UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

Facultad de Ciencias Biológicas

Segunda Especialidad: Biología Molecular y Genética

Enfermedades
monogénicas: Fibrosis Docente:

quística
Dr. Jorge Rodríguez Bailón

Presentado por:
 Enfermedades monogénicas
• Alteraciones en la secuencia de DNA de un solo gen.
• Trastornos raros  alta penetrancia de variantes genéticas  herencia mendeliana
(dominancia o recesividad) = enfermedades hereditarias mendelianas.
• Más de 6000 enfermedades 🡪 1% de niños vivos presentan alguna.
• CF (fibrosis quística) y deficiencia de α1-antitripsina  más conocidos  sistema
respiratorio.
• En pubertad  fisiología y fisiopatología  inicio de cambios hormonales.
• Clasificados según patrón hereditario:
a) Autosómicas dominantes.
b) Autosómicas recesivas.
 Enfermedad o transtorno
Fenilcetonuria (PKU)
Fibrosis quística
Anemia de células falciformes
Albinismo
Enfermedad de Huntington
Distrofia miotónica tipo 1
Hipercolesterolemia tipo B
Distrofia muscular de Duchenne
Hemofilia A
Falla espermatogénica no
obstructiva
Tipo de herencia Gen responsable
Recesivo autosómico Fenilalanina hidroxilasa (PAH)
Regulador de la conductancia
Recesivo autosómico transmembrana de la fibrosis
quística (CFTR)
Recesivo autosómico Beta hemoglobina (HBB)
Recesivo autosómico Albinismo oculocutáneo II (OCA2)
Dominante autosómico Huntingtina (HTT)
Proteína quinasa de distrofia
Dominante autosómico
miotónica (DMPK)
Receptor de lipoproteína de baja
Dominante autosómico densidad (LDLR)
Apolipoproteína B (APOB)
Recesiva ligada a X Distrofina (DMD)
Recesiva ligada a X Factor de coagulación VIII (F8)
Peptidasa 9Y específica a
Ligada a Y
ubiquitina (USP9Y)
Hemofilia severa Hemofilia moderada Hemofilia leve

<1% de factor Entre el 1% al 5% >5% de factor

Las hemorragias pueden ser espontáneas. Pueden sangrar por traumatismos insignificantes. Pueden sangrar por traumatismos severos, cirugías, etc.

Los episodios hemorrágicos son muy frecuentes. Hemorragias menos frecuentes y pueden presentar Hemorragias muy infrecuentes y es raro el compromiso
Compromiso de varias articulaciones. compromiso articular. articular.
α y β-Talasemia
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
El exceso de repeticiones del segmento CAG conduce a la producción
de una versión anormalmente larga de la proteína Huntingtina.
ANEMIA FALCIFORME
Síndrome de X frágil: Síndrome de Martin-Bell
Síndrome de X frágil: Síndrome de Martin-Bell
 GENERALIDADES
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La fibrosis quística es una enfermedad genética:

Caracterizada
Causada por:
por:

Alteraciones pulmonares
crónicas.
Mutaciones en el
gen CFTR
Insuficiencia
pancreática exocrina

Elevada Que codifica para un

concentración de los
canal de cloro: proteína
electrólitos en el Localizado
sudor. reguladora de la
conductancia
transmembranal (CFTR)
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 ◤

https://www.medwave.cl/link.cgi/Medwave/PuestaDia/Cursos/3372?ver=sindiseno
▪ La FQ◤ es una enfermedad hereditaria con patrón de herencia
autosómica recesiva, que expresa gran heterogeneidad clínica
y genética, por su amplia heterogeneidad alélicas.1-3 La
expresión heterogénea de la proteína CFTR evidencia que las
diferentes mutaciones se manifiestan con una evolución clínica
altamente variable.
 ◤

Evaluación de
Mutación en las Genotipo
Fenotipo
un individuo característica
s clínicas

Incluso, antes de que se

identificase el gen CFTR, se
sabía que parte de las
diferencias clínicas de los
pacientes FQ están
determinadas genéticamente

Alrededor del 15 % de los pacientes FQ son pancreáticos suficientes (PS), comparados

con la mayoría de los pacientes con FQ, los cuales precisan del tratamiento con enzimas
pancreáticas, pancreático insuficientes (PI), y quienes, por lo general, son los que más
manifestaciones digestivas presentan.
 Mecanismos moleculares de la fibrosis quística
◤

▪ Se conocen en la actualidad cerca de 2 000 mutaciones diferentes que ocasionan esta

enfermedad, que se clasifican en 6 clases, en dependencia del defecto subyacente:10-
13

- Clase I: déficit de síntesis.

- - Clase II: defecto de maduración al pasar al retículo endoplásmico.

- - Clase III: bloqueo de activación.

- - Clase IV: defecto de la conducción.

- - Clase V: empalme incorrecto.

- - Clase VI: defecto de regulación.

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 ◤

▪ Las mutaciones de clase I a III se asocian a fallas severas de producción del CFTR, y por lo
tanto, a fenotipos más graves, en los que a la enfermedad respiratoria se asocia la insuficiencia
pancreática con esteatorrea y malabsorción. La deleción de la fenilalanina en la posición 508
(ΔF508) es la mutación más frecuente (clase II).

▪ En poblaciones como la caucásica, en la cual la mutación ΔF508 es sumamente frecuente, en el

gen CFTR (ΔF508, G542X) se detecta del 85-90 % de los alelos FQ. Estudios extensos para la
identificación de marcadores moleculares, dentro y fuera del gen CFTR, han revelado que
ciertas mutaciones como la ΔF508, G542X y N1303K se encuentran asociadas con haplotipos
únicos, lo que sugiere que cada una de ellas se derivó de un mismo evento mutacional.
◤
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▪ El grupo más numeroso de defectos del gen CFTR lo constituyen las

mutaciones que originan el cambio de un solo aminoácido (missense). Estos
cambios proporcionan una información muy útil sobre las funciones de los
distintos dominios de la proteína y sobre la variabilidad genética de la
enfermedad. Los estudios in vitro de mutaciones missense que afectan al
dominio regulador o a los de unión a nucleótidos sugerían un efecto severo de
dichos cambios, mientras que las mutaciones en los dominios transmembrana
producirían un fenotipo moderado.
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▪ A pesar de lo expuesto, aún no se han dilucidado los mecanismos moleculares que

subyacen tras la variabilidad encontrada en pacientes con idéntico genotipo. La
variabilidad intra e interfamiliar observada en pacientes con FQ indica que otros factores
genéticos afectan la severidad y la progresión de la enfermedad. Los resultados de
estudios in vitro de la mutación IncrementoF508 sugieren que las diferencias en la
expresión de la enfermedad pulmonar observadas en pacientes homocigotos para esa
mutación podrían ser debidos a diferencias alélicas en genes relacionados con el tráfico
de la proteína alterada hacia la superficie celular. De hecho, se ha descubierto
recientemente un gen no ligado a FQ que modifica la severidad de la enfermedad en
animales de experimentación
Los pacientes con FQ diagnosticados en edad
adulta generalmente tienen síntomas más leves,
con menos complicaciones lo que hace más
difícil el diagnóstico.

Aunque el diagnóstico de FQ en este caso es

claro, una limitación es no contar con pruebas
genéticas complementarias para esta
enfermedad que nos ayuden a conocer qué
variantes en las mutaciones se asocian a una
sobrevida mayor y menor compromiso sistémico.