elia gutierrez

b FIBROSIS QUÍSTICA b

La fibrosis quística es un trastorno genético que produce la acumulación de moco en ciertos

órganos del cuerpo, en especial los pulmones y el páncreas, lo cual lleva a problemas
respiratorios, infecciones respiratorias y digestión defectuosa.

La enfermedad es producida por una mutación en el gen que codifica para la Proteína
Reguladora de Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística (CFTR), ubicado en el
brazo largo del cromosoma 7. Esta, es una proteína que funciona como un canal que actúa
principalmente como un transportador de cloro. Expresándose en la membrana apical de los
epitelios secretores (pulmón, páncreas, intestino, glándulas sudoríparas, conductos biliares y
conductos deferentes). La alteración de este canal determina un aumento del cloro en el
intracelular y de una absorción marcada del sodio intraluminal. Lo anterior produce un
espesamiento de las secreciones de los epitelios comprometidos, con mal funcionamiento de
los cilios y daño en los órganos afectados.

Se describen 6 clases de mutaciones del CFTR:

1. Defectos en la síntesis del CFTR.
2. Defectos en el procesamiento.
3. Defectos en la regulación.
4. Defectos en la conducción.
5. Defecto parcial en la producción o en el procesamiento.
6. Defectos en la regulación de otros canales.

Como el defecto se hereda en forma autosómica recesiva requiere que ambos padres sean
portadores del gen defectuoso y la probabilidad de tener un hijo es de un 25% con cada
embarazo.

En el pasado, la FQ casi siempre era mortal en la niñez. Sin embargo, en la actualidad, con
las mejoras en la detección y los tratamientos, las personas con FQ pueden vivir hasta los 30
o 40 años, o incluso más.

Se describen a la fecha más de 2000 mutaciones, siendo la más frecuente la delta F508. Sin
suficientes copias funcionales de la proteína CFTR en sus membranas celulares, las células
epiteliales no pueden bombear suficiente agua en las secreciones, por lo que éstas son
demasiado espesas y viscosas y tienden a obstruir los conductos de diversos órganos,
especialmente la vía aérea pequeña en los pulmones.

Esta obstrucción prepara el escenario para la inflamación, la infección secundaria y la

eventual destrucción del tejido que lleva finalmente a la producción de bronquiectasias que
son características de la FQ y las infecciones que son la causa final de muerte de estos
pacientes.

Manifestaciones Clínicas
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Los signos y síntomas de la fibrosis quística varían según la gravedad de la enfermedad.

Incluso en la misma persona, los síntomas pueden empeorar o mejorar con el transcurso del
tiempo. Es posible que algunas personas no experimenten síntomas hasta la adolescencia o la
edad adulta. Las personas que no son diagnosticadas hasta la edad adulta suelen tener una
enfermedad más leve y son más propensas a tener síntomas atípicos, como ataques
recurrentes de pancreatitis, infertilidad y neumonía recurrente.

● Signos y síntomas respiratorios:

➢ Tos persistente con esputo.
➢ Sibilancias.
➢ Intolerancia al ejercicio.
➢ Infecciones pulmonares recurrentes.
➢ Fosas nasales inflamadas o congestión nasal.
➢ Sinusitis recurrente.

● Signos y síntomas digestivos:

El moco espeso también puede bloquear los conductos que transportan las enzimas digestivas
desde el páncreas hasta el intestino delgado. Sin estas enzimas digestivas, los intestinos no
son capaces de absorber completamente los nutrientes en los alimentos que se ingieren. El
resultado es a menudo el siguiente:
➢ Heces grasosas y con mal olor.
➢ Poco aumento de peso y crecimiento.
➢ Obstrucción intestinal.
➢ Estreñimiento crónico o severo, que puede incluir el esfuerzo frecuente de
tratar de defecar, lo que eventualmente causa prolapso rectal.

Diagnóstico
El diagnóstico se basa en la presencia de una característica fenotípica compatible con FQ más
una prueba de laboratorio que refleje disfunción del CFTR.

Características fenotípicas
➢ Cuadro clínico compatible
➢ Historia familiar
➢ Tamizaje neonatal positivo (tripsina inmunoreactiva)
➢ Ausencia bilateral de conductos deferentes

Disfunción del CFTR:

➢ Test de sudor positivo (en 2 ocasiones)
➢ Estudio genético positivo (2 mutaciones del CFTR)
➢ Prueba del potencial nasal diferencial positivo

El test de sudor es el examen fundamental de comprobación diagnóstica. La técnica estándar

y confirmatoria es la de Gibson y Cooke, que consiste en recolección del sudor inducida por
Iontoforesis con pilocarpina, midiendo el cloro con cloridómetro digital
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Estudio genético
Si existe duda diagnóstica puede ser un examen confirmatorio si se encuentra mutación en los
2 alelos. La mayoría de los expertos sugiere además hacerlo en todos los casos de FQ
confirmada ya que tiene implicancias pronósticas y de tratamiento.

Los paneles de estudio genético convencionales detectan 36 mutaciones más frecuentes según
el Cystic Fibrosis Consortium.
b DIABETES MELLITUS TIPO 2 b

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad heterogénea, caracterizada por la

elevación crónica de la glucosa en la sangre y la predisposición a diferentes complicaciones
microvasculares y macrovasculares. Especificamente, existe una alteración en la capacidad de
la célula β pancreática de secretar insulina, además de una resistencia a la función de la
insulina en los tejidos periféricos.

Este tipo de diabetes, es la forma más frecuente de la enfermedad (90%) y es consecuencia de

una compleja interacción entre múltiples genes y diversos factores ambientales. Se han
podido identificar hasta 28 genes asociados con DMT2, sin embargo estos solo explican un
10% de la susceptibilidad genética a presentar la enfermedad.

Una de las variantes genéticas implicadas es la Pro12Ala del gen del PPARG, que codifica
un receptor nuclear PPARγ y que se expresa de modo preferente en el tejido adiposo, donde
regula la transcripción de genes implicados en la adipogénesis. Por otro lado, el KCNJ11 que
codifica los canales de potasio de las células beta, funcionalmente relacionado con el receptor
SUR1 de las sulfonilureas (hipoglucemiantes orales). Otra asociacion genetica replicada y
significativa son las variantes en el gen TCF7L2 que codifica un factor de transcripción
implicado en el desarrollo y función de la célula β pancreática.

Otro punto importante es que también se han identificado variantes genéticas asociadas a
subfenotipos cuantitativos como la glucemia en ayunas, la glucemia a las dos horas en una
prueba de tolerancia a la glucosa oral, a la insulinemia en ayunas, a los modelos de
homeostasis de resistencia a la insulina (HOMA-IR) o de función de célula β (HOMA-B).

Manifestaciones clinicas

La mayoría de pacientes presenta alteraciones en

las vías metabólicas afectando estructuras como
los islotes pancreáticos, el hígado y los tejido
periféricos, como el musculoesquelético y el tejido
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adiposo. Los síntomas iniciales son la polidipsia (mucha sed), la poliuria (mucha orina), la
polifagia (mucha hambre) y la pérdida de peso.

Diagnóstico

Se basa en los valores de la glucosa plasmática (glucemia) o la hemoglobina glicosilada

(HbA1c). Teniendo en cuenta en caso de ayuno un periodo de 8 a 14 horas durante la noche.
Si no se cuenta con mediciones de laboratorio, pueden usarse dispositivos de prueba en el
lugar de atención (punción digital), que reflejan los valores de glucosa en el plasma capilar.
El diagnóstico clínico se basa en suele ser oligosintomática, de comienzo solapado, y, en
muchas ocasiones, asociada con la obesidad. Aunque puede presentarse con la tríada clásica
(poliuria, polidipsia y polifagia).

Aportaciones de los Estudios de Asociación del Genoma Completo (EAGC).

Hoy en día, la utilidad del conocimiento de la información genética de un individuo para

predecir el riesgo de DMT2 y para tomar decisiones terapéuticas es muy limitada. Sin
embargo, un dato interesante es el efecto pleiotrópico de algunas variantes genéticas, pues
existen varios loci asociados con DMT2 y otras enfermedades o fenotipos tan diversos como
la estatura, concentraciones séricas de lípidos, psoriasis y varias enfermedades neoplásicas.
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Existen por ejemplo, genes implicados en el riesgo a la DMT2 que codifican factores de
transcripción involucrados en la regulación del ciclo celular, estableciendo asi una relación
etiológica entre la disfunción de la célula β y el cáncer.

ALZHEIMER

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y representa del 60 al 70

por ciento de los casos de demencia en todo el mundo. Es un trastorno cerebral progresivo
que degenera gradualmente en las neuronas causando pérdida de memoria y cambios en el
pensamiento y el comportamiento. La EA se considera una enfermedad multifactorial: se
propusieron dos hipótesis principales como causa de la EA, la colinérgica y la amiloide.
Además, varios factores de riesgo como el aumento de la edad, factores genéticos, lesiones en
la cabeza, enfermedades vasculares, infecciones y factores ambientales juegan un papel en la
enfermedad.

Resulta complejo tratar de explicar el origen de esta enfermedad, pues, está asociada a
diversos genes que aún se encuentran en estudio para determinar su papel fundamental dentro
de la enfermedad. Sin embargo, se han identificado hasta el momento 3 genes responsables:
el gen de la proteína precursora del amiloide y los genes de las presenilinas 1 y 2. Uno de los
hallazgos típicos del Alzheimer es el depósito del péptido amiloide (Aβ42) a nivel
extracelular, procedente de la degradación de la proteína precursora del amiloide (APP).

Por otro lado, y respecto al Aβ42, este se acumula tanto en el retículo endoplásmico
neuronal, como a nivel extracelular, considerando este último fenómeno como el
acontecimiento primario en la patogénesis de la EA. Se ha confirmado que la agregación de
la Aβ42 (dímeros, trímeros u oligómeros) altera la actividad sináptica dañando las espinas
dendríticas, afectando la neuroplasticidad de los elementos sinápticos e inhibiendo la
potenciación a largo plazo a nivel hipocampal in vivo

Mutaciones en el gen de la proteína precursora del amiloide

Este gen se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma 21 (21p21), el cual se ha
puesto en estudio desde 1990 y desde entonces se han estudiado 77 familias con 23
mutaciones sin sentido en el APP. Las mutaciones se localizan en los exones (16 y 17) que
codifican Aβ42 e influyen en su procesamiento, puesto que afectan a sus propiedades de
producción y originan el aumento de la agregación de Aβ42.

Para esta enfermedad se emplea el concepto de ser autosómica dominante, pero no todos los
casos son así pues también se han encontrado con herencia autosómica recesiva, pero que
solo causan la EA en situación de homocigosis.

Presenilinas
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Los genes de las PSEN codifican unas proteínas que están muy conservadas en la escala
filogenética, y con una elevada homología con algunos genes de la vía Notch, siendo
necesarias para la señalización del procesamiento proteolítico de proteínas transmembrana de
la familia Notch. Su disfunción origina un procesamiento anormal de los sustratos dentro de
la membrana celular, que en el caso de la APP contribuye a la generación de pequeños
péptidos amiloides tóxicos.

❖ Gen de la presenilina 1: Está localizado en el brazo largo del cromosoma 14

(14q23.3). En donde la mayoría de las mutaciones consisten en la sustitución de un
único nucleótido, aunque también se han descrito pequeñas deleciones e inserciones.
Lo que conlleva a una alteración en el procesamiento de la APP, teniendo como
resultado un aumento de la proporción Aβ42/Aβ40, bien por un aumento de una o
bien por descenso de la otra. Sus efectos neuropatológicos se evidencian en una gran
cantidad de depósitos de amiloide y de ovillos neurofibrilares.
❖ Gen de la presenilina 2: Está localizado en el brazo largo del cromosoma 1
(1q31-42). No resulta de gran importancia en la EA monogénica.

Apolipoproteína E (ApoE)
La proteína ApoE es una glicoproteína que se expresa en gran medida en los astrocitos del
hígado y el cerebro y en algunas microglías. El gen ApoE ubicado en el cromosoma 19 tiene
tres isoformas, ApoE2, ApoE3 y ApoE4, debido a polimorfismos de un solo nucleótido. El
alelo ApoEε4 juega un papel importante en la deposición de Aβ como placa senil y causa
angiopatía amiloide cerebral (CAA), que se conoce como marcador de EA, también se
demostró que está asociado con daño vascular en el cerebro.

Manifestaciones clínicas
Los síntomas neuropsiquiátricos (NPS) son característicos en cada paciente, pero en su
mayoría son difíciles de identificar por su variabilidad. Entre ellos, se ha propuesto una
clasificación según la aparición de los NPS:
1. Irritabilidad, depresión y cambios de comportamiento nocturnos.
2. Ansiedad, cambios en el apetito, agitación y apatía
3. Júbilo, trastornos motores, alucinaciones, delirios y desinhibición

Diagnóstico
Un paciente con sospecha de EA debe someterse a varias pruebas, incluido un examen
neurológico, imágenes de resonancia magnética (IRM) para las neuronas, exámenes de
laboratorio como la vitamina B12 y otras pruebas además de los antecedentes médicos y
familiares de los pacientes. Para mayor sustentabilidad diagnóstica se requiere la evidencia
confirmada por marcadores biológicos por amiloide β42 en LCR, tau total y fosfo-tau en
LCR y marcadores de amiloide en tomografía por emisión de protones (PET).

Es importante destacar que, una vez se hayan excluido los casos familiares debidos a las
mutaciones de las PSEN y de la APP, en el momento actual, en ningún caso se puede realizar
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un diagnóstico genético de la EA. Lo que se puede ofrecer a las personas que deciden
realizarse este tipo de estudios es solamente un dato relacionado con el riesgo, si bien, ningún
modelo predictivo basado en múltiples marcadores genéticos ha sido debidamente validado
en grandes muestras poblacionales con resultado positivo.

Referencias bibliográficas

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http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra043184
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https://doi.org/10.3265/NefrologiaSuplementoExtraordinario.pre2011.Mar.10918
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Genética y enfermedad de Alzheimer: población en riesgo. Revista Española De
Geriatría Y Gerontología.