difícil hasta estadios avanzados.

Desde el punto de vista del consejo genético, si en la historia familiar se observan varios casos
de cáncer gástrico, y tenemos evidencia de que uno o varios son difusos, está indicado el
estudio del gen CDH1 en sangre periférica en un sujeto afecto. Si se detecta una mutación
causal puede indicarse seguimiento específico y realizar un estudio mutacional dirigido a sus
familiares de primer grado, estudiando en ellos la existencia o no de la mutación concreta
evidenciada en el caso índice. En relación con el seguimiento, puesto que en este síndrome
existe un aumento de incidencia de cáncer de colon y sobre todo, de cáncer de mama lobulillar,
estarían indicadas revisiones periódicas mediante colonoscopia y mamografía/ resonancia de
mama. En cuanto al estómago, es importante considerar que el cáncer gástrico suele ser de
inicio multifocal y las lesiones iniciales son difíciles de valorar (por el crecimiento “enterrado”,
en la lámina propia), por lo que cuando las biopsias endoscópicas son positivas, la enfermedad
frecuentemente es avanzada y de peor pronóstico. Por este motivo en los familiares a riesgo
con estudio mutacional positivo se aconseja la gastrectomía total profiláctica.

CANCER DE PANCREAS HEREDITARIO

El cáncer de páncreas más frecuente es el adenocarcinoma. Aunque la incidencia es baja, tiene

muy mal pronóstico, con una supervivencia global a los 5 años del diagnóstico que no supera el
5%, y que no ha mejorado significativamente en los últimos años, por lo que se considera que
en un futuro tan próximo como en la próxima década puede llegar a ser la segunda causa de
muerte por cáncer, solo por detrás del cáncer de pulmón. Detectar el tumor en estadios
iniciales o sus lesiones precursoras podría mejorar esta supervivencia. Considerando la
incidencia baja, no está indicado realizar un cribado con base poblacional, sino en aquellos
grupos que tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Hasta un 10-15% de los
sujetos diagnosticados de ACA de páncreas tienen familiares que han padecido la enfermedad,
a veces varios miembros de la misma familia, lo que hace sospechar una predisposición
heredada, que puede darse en 3 escenarios:

1) En el contexto de algunos síndromes hereditarios de predisposición al cáncer (como

los que hemos tratado previamente, ver diapositivas) en los que se ha demostrado que
los portadores de la mutación causal tienen un riesgo de padecer cáncer de páncreas
que la población general (hasta del 60% a los 70 años en el síndrome de Peutz
Jeghers).
2) En dos procesos inflamatorios heredados, la pancreatitis hereditaria y la fibrosis
quística. En ambos casos se conocen genes cuyas mutaciones en la línea germinal son
las responsables del desarrollo de la enfermedad. En ambos casos, los cambios
inflamatorios, iniciados a edades jóvenes, predisponen al cáncer, que es muy
frecuente, hasta del 75% a los 70 años en el caso de la pancreatitis hereditaria. Esta
entidad se hereda de forma autosómica dominante. La fibrosis quística, autosómica
recesiva. Los sujetos a riesgo, como en el apartado anterior, son los portadores de las
mutaciones correspondientes.
3) El tercer grupo corresponde a familias en las que 2 o más familiares de primer grado
(FPG: padre, madre, hijos, hermanos) han padecido cáncer de páncreas, y que NO
cumplen criterios clínicos de ningún síndrome de predisposición hereditaria conocido.
A medida que aumenta el número de FPG con ACA de páncreas aumenta el riesgo de
padecer la enfermedad. Los individuos a riesgo en estas familias son los FPG de los
sujetos diagnosticados de cáncer de páncreas.

En todos los sujetos a riesgo está indicado un seguimiento, fundamentalmente con

ecoendoscopia y/o resonancia magnética, para detectar la enfermedad en fases precoces,
incluso para detectar y tratar lesiones precursoras.