Conferencia

FENÓMENOS QUE DIFICULTAN EL

ANÁLISIS DE LA SEGREGACIÓN
MENDELIANA

DraC. Ileana Rosado Ruiz-Apodaca

 Familia con polidactilia postaxial tipo B (defecto congénito hereditario)

Polidactilia miembros superiores

Polidactilia miembros inferiores

• ¿Por qué en esta familia, la polidactilia aparece en algunas personas de

forma tan heterogénea?
• ¿Por qué hay personas que no están afectadas y trasmiten la mutación a
sus hijos?
Sumario
 La penetrancia y expresividad de los genes.
 El fenómeno de la inactivación del cromosoma X.
 Herencias influidas y limitadas al sexo.
 Efecto pleitrópico del gen
 Heterogeneidad genética alélica y no alélica o de
locus.
 Nuevas mutaciones con expresión dominante
 Genes letales.

Bibliografía: Cap. 7 Thompson

OBJETIVOS DE LA CLASE

• 1. Definir los términos de penetrancia y expresividad

del gen y los fenómenos de penetrancia reducida y
expresividad variable.
• 2. Describir los criterios que caracterizan a las
herencias influidas y limitadas al sexo y la repercusión
que puede tener en el análisis de los criterios de
herencia ligada al X, el fenómeno no aleatorio de
inactivación del X.
• 3. Describir el efecto de la plietropía de un gen en
el fenotípico y la repercusión de la heterogenidad
genética alélica y no alélica o de locus en el estudio de
enfermedades genéticas.
• 4. Definir los conceptos de nueva mutación con
expresión dominante y el de genes letales.
Analicemos:

¿Cómo se está segregando la mutación que causa la enfermedad

en esta familia.

¿ Con qué tipo de herencia mendeliana?

Penetrancia de un gen o de una mutación específica

Penetrancia : Expresión de caracteres dominantes en

términos de todo o nada.

Si la mutación se
expresa en menos
del 100 % de los
individuos que la
portan se dice que
la mutación tiene
penetrancia
reducida

El individuo aparentemente sano para el carácter o

enfermedad puede transmitir la mutación a su descendencia
 Expresividad de un gen o mutación específica

Grado de severidad que se manifiesta en el fenotipo.

En términos clínicos, es sinónimo de gravedad.

NFI

La expresión de un gen depende de la relación de este con el

resto del genoma, pero también de la relación genoma-ambiente
Nódulos de Lisch (Hamartomas)
 Expresividad variable

Ejemplo: algunas personas con el alelo para la polidactilia

poseen dedos extras en manos y pies que son completamente
funcionales, mientras que otras sólo poseen un pequeño
colgajo de piel extra.
Expresividad variable
 Inactivación del cromosoma X

La inactivación debe ocurrir de

forma aleatoria pero si existiera
alguna alteración con gran
compromiso en la función de
uno de los dos cromosomas X
habría una activación no
completamente aleatoria.
 Inactivación del cromosoma X

La Distrofia Muscular de Duchenne se produce debido

a la mutación de un gen con carácter recesivo ligado al
cromosoma X.

Esto supone que las mujeres portadoras de la

enfermedad no sufran de ella. Sin embargo, se conoce
que en algunas familias con esta enfermedad hay
mujeres que siendo heterocigóticas realmente sufren
de síntomas de la enfermedad aunque no tan severos
como los que padecen los hombres afectados.

Inactivación no completamente aleatoria

Herencias influidas por el sexo y limitadas al sexo

Una mutación puede estar influida por el sexo, esto se

debe al efecto del metabolismo endocrino que diferencia
al hombre y a la mujer.

 La calvicie se debe al efecto de un gen que se

expresa como autosómico dominante en hombres.

Autosómico recesivo en mujeres

 La deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa que
interviene en el metabolismo de los glucocorticoides.
(autosómico recesivo).

Es una de las enfermedades autosómicas recesivas más

frecuentes en el humano

La incidencia de la forma clásica está en el rango de 1: 10 000 a

1: 15 000 entre neonatos vivos de América del Norte y Europa.
 Hiperplasia Adrenal Congénita por déficit de 21-
hidroxilasa (HAC)

Déficit de
21-Hidroxilasa

Déficit:
Exceso:
Pérdida de sal
Déficit Pseudohermafroditismo
(excreción excesiva femenino
de sodio)
Herencias influidas por el sexo y limitadas al sexo

 Defecto congénito septum vaginal transverso, de

herencia autosómica recesiva.

 La deficiencia de 5 a reductasa que convierte a la

testosterona en dihidrotestosterona, de herencia
autosómica recesiva.
Efecto pleitrópico de un gen o mutación específica

Manifestaciones fenotípicas en diferentes órganos o

sistemas que son explicables por una simple mutación.

Síndrome Marfan
Síndrome Marfan
Se transmite de forma autosómica
dominante con expresividad variable

Prevalencia aproximada: 5 en 100 000

A: Paciente masculino de 5 años con síndrome Marfán junto a su mamá
también afectada. Se observa alta talla para la edad, dolicoastenomelia.

B: Obsérvese presencia de aracnodactilia.

C: Obsérvese la hiperlaxitud de los tejidos en las manos.

Rev Cubana Genet Comunit. 2012;6(3):54-58

 Síndrome Marfan

Se considera una entidad muy variable con manifestaciones

pleiotrópicas

• en el ojo (miopía y ectopia lentis)

• esqueleto (alta talla por sobrecrecimiento óseo e
hiperlaxitud articular)
• sistema cardiovascular (prolapso de la válvula mitral,
dilatación/ disección aórtica)
• sistema respiratorio (cambios bulosos y neumotórax
espontáneo)
• la piel (estriaciones) y los tegumentos (hernia y ectasia
dural)

La variabilidad clínica descrita en este síndrome se explica por

la influencia de factores genéticos y epigenéticos
 Heterogeneidad genética

Se aplica tanto a mutaciones en genes localizados

en diferentes cromosomas que producen expresión
similar en el fenotipo (heterogeneidad no alélica)
como a mutaciones que afectan a diferentes sitios
del mismo gen (heterogeneidad alélica).

Dificultan el análisis de simples mutaciones

Retinosis Pigmentaria:
• RPLX (LIGADA AL CROMOSOMA X)
• AR ( AUTOSÓMICA RECESIVA)
• AD (AUTOSÓMICA DOMINANTE)

Más de 100 genes implicados en la enfermedad

Se han identificado más de 2.000 mutaciones
 Nuevas mutaciones con expresión
dominante

Cuando tiene lugar una mutación de novo que se expresa

como dominante, o sea en un genotipo heterocigótico,
ocurre que padres que no presentan el efecto de la
mutación pueden tener un hijo o hija afectados.
Efecto de letalidad en un genotipo específico

Algunas mutaciones se expresan de forma tan

severa que producen letalidad en un genotipo
específico.

Ejemplo
• efecto de una doble dosis de una mutación que se
expresa como dominante
• efecto en un genotipo hemicigótico, como ocurre
en la Incontinencia pigmenti (dominante ligada
al cromosoma X).

Letalidad en
varones
 EJERCICIO

1. ¿Cómo se está segregando la mutación que causa la enfermedad en esta

familia? Justifique su respuesta.
2. ¿Cómo pudiera explicar la trasmisión de la enfermedad a partir del
individuo II.2?
3. ¿Cuál es la probabilidad de la pareja III.2 -III.3 de tener otro hijo
enfermo?
4. Identifique el genotipo del caso índice y de su descendencia.
 Familia con polidactilia postaxial tipo B (defecto congénito hereditario)

Polidactilia miembros superiores

Polidactilia miembros inferiores

1. ¿Cuál es el patrón de herencia para este rasgo?

2. ¿Por qué en esta familia, la polidactilia aparece en algunas personas
de forma tan heterogénea?
3. ¿Por qué hay personas que no están afectadas y trasmiten la mutación
a sus hijos?
Expresividad variable
Algunas personas con el alelo para la polidactilia poseen
dedos extras en manos y pies que son completamente
funcionales, mientras que otras sólo poseen un pequeño
colgajo de piel extra.
Familia con neurofibromatosis tipo I (NF1): Trastorno neurocutáneo genético
clínicamente heterogéneo y caracterizado por manchas de color café con leche,
nódulos de Lisch en el iris, pecas axilares o inguinales y múltiples neurofibromas.
Prevalencia: 1-5 / 10 000
Mutaciones en el gen supresor de tumores neurofibromina 1 NF1 (17q11.2) y
raramente por microdeleción 17q11 (sólo el 5%).
Penetrancia: 100 %

a. Indique el patrón de herencia conque se hereda la enfermedad y el genotipo de

los afectados
b. ¿Cómo puede explicar en este caso la enfermedad en el individuo III.5?
c. ¿Cómo explica que todos los descendientes del matrimonio de II 1 son enfermos?
Síndrome Treacher-Collins
Fig.2. Vista de perfil del
• Incidencia se estima 1 de cada 25.000 a 50.000 nacidos vivos afectado
• Mutación del gen TCOF1, localizado en la banda 5q31-33.
• Patrón de herencia: en la mayoría de los casos publicados el patrón de herencia es
autosómico dominante con expresividad muy variable y penetrancia completa.
Luego de analizar el caso, cómo explica la presencia del síndrome en el niño y la ausencia
en sus familiares de primer y segundo grado afectados.
PRÓXIMA CLASE

• Mutaciones dinámicas
• Impronta genómica
• Disomías uniparentales
• Mosaicismos germinales
• Herencia mitocondrial

Bibliografía: Cap. 7 Thompson