Informes actuales de reumatología (2021) 23:20

https://doi.org/10.1007/s11926-021-00985-0

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (G TSOKOS, EDITOR DE SECCIÓN)

Lupus eritematoso sistémico en niños y jóvenes

A. Charras1 y E. Smith, MD1,2 y CM Hedrich1,2,3

Aceptado: 5 de enero de 2021

# El autor (es) 2021

Resumen
Propósito de la revisión El lupus eritematoso sistémico de inicio juvenil ((j) LES) es una enfermedad autoinmune / inflamatoria que produce daños y
discapacidades importantes. En comparación con los pacientes con inicio de la enfermedad en la edad adulta, los pacientes con jSLE exhiben una
mayor actividad de la enfermedad, daño y requieren tratamientos más agresivos. Este manuscrito resume los mecanismos patogénicos específicos
de la edad y subraya la necesidad de un grupo de edad-investigación, clasificación y tratamiento específicos.
Hallazgos recientes Los factores genéticos juegan un papel importante en la fisiopatología del LESj, ya que> 7% de los pacientes desarrollan la enfermedad como resultado de

mutaciones de un solo gen. Los pacientes restantes portan variantes genéticas que son necesarias para el desarrollo de la enfermedad, pero requieren factores adicionales.

Aumentado'impacto genético' probablemente contribuye a la aparición más temprana de la enfermedad y a fenotipos más graves. Los eventos epigenéticos solo han

comenzado a abordarse recientemente en jSLE y se suman a la lista de mecanismos patogénicos que pueden servir como biomarcadores y / o dianas de tratamiento. Para

permitir una investigación pediátrica significativa y orientada al paciente, los criterios de clasificación específicos por edad y los objetivos de tratamiento deben definirse, ya

que las herramientas actualmente disponibles establecidas para el LES de inicio en adultos tienen limitaciones en la cohorte pediátrica.

Resumen Se ha logrado un progreso significativo en la comprensión de la fisiopatología del LESj. La investigación clínica y de laboratorio significativa solo se
puede realizar utilizando el grupo de edad-herramientas específicas, criterios de clasificación y objetivos de tratamiento.

Palabras clave Inicio juvenil. Infancia . Lupus eritematoso sistémico . Genética. Epigenética. Fisiopatología. Tratamiento .
Clasificación

Abreviaturas CD70 TNFSF7-factor de necrosis tumoral

ACR Síndrome linfoproliferativo miembro de la superfamilia 7
ALPES autoinmune del American College of CNV Variación del número de copias
Rheumatology CREMα modulador de elemento de respuesta cAMP α
ANA Anticuerpos antinucleares DNasa1 Desoxirribonucleasa 1
anti-dsDNA Anticuerpos anti-ADN DNASE1L3 Desoxirribonucleasa 1 como 3
bicatenario DNMT metiltransferasas de ADN
BLYS Estimulador de linfocitos B DUSP4 Proteína fosfatasa de doble especificidad 4
EULAR Liga europea contra el reumatismo Receptor
A. Charras y E. Smith contribuyeron igualmente a este trabajo. Este FAS de muerte de la superficie celular Fas

artículo es parte de Topical Collection enLupus sistémico FASL Ligando fas

Eritematoso FCRL3 Receptor Fc como 3 Puntuación

GRS de riesgo genético

* CM Hedrich GTI Índice de toxicidad de glucocorticoides

christian.hedrich@liverpool.ac.uk
GWAS Estudios de asociación en todo el genoma

1
HDACi Inhibidor de HDAC
Departamento de la Mujer's & niños's Salud, Instituto de Ciencias
Médicas y Cursos de Vida, Universidad de Liverpool, Liverpool,
HDAC Histonas desacetilasas
Reino Unido CVRS Interferón de la calidad de vida

2
Departamento de Reumatología Pediátrica, Alder Hey Children's NHS
IFN relacionada con la salud

Foundation Trust Hospital, Liverpool, Reino Unido IL-2 Interleucina-2

3
Instituto en el parque, Alder Hey Children's NHS Foundation Trust
jSLE Lupus eritematoso sistémico
Hospital, East Prescot Road, Liverpool L14 5AB, Reino Unido de inicio juvenil
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LÍNEA 1 Micro-ARN de elemento-1 nuclear pacientes en términos de presentación y progresión de la enfermedad,

miARN intercalados largos respuesta al tratamiento y en su gravedad general de la enfermedad, algunos
PBMC Inventario de calidad de vida pediátrica de experimentan una enfermedad leve y otros tienen manifestaciones
PedsQL células mononucleares de sangre periférica potencialmente mortales [dieciséis].
PKCD Proteína quinasa C delta Aquí, discutiremos los factores relacionados con la edad que contribuyen
PP2AC Proteína fosfatasa (PP) 2Ac al fenotipo clínico y la progresión de la enfermedad en jSLE, incluidas las
PRINTO / ACR Ensayos internacionales de alteraciones genéticas y epigenéticas; Resumiremos los nuevos desarrollos
reumatología pediátrica en la estratificación de pacientes y las opciones de tratamiento, y
Organización / Americano abordaremos las futuras direcciones e iniciativas de investigación para
College of Rheumatology mejorar la calidad de vida y los resultados en jSLE.
RCT Ensayo controlado aleatorio
RR Riesgo relativo Impacto de la edad en la presentación de la enfermedad La edad máxima de
SLEDAI Índice de actividad de la enfermedad de aparición del LESj es a los 12,6 años [dieciséis]. Los pacientes con un inicio de
lupus eritematoso sistémico la enfermedad muy temprano (antes de los 5 años de edad) tienen más
SLICC Clínicas Colaboradoras probabilidades de presentar una presentación atípica (p. Ej., Falta de
Internacionales de Lupus Sistémico autoanticuerpos), una evolución más grave de la enfermedad y un pronóstico
SMR Tasas de mortalidad estandarizadas precario [2, 15, 17-19]. Un estudio reciente en el que participaron 418
SNP Polimorfismo de un solo nucleótido Índice pacientes con jSLE del Reino Unido mostró que, en el momento del
SRI4 de respondedores al LES 4 diagnóstico, los pacientes adolescentes con jSLE (14-18 años) presentó un
T2T Tratar al objetivo mayor número de criterios de clasificación del American College of
LUPUS OBJETIVO Dirigirse a la enfermedad, Rheumatology (ACR) 1997 en comparación con los prepúberes (≤ 7 años) y
Acordar recomendaciones y pacientes peri-púberes (8-13 años), con mayores niveles de actividad de
reducir los glucocorticoides enfermedades mucocutáneas, musculoesqueléticas, renales y
mediante un tratamiento eficaz cardiorrespiratorias (todas p < 0,05). Los pacientes adolescentes con LESj (>
en el LUPUS 13 años) también se diferenciaron de los grupos de edad más jóvenes (peri-
TLR Receptor tipo peaje púberes, 8-13 años; prepuberales, <8 años) en términos de patrones de
TREX1 Exonucleasa 1 reparadora de tres enfermedad serológica, mostrando una positividad de ANA más frecuente y
TSA primarios Tricostatina A títulos de anti-dsDNA más altos (ambosp < 0,05). El grupo de pacientes más
jóvenes presentó con menos frecuencia leucopenia (p = 0,002),
trombocitopenia (p = 0,004) y / o complemento bajo (p = 0,002) en
Introducción comparación con los grupos de mayor edad. El presente estudio respalda la
hipótesis de que los pacientes diagnosticados de LESj durante la adolescencia
El lupus eritematoso sistémico de inicio juvenil (LESj) es una enfermedad pueden presentar una mayor'clásico' Fenotipo de LES debido a la variación en
autoinmune / inflamatoria multisistémica rara pero grave que puede los mecanismos patogénicos a diferentes edades, lo que explica la
afectar a cualquier sistema de órganos y causar daños importantes, presentación más atípica de LES observada en pacientes más jóvenes [20].
discapacidad y / o muerte. Se define por el inicio de la enfermedad
antes de los 18 años y afecta aproximadamente a 15-20% de los
pacientes con LES [1-5]. La incidencia de LESj oscila entre 0,36 y 2,5 por Diferencias étnicas, presentación de enfermedades y curso Los estudios en
100.000 niños, con una prevalencia de 1,89-34,1 por cohortes de LES de inicio en adultos han demostrado que la etnia tiene un
100,000 [6-10]. En comparación con el LES de inicio en el adulto, el fuerte impacto en el curso y los resultados de la enfermedad [10,
LESj es más agresivo, con mayor actividad de la enfermedad y 21-28]. Un estudio muy reciente del Reino Unido ha confirmado de manera
carga de medicación (incluidos los corticosteroides y otros similar que este es el caso en jSLE, con pacientes de jSLE de África negra /
fármacos inmunosupresores) que contribuye al aumento de la caribeña que muestran más'clásico' características clínicas y de laboratorio en
morbilidad y la mortalidad asociadas con la enfermedad [1, 11, 12], comparación con pacientes blancos caucásicos o asiáticos en el momento del
manifestaciones orgánicas más graves, presencia de mayor daño diagnóstico. El estudio también mostró que los pacientes con LESj de raza
en el momento del diagnóstico y mayor incidencia de afectación negra africana / caribeña exhiben más afectación renal y reciben con mayor
renal, cardiovascular y neuropsiquiátrica [1, 12-14]. En general, las frecuencia ciclofosfamida y rituximab durante el curso de su enfermedad en
tasas de mortalidad estandarizadas son más altas en LES en comparación con pacientes de otras etnias. Al igual que en los estudios de
comparación con la población general (SMR 2.2 en todas las adultos, se encontró que jSLE era más prevalente en pacientes de orígenes
edades), y en pacientes menores de 18 años en particular, la SMR étnicos minoritarios, en comparación con las cifras del censo nacional del
es aproximadamente tres veces mayor de lo normal (SMR 6.5) [15]. Reino Unido para la prevalencia de minorías étnicas en la población en
El diagnóstico y el tratamiento del LESj pueden ser difíciles y se general, con un 51% de los participantes del estudio de cohorte jSLE del Reino
complican por la marcada heterogeneidad entre el LESj individual Unido
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Caucásico, en comparación con el 86% de la población del Reino Unido
en su conjunto [29]. Es interesante que el presente estudio también
mostró un mayor número de pacientes masculinos y menos positividad
de ANA y / o anti-dsDNA entre los caucásicos (en comparación con los
pacientes de orígenes étnicos minoritarios), lo que puede deberse a la
presencia de más'atípico' y / o 'monogénico' enfermedad en caucásicos [
2, 4, 29].
La fisiopatología molecular de jSLE
Varios factores, incluidos los grupos familiares, la distribución étnica
mencionada anteriormente con sobrerrepresentación con grupos étnicos
minoritarios, las diferencias específicas por edad en los fenotipos clínicos y de
laboratorio en comparación con los adultos, y las manifestaciones de órganos
más graves y difíciles de tratar sugieren mecanismos patogénicos variables
entre las edades grupos, y una mayor participación de los factores genéticos
en la infancia. Sin embargo, especialmente porque los gemelos
monocigóticos genéticamente idénticos solo presentan concordancia de
enfermedad en 40-En el 60% o en todos los casos, los factores adicionales
parecen estar involucrados en la fisiopatología del LESj, lo que complica aún
más la situación [2, 4, 30-32].
Factores genéticos
Las mutaciones genéticas o polimorfismo, aneuploidía (número
anormal de cromosomas) y variaciones en el número de copias son
eventos que pueden causar o contribuir a la enfermedad, al tiempo que
permiten la variación fenotípica en la población humana y (al menos
parcialmente) explican la herencia compleja.
Mutaciones genéticas y enfermedades monogénicasComo se mencionó
brevemente anteriormente, la agrupación familiar de pacientes con LES,
concordancia de enfermedad (relativamente) alta en gemelos monocigóticos
(40-60%), y el aumento del riesgo y el mal pronóstico de las personas de
ascendencia africana o asiática sugieren que los factores genéticos
desempeñan un papel fundamental en la patogenia del LES [5, 33]. Sin
embargo, especialmente en base a la observación de que la penetrancia de la
enfermedad es limitada (por ejemplo, tasas de concordancia en gemelos
genéticamente idénticos), el LES se ha identificado como una condición
fisiopatológicamente muy compleja en la que pueden estar involucradas
mutaciones genéticas, polimorfismos y factores adicionales.
De hecho, solo un número relativamente pequeño de pacientes
diagnosticados con LES (estimado 1-4% en todos los grupos de edad) portan
mutaciones altamente penetrantes en genes individuales que son lo
suficientemente fuertes como para causar enfermedades. El llamado LES
monogénico es causado por mutaciones en genes involucrados en la vía del
complemento, detección y procesamiento de ácidos nucleicos, apoptosis y / o
activación de linfocitos [2].
Si bien no todos conocen la fisiopatología molecular exacta, las
mutaciones que afectan a los primeros vía del complemento
(C1q, C1r, C1s, C2, C4A y C4B) [34-39] dan como resultado
inflamación y activación inmunitaria a través de
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entendidos los mecanismos. El aclaramiento defectuoso de los
complejos inmunes da como resultado su depósito en tejidos
periféricos, inflamación local, expresión de citocinas (incluidos los
interferones de tipo I) e infiltración de células inmunitarias que
amplifica lo anterior. Otro mecanismo puede ser la selección negativa
alterada de linfocitos B autorreactivos en la deficiencia del
complemento C4. De hecho, la eliminación insuficiente de los desechos
celulares, que depende de la activación del complemento, es un
mecanismo clave no solo en las deficiencias primarias del complemento
sino también en las más comunes.'clásico' formas de LES [2, 4, 30, 40].
Recientemente, un análisis de todo el genoma en una gran cohorte de
jSLE británico-francesa investigó variantes mono-alélicas raras,
destacando aún más la importancia de la vía del complemento [41•].
Apoptosis alterada puede estar involucrado en LES y otras
condiciones autoinmunes / inflamatorias, y mutaciones en el
FAS (Receptor de muerte de la superficie celular Fas) o FASL (Ligando Fas) [42,
43] genes, reguladores de la muerte celular inducida por activación, dan
como resultado el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS). Ratones
deficientes en Fas (LMR.lpr ratones) son propensos a la enfermedad similar al
LES y a la linfoproliferación generalizada. Tanto en humanos con mutaciones
genéticas como en ratones modificados genéticamente, la eliminación
ineficaz de los linfocitos T da como resultado una enfermedad similar al
lupus, inflamación sistémica y daño de tejidos y órganos [2, 4, 30, 40, 44, 45].
Varios genes que afectan metabolismo del ácido nucleico
y sintiendo han sido vinculados con aumento de tipo I inter-
expresión de ferón, la presencia resultante de una denominada firma de
interferón, inflamación sistémica y cuadros clínicos que (más o menos)
se asemejan al LES [2, 4, 40]. El procesamiento y la eliminación
deficientes de los componentes de la cromatina (incluido el ADN)
contribuyen a la producción de autoanticuerpos y al daño tisular (como
también ocurre en las deficiencias del complemento mencionadas
anteriormente). En humanos y ratones deficientes en ADNasa1, la
acumulación de cromatina extracelular contribuye a la activación
inmunitaria, la expresión de interferón tipo I, la producción de
autoanticuerpos y, posteriormente, la enfermedad similar al lupus.
Casos familiares raros de LES segregan con iones mut at autosómicos
recesivos en DNasa1 (desoxiribonucleasa 1) o DNASE1L3
(desoxirribonucleasa 1 como 3, un homólogo de ADNsa1), acumulación
extracelular de ADN, producción de autoanticuerpos, consumo de
complemento y LES de inicio temprano [44, 45]. Las mutaciones con
pérdida de función en el gen que codifica la exonucleasa reparadora
TREX1 (exonucleasa 1 reparadora de tres primos) dan como resultado
una expresión incontrolada de interferón tipo I y el fenotipo clínico
descrito como lupus sabanero familiar que se caracteriza por lesiones
dolorosas y a veces ulcerosas del sabañón. La pérdida de TREX1 da
como resultado la acumulación citoplásmica de ADN monocatenario,
que es detectado por la maquinaria de detección de ácidos nucleicos y
produce la liberación de interferón tipo I. Por lo tanto,
DNASE1, DNASE1L3 y TREX1 Las mutaciones son representantes
clave de las interferonopatías primarias de tipo I, algunas de las
cuales comparten características clínicas con el LES [2, 4].
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Todas las enfermedades similares al LES monogénicas antes
mencionadas (y adicionales) que siguen a la herencia mendeliana se
caracterizan generalmente por apoptosis alterada, con mutaciones en el
FAS (Receptor de muerte de la superficie celular Fas) o FASL (Ligando Fas) [42,
43] genes, reguladores de la muerte celular inducida por activación, que dan
como resultado el síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS). Ratones
deficientes en Fas (LMR.lpr ratones) son propensos a la enfermedad similar al
LES y a la linfoproliferación generalizada. Tanto en humanos con mutaciones
genéticas como en ratones modificados genéticamente, la eliminación
ineficaz de los linfocitos T da como resultado una enfermedad similar al
lupus, inflamación sistémica y daño de tejidos y órganos [2, 4, 30, 40, 44, 45].
Mutaciones relativamente recientemente descubiertas y exploradas en
PKCD (proteína quinasa C delta), que desempeña un papel en la apoptosis y la
proliferación celular, pero también participa en la selección negativa de células B, se
segrega con enfermedad similar al LES que probablemente afecte las mismas vías o
vías estrechamente relacionadas que las anteriores [46-49].
En conjunto, las mutaciones genéticas raras que afectan la señalización
inmune innata o adaptativa pueden dar lugar a fenotipos clínicos similares al
LES. Las formas genéticas de LES / enfermedad similar al LES pueden estar
sobrerrepresentadas en pacientes con'LES de inicio temprano', que se
caracteriza por la expresión de la enfermedad en los primeros años de vida [
19]. Característicamente, los pacientes con LES de inicio temprano se
presentan con graves y a veces'no clásico' síntomas de LES (como la falta de
autoanticuerpos) y puede mostrar una mala respuesta al tratamiento de
rutina [2, 5, 19, 40]. Además de los genes antes mencionados, los estudios de
asociación de todo el genoma (GWAS) y los enfoques dirigidos han revelado
asociaciones entre mutaciones en uno de más de 40 genes y afecciones
monogénicas similares a LES [2, 4].
Polimorfismos genéticos y alelos de riesgo Como se mencionó anteriormente,
solo unos pocos pacientes diagnosticados con LES portan mutaciones que
causan la enfermedad en genes individuales. La mayoría de las personas
tienen un riesgo determinado genéticamente de desarrollar LES (p. Ej., Alelos
de riesgo asociados a la enfermedad) que requiere que factores adicionales
estén presentes o se acumulen con el tiempo para dar lugar a una
enfermedad clínica [2, 4, 5, 40]. Los estudios de asociación de todo el genoma
(GWAS) y los enfoques dirigidos, realizados principalmente en cohortes de
LES de inicio en la edad adulta, han revelado asociaciones entre
polimorfismos en múltiples genes, algunos de los cuales están involucrados
en la activación de células B y / o T, biología de neutrófilos y monocitos, TLR.
(Receptor tipo Toll) y señalización de interferón, inflamación, procesamiento
de complejos inmunes y aclaramiento celular [50]. Algunas de estas variantes
se evaluaron y confirmaron en cohortes de LESj y se identificaron
asociaciones con algunas características de la enfermedad del paciente
(resumidas en la Tabla1).
Polimorfismos genéticos específicos de ascendencia y susceptibilidad a
enfermedades Como se mencionó anteriormente, los pacientes con LES de
diferentes orígenes étnicos muestran diferencias significativas en la presentación
clínica de la enfermedad, la respuesta al tratamiento y el curso de la enfermedad [2,
4, 5]. Estas observaciones clínicas están respaldadas por varias
asociaciones genéticas conocidas.
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A diferencia de las poblaciones caucásicas y asiáticas, las variantes
rs2304256, rs280500 y rs12720270 en TYK2 no están asociados con jSLE
en poblaciones mexicanas. Además, las variantes rs12720356 y
rs34536443 tienen una frecuencia menor en los mestizos en
comparación con'Españoles' y están ausentes o raros en las poblaciones
indígenas, lo que sugiere que la presencia de estos alelos en toda la
población mexicana fue introducida por españoles. Por lo tanto, los
autores afirman que los mestizos mexicanos pueden haber heredado
frecuencias más altas de alelos de riesgo de LES de la población
indígena, mientras que las variantes protectoras pueden haber estado
sujetas a selección negativa [72]. En el mismoMestizo
(persona de ascendencia combinada europea e indígena
americana), Ramirez-Bello et al. no observó asociaciones entre
FCRL3 (Receptor Fc como 3) variantes y jSLE, mientras que
existen asociaciones en poblaciones europeas y algunas
asiáticas [73]. En un artículo reciente, Webber et al. describió
una asociación entre varios alelos de riesgo de LES y el riesgo
de nefritis lúpica en niños de origen europeo [55•].
Una mejor comprensión de la contribución del riesgo genético
relacionado con la etnia, las presentaciones clínicas y los resultados
asociados mejorará la comprensión de la fisiopatología de la
enfermedad, permitirá la estratificación de los pacientes y el
tratamiento individualizado, así como la evaluación de los resultados.
La contribución de los alelos de riesgo al inicio temprano de la enfermedad en el LES
Dado que los niños y jóvenes con LESj, en ausencia (o al menos con menos)
de comorbilidades e impactos ambientales acumulados, exhiben fenotipos
clínicos más graves y una respuesta reducida al tratamiento estándar en
comparación con los pacientes con LES de inicio en adultos, es probable que
contribuya un mayor riesgo genético. Aproximadamente 7-8% de los niños [41
•] (datos no publicados del estudio de cohorte jSLE del Reino Unido) exhiben
una enfermedad monogénica que se clasifica como LES. Este porcentaje es
más alto en comparación con la población general con LES en todos los
grupos de edad (estimado 1-
4%), pero solo explica una fracción relativamente pequeña de los casos [2,
5]. Por tanto, se ha propuesto un mayor número de alelos de
riesgo que contribuyen a la jSLE.
Webb y col. informaron de un mayor número de polimorfismos
asociados a LES en pacientes con LES j en comparación con los
pacientes con LES de inicio adulto de Gullah y afroamericanos. Por lo
tanto, los autores concluyeron que el riesgo genético tiene un papel
clave en la determinación de la edad de inicio de la enfermedad en
pacientes con LES con LES de ascendencia africana, que también es un
predictor importante de la gravedad de la enfermedad [74]. Del mismo
modo, Joo et al. Calculó las puntuaciones de riesgo genético (GRS) en
una cohorte coreana y demostró que jSLE se asocia con un GRS más alto
en comparación con el LES de inicio en la edad adulta [75]. Por último,
en un estudio reciente, Webber et al. observaron que el efecto tanto de
HLA como de HLAGRS para el desarrollo de nefritis lúpica era mayor en
pacientes con LES juvenil en comparación con LES de inicio en adultos.
Sin embargo, las diferencias no alcanzaron significación estadística [55
•]. Además, algunas variantes eran distintas entre el LES de inicio juvenil
y el adulto (Tabla 2).
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tabla 1 Variantes genéticas asociadas con jSLE

Gene Variante Vías involucradas Descripción Etnia / origen Referencias

C1q rs292001 Aclaramiento del complejo inmunológico Mutación asociada con el lupus egipcio [51]
desarrollo de nefritis
ETS1 rs4937333 Señalización de células inmunes Mutación asociada a proteinuria japonesa [52]
HLA-DRB1 Alelo HLA-DRB1 * 15 (15 g) Señalización de células B y T Factor de riesgo para LES egipcio [53]
HLA-DRB1 * 17, Contribución de los alelos HLA-DRB1 brasileños [54]
HLA-DRB1 * 10, relacionado con clases histológicas
HLA-DRB1 * 15 y renales, especialmente clase I, clase II
HLA-DRB1 * 07 A, clase II B y clase V
alelos
IFIH1 rs2111485 Señalización TLR / IFN Efecto protector de la nefritis lúpica Cohorte multiétnica [55•]
IL1β rs16944 Señalización de células inmunes Factor de riesgo iraní [56]
IL10 rs1800871, rs1800872 Señalización de células inmunes Aumentar la susceptibilidad a tailandés [57]
nefritis por haplotipo GCC
IL1B rs1143629 Señalización de células inmunes Desarrollo de enfermedad brasileño [58]
IL17A rs2275913, rs763780, Señalización de células inmunes Factor de riesgo egipcio [59]
rs2397084
IRAK1 rs10127175 Señalización TLR / IFN Factor de riesgo Cohorte multiétnica [60]
rs2239673, rs763737, 4 haplotipos SNP (GGGG) siendo Cohorte multiétnica [61]
rs5945174 fuertemente asociado con la
y rs7061789 enfermedad en 3 (afroamericanos,
asiáticoamericanos e
hispanoamericanos) de 4 grupos
étnicos diferentes (no en Europa
Americano)
IRF5 rs2004640, rs10954213, Señalización TLR / IFN rs2004640 aumenta el riesgo egipcio [62]
rs2004640, rs2280714 del desarrollo de nefritis
rs729302, rs11768806, Factor de riesgo Cohorte multiétnica [63]
rs4728142, rs3807135,
rs2004640,
rs752637, rs3807306,
rs2280714
JAZ1F rs10245867 Factor de riesgo Cohorte multiétnica [55•]
MBL2 rs7096206 Vía del complemento Mayor riesgo de piel húngaro [64]
manifestaciones y
pleuritis / pericarditis
NRF2 653G / A Estrés oxidativo Nefritis en la niñez mexicano [sesenta y cinco]

pacientes femeninas con LES

PTPN22 rs2476601 Señalización de células inmunes Factor de riesgo mexicano [66]

rs1217407 Factor de riesgo Cohorte multiétnica [67]
SELP rs3917815 Señalización de células inmunes Factor de riesgo Cohorte multiétnica [60]
SSP1 rs9138 Señalización TLR Asociación con factor de riesgo de japonés [52]
STAT1 c862A> G; p.T288A Señalización de células inmunes proteinuria - [68]
STAT4 rs7582694 Señalización de células inmunes Manifestación de la enfermedad (erupción malar, egipcio [69]
fotosensibilidad, caída de cabello,
aumento de proteínas en orina
de 24 h, detección de ANA +,
dsDNA y anti-Sm y disminución
de C3 y C4) y mayor SLEAI e
índice de daño
rs7574865 Asociación con erupción malar japonés [52]
TNFAIP3 rs2230926 NF-κSeñalización B Asociado con LES en hombres japonés [52]
subgrupo
TNF 308-A señalización de células inmunes Factor de riesgo mexicano [70]
863C> A Nefritis y fenómeno de Raynaud Asociación iraní con [71]
UBE2L3 rs131658 NF-κSeñalización B nefritis lúpica Cohorte multiétnica [55•]
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Tabla 2 Variantes genéticas

asociadas explícitamente con LES Gene Variante Camino involucrado Descripción Etnicidad Referencias
juvenil frente a adulto
ESR1 y rs2234693, Relacionado con el estrógeno Dos asociaciones distintas, polaco [76]
ESR2 rs4986938 caminos una asociación entre
Polimorfismo ESR1
y jSLE, y entre ESR2 y
aSLE
Oα Polimorfismo Relacionado con el estrógeno Asociación con la edad en coreano [77]
caminos inicio de la enfermedad

MBL2 rs7096206 Complemento Podría ser fuertemente húngaro [64]

caminos asociado con la aparición juvenil
de LES y también relacionado
con la participación de órganos
específicos
STAT4 rs7574865, Célula inmunitaria Falta de asociación con iraní [78]
rs7601754 señalización susceptibilidad a JSLE
en la población iraní,
a pesar de su asociación
con el riesgo de LES
adulto en el mismo
población
MECP2 rs1734787, Cromatina Susceptibilidad al LES iraní [79]
rs1734791 regulación variantes en iraní
población. Sin embargo,
ninguno de ellos estaba
asociado con JSLE
riesgo

PDCD1 PD1.3A Señalización de células T, Asociación más débil de este mexicano [80]
NF-κB SNP con
señalización, LES de inicio en la niñez
adaptado pacientes femeninas
sistema inmune comparado con eso
reportado por Prokunina
et al, en mujeres adultas
mexicanas con LES

La aneuploidía como riesgo genético Factor de LES Aneuploidía es
definido como un número anormal de (total o parcialmente)
cromosomas en una célula, tejido u organismo completo debido a una
meiosis anormal [81].
El cromosoma X contiene varios genes involucrados en la
regulación de las respuestas inmunes innatas y adaptativas,
incluso TLR7, TLR8, IRAK1, IL2RG, FOXP3 y CD40L.
Los estudios que se centraron en las diferencias de respuestas
inmunitarias relacionadas con el sexo investigaron los efectos mediados
por el número de cromosomas X y proporcionaron un mayor riesgo de
desarrollo de LES con un número creciente de cromosomas X.
En los hombres (fisiológicamente con un cromosoma X y
uno Y), la presencia de un cromosoma X adicional, como 46, XX
en la Chapelle's síndrome o 47, XXY en Klinefelter's síndrome,
se asocia con un mayor riesgo de LES. Este riesgo es similar al
de las mujeres euploides (46, XX); y no se observaron
diferencias en los fenotipos de la enfermedad del LES entre
hombres aneuploides con un cromosoma X adicional y mujeres
euploides [82, 83]. La prevalencia de LES en varones con
Klinefelter's es casi 14 veces mayor en comparación con niños /
hombres con cariotipos 46, XY [84]. En 2016,
Liu y col. informaron de un aumento de la prevalencia (~ 2,5 veces
mayor que en mujeres 46, XX y ~ 25 veces mayor que en hombres 46,
XY) de LES en una cohorte de mujeres con un cromosoma X adicional
(cariotipo 47, XXX) [85]. Por el contrario, la prevalencia de LES en
mujeres con Turner'El síndrome s (cariotipo 45, X0) es menor en
comparación con las mujeres con cariotipos 46, XX [83]. Recientemente,
Webb et al. informó que la presencia de dos cromosomas X,
independientes de las hormonas sexuales séricas, puede ser
responsable del aumento de la producción de interferones tipo 1 por las
células dendríticas plasmocitoides como resultado de la estimulación de
TLR7, que puede contribuir de manera central al aumento de la
prevalencia de LES en las mujeres [86]. Sin embargo, se necesita
investigación de laboratorio adicional para comprender suficientemente
la participación de los cromosomas X y los efectos de la dosis del gen
del cromosoma X en el LES.
Además de la aneuploidía del cromosoma X, también se ha
informado aneuploidía y mosaicismo del cromosoma 9 en pacientes con
LES. Zuang y col. describieron un grupo familiar de pacientes con LES
con una translocación cromosómica que involucraba el cromosoma 9.
Los autores concluyeron que los pacientes' Los fenómenos
autoinmunes se relacionan con tener tres copias del tipo 1
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IFN (interferón) grupo ubicado en el brazo p (corto) del cromosoma 9, ya
que también observaron un aumento de IFN-α / β y señalización del
receptor de IFN en pacientes [87]. Se observó tetrasomía amosaica que
afectaba una región de extensión de 42 Mb en el cromosoma 9p24.3q12
en una niña de 6 años con miositis y características similares al lupus.
Esta región de 42 Mb incluye 495 genes, entre ellos 26 que codifican
genes relacionados con la ruta del interferón (IFN) [88]. En general,
estos informes apoyan la hipótesis de que la regulación anormal de la
producción de IFN tipo I está involucrada en la patogénesis del LES,
especialmente en los niños.
El aumento del daño del ADN y la inestabilidad genómica son
posibles resultados de la ganancia de cromosomas que pueden
desencadenar inflamación y dar lugar a fenotipos similares a LES. Sin
embargo, los mecanismos subyacentes exactos quedan por abordar en
estudios futuros [81].
Variación del número de copia La variación del número de copias (CNV) es
causada por la pérdida o ganancia de segmentos genómicos. Clásicamente,
las NVC se definen como eventos que afectan regiones genómicas de más de
1 kb. Se puede observar en individuos sanos, pero tiene
'dosis de genes' efectos que afectan la susceptibilidad y los resultados
en enfermedades autoinmunes y más allá. La NVC es común en
poblaciones sanas con propiedades alélicas similares a los SNP
mencionados anteriormente (polimorfismos de un solo nucleótido). Un
estudio reciente destaca que las NVC tanto raras como comunes
pueden tener un impacto biológico en la salud y la enfermedad [89].
Total bajo C4, C4A y C4B El número de copias de genes
está asociado con un mayor riesgo de desarrollar LESj y
pericarditis asociada (bajo total C4, C4A) [90].
En las poblaciones mexicanas, un mayor número de copias de TLR7
son un factor de susceptibilidad para jSLE, que afecta especialmente a
pacientes masculinos, proporcionando evidencia adicional del papel de los
efectos de la dosis de genes ligados al X en el LES [91].
Como destacan Bueno Barbosa et al. en su estudio sobre LES de
inicio en adultos, la evaluación de la arquitectura a escala fina de
las regiones de la NVC, así como la predicción de la patogenicidad
de segmentos largos que abarcan varias variantes homocigóticas
encontradas, contribuirán a comprender cómo los loci de riesgo
que albergan segmentos de NVC afectan la etiología y patología
del LES [92].
En conjunto, la identificación del polimorfismo de un solo nucleótido, así
como de haplotipos extendidos más grandes que pueden incluir aneuploidía
y / o variación en el número de copias, dará como resultado una mejor
comprensión de los mecanismos patológicos en el LES y los fenotipos de
enfermedad resultantes.
Factores epigenéticos
La variación genética afecta el riesgo de LES a través de las edades. Sin
embargo, con la excepción de condiciones raras similares al LES monogénico,
las variantes genéticas asociadas con el LES no son lo suficientemente fuertes
como para conferir enfermedad, y se deben acumular factores adicionales a
lo largo del tiempo para causar la enfermedad en un entorno genético.
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individuo predispuesto [2, 5, 32, 40]. Los mecanismos epigenéticos
impactan sobre la accesibilidad del ADN y la transcripción de genes sin
afectar la propia secuencia de genes subyacente. Actualmente se
investigan tres grupos principales de mecanismos epigenéticos, incluida
la metilación del ADN, las modificaciones de histonas postraduccionales
y los ARN no codificantes. Juntos (y / o individualmente), estos
mecanismos regulan la compactación y accesibilidad del ADN. La
desregulación de los eventos epigenéticos se ha relacionado con una
serie de condiciones de salud, incluido el cáncer y las enfermedades
autoinmunes. Sin embargo, los datos de cohortes de pacientes
pediátricos (incluido el LESj) son limitados.
Metilación del ADN La metilación del ADN es una marca epigenética estable,
hereditaria pero también reversible. Durante la metilación de novo o después
de la división celular, la metilación del ADN está mediada por la transferencia
covalente de un grupo metilo a la posición del quinto carbono del anillo de
citosina pirimidina mediante ADN metiltransferasas (DNMT). Por lo general, la
metilación del ADN ocurre en los dinucleótidos CpG. La metilación del ADN
participa en la diferenciación celular, el silenciamiento de elementos
transponibles y la impronta de genes. Su desregulación se ha relacionado con
carcinogénesis, enfermedad autoinmune / inflamatoria y otras enfermedades
[93,
94].
En JSLE de inicio en la edad adulta, hipometilación de CD70 (que codifica
para el miembro 7 de la superfamilia del ligando del factor de necrosis
tumoral TNFSF7) en las células T CD4 + da como resultado un aumento de la
expresión génica y, posteriormente, una mayor estimulación de las células B
que contribuye a la patogénesis del LES [95-98]. Los hallazgos pueden ser
específicos de las células T CD4 +, como Keshavarz-Fathi et al. no observaron
diferencias estadísticamente significativas en la metilación del promotor
CD70 de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con
jSLE [99].
El elemento nuclear 1 intercalado largo (LINE-1) son elementos de
ADN repetitivos que representan aproximadamente el 21% del genoma
humano y se utilizan a menudo como marcador de la metilación global
del ADN [100]. En la metilación del ADN de LINE-1 en PBMC de pacientes
con jSLE, Huang et al. observaron una correlación significativa entre la
actividad de la enfermedad y la hipometilación del ADN, principalmente
en pacientes con actividad de la enfermedad de leve a grave (según el
SLEDAI (Índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso
sistémico) -2000), lo que indica que la hipometilación puede reflejar la
enfermedad. Además, los niveles de metilación de LINE-1 fueron más
bajos en jSLE que en SLE y se correlacionaron negativamente con la
concentración de homocisteína, que es más alta en este grupo de
pacientes. Sus hallazgos apoyan la idea de que la interrupción del
metabolismo de una unidad de carbono y la hipometilación de LINE-1
ocurren en jSLE [101].
Desafortunadamente, los datos sobre eventos moleculares que
median alteraciones en jSLE son limitados y (hasta donde sabemos) no
incluyen estudios que investiguen la metilación global del ADN. Sin
embargo, Hofmann et al. [102•] determinado aumento de la expresión
del factor de transcripción modulador del elemento de respuesta a
AMPc α (CREMα) en células T CD4 + de pacientes con LESj.
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Esto está en línea con las observaciones en la enfermedad de inicio en
adultos, donde CREMα se ha establecido como un impulsor clave de la
desregulación epigenética (incluida la metilación del ADN) a través de sus
interacciones con DNMT, entre otros, lo que resulta en el silenciamiento de la
IL2 gen [31, 103-106], un sello distintivo de las células T efectoras en el LES.
Modificaciones de histonas postraduccionales Las histonas son
proteínas pequeñas ricas en arginina y lisina, organizadas en
octámeros que forman complejos con segmentos de 147 pares
de bases de ADN genómico que luego se denominan
nucleosomas. La parte N-terminal de las histonas ('cola') es
accesible a modificaciones postraduccionales (metilación de
residuos de arginina o lisina, acetilación, ubiquitilación y
SUMOilación de lisina y fosforilación de grupos serina o
treonina), que modulan la compactación y accesibilidad del
ADN. Actúan secuencialmente o en combinación y definen el'
código de histona'[32, 98, 107]. Este código puede ser leído e
interpretado por otras familias de enzimas diferentes,
incluyendo lisina acetiltransferasas, HDACs (histonas
desacetilasas), lisina metiltransferasas y lisina desmetilasas,
sensibles a estos cambios, capaces de ligar la cromatina y
remodelar su organización, regulando así procesos como la
transcripción. , Replicación y reparación del ADN [108]. Las
alteraciones del código de las histonas están implicadas en la
fisiopatología de los trastornos autoinmunitarios /
inflamatorios [32, 98, 107].
En PBMC de pacientes con jSLE, la expresión de ARNm de
IRF5, IFN-α y Sp1 aumenta. Exposición de células al inhibidor
de HDAC (histona desacetilasa) TSA (tricostatina A) o expresión
forzada de histona acetilasa p300 reprimidaIRF5
actividad promotora, lo que sugiere el uso de HDACi (inhibidor de
HDAC) como una posible opción terapéutica futura en el LES [109].
Como se mencionó anteriormente, recientemente, Hofmann et al.
desregulación vinculada del CREMα (modulador de elemento de
respuesta cAMP α) /Eje DUSP4 (proteína fosfatasa de especificidad dual
(DUSP) 4) en células T CD4 + de pacientes con jSLE con expresión de
citocinas efectoras [102•]. Como en el LES de inicio en la edad adulta, el
factor de transcripción CREMα se expresa a niveles aumentados en
células T CD4 + de pacientes con jSLE en comparación con controles
emparejados [102•, 103, 106]. En las células T CD4 + de pacientes con
jSLE, CREMα induce la expresión de DUSP4 (proteína fosfatasa 4A de
especificidad dual) a través del reclutamiento central del coactivador
transcripcional p300 que media la acetilación de histonas. Acetilación de
histonas aumentada en
DUSP4 promueve la expresión génica, lo que posteriormente da como
resultado una fosforilación reducida del factor de transcripción STAT5
que a su vez media el aumento de IL-17A y la expresión limitada de IL-2,
un sello distintivo de los fenotipos de células T efectoras asociadas al
LES [102•]. Estas observaciones están en consonancia con una serie de
estudios en pacientes con LES de inicio en la edad adulta que vinculan
CREMα sobreexpresión con marcas epigenéticas alteradas (metilación
del ADN y modificaciones de histonas) que afectan
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expresión de citocinas efectoras [31, 32, 103, 105, 106,
110-112].
ARN no codificantes Los microARN (miARN) son los ARN no
codificantes más estudiados. Son pequeñas moléculas de ARN que
contienen 18-25 nucleótidos y controlan la estabilidad e integridad
del ARNm, ajustando así entre el 30 y el 80% de los genes humanos
[113]. La expresión alterada de miARN juega un papel crucial en
una variedad de procesos patológicos [114], incluida la
enfermedad autoinmune / inflamatoria.
La evidencia preliminar también vincula a los miARN con la
fisiopatología de jSLE. Lashine et al identificaron una expresión reducida
de mir-155 en PBMC de pacientes con jSLE. MiR-155 está involucrado en
la expresión de PP2AC (proteína fosfatasa (PP) 2Ac), un regulador de la
liberación de IL-2 (interleucina-2) que se ha implicado en la
fisiopatología del LES [115-120]. La regulación a la baja de miR-155 se
correlaciona inversamente con las puntuaciones SLEDAI y la proteinuria,
y se correlaciona positivamente con los recuentos de leucocitos en
sangre [121]. Por tanto, la administración de miR-155 puede ser una
posible intervención terapéutica futura en el LES para rescatar la
expresión de IL-2.
En conjunto, las alteraciones epigenéticas se pueden adquirir mediante la
exposición al medio ambiente. Las marcas epigenéticas alteradas pueden
contribuir a la expresión de la enfermedad en individuos genéticamente
predispuestos al desarrollo de la enfermedad. Comprender las causas exactas
y los efectos moleculares de las alteraciones epigenéticas ayudará en la
identificación de biomarcadores y la prevención y / o el tratamiento de jSLE.
Tratamiento, objetivos y ensayos
¿Qué hay de nuevo en el tratamiento de jSLE? Debido en general a que el LESj
es una enfermedad relativamente rara, los paradigmas de tratamiento a
menudo se extrapolan del LES en adultos. Los ensayos controlados aleatorios
(ECA) con suficiente poder estadístico en jSLE son escasos. La mayoría de las
opciones de tratamiento disponibles no están dirigidas y pueden causar
efectos adversos importantes y toxicidad [2, 4], particularmente en grupos de
edad vulnerables como niños y jóvenes.
Aunque 'nuevo' Las terapias biológicas se utilizan para muchas
afecciones autoinmunes, ha habido varios reveses notables en el
LES [9], con solo belimumab, un anticuerpo monoclonal dirigido al
estimulador de linfocitos B (BLYS), autorizado para el LES (en todas
las edades) en más de 50 años [10, 11]. Ha sido aprobado para su
uso en pacientes con LES activo de inicio en la edad adulta que
muestran actividad serológica (títulos elevados de anti-dsDNA y / o
niveles bajos de complemento), a la luz del análisis post hoc de los
ensayos BLISS fase II / III, que mostraron una mejor respuesta en
este grupo de pacientes [122, 123]. Los estudios observacionales
no han demostrado la misma diferencia de eficacia en pacientes
serológicamente activos [124, 125].
Muy recientemente, el primer ensayo de belimumab intravenoso en
el LESj activo, el estudio PLUTO, evaluó el belimumab intravenoso (10
mg / kg), más la terapia estándar del LESj versus
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placebo en 93 pacientes con LESj. En la semana 52, una proporción
numéricamente mayor de pacientes que recibieron belimumab alcanzó el
criterio de valoración principal del Índice de respuesta al LES 4 (SRI4, 52,8%
frente a 43,6%; OR 1,49 (IC del 95%: 0,64 a 3,46)); sin embargo, el IC cruzó 1 [
126]. El SRI4 es la medida de resultado primaria que se utilizó en el ensayo
original de Belimumab con LES de inicio en la edad adulta.
El criterio de valoración secundario principal fue la proporción
de pacientes que cumplían los criterios cSLE de respuesta a la
terapia de la Organización Internacional de Ensayos de
Reumatología Pediátrica / Colegio Americano de Reumatología
(PRINTO / ACR) [127]. Estos criterios consideran el cambio
porcentual en cinco componentes básicos, incluido [1] la
evaluación global del médico, [2] Evaluación global de los padres
del bienestar del paciente, (3) la puntuación SLEDAI, [4] el
inventario de calidad de vida pediátrica (PedsQL; dominio de
funcionamiento físico) y [5] proteinuria. La mejora en los criterios
PRINTO / ACR jSLE se midió en términos de una respuesta ACR 30 o
50 [127]. Otros criterios de valoración secundarios importantes
incluyeron la proporción de pacientes con una respuesta SRI4
sostenida y puntuaciones de evaluación global de los padres.
Una proporción significativamente mayor de pacientes tratados con
belimumab logró PRINTO / ACR 30 (52,8% frente a 27,5%; OR 2,92 (IC del
95%: 1,19 a 7,17)) y PRINTO / ACR 50 (60,4% frente a 35,0%; OR 2,74 (IC
del 95%: 1,15 a 6,54)) respuestas. No se logró una respuesta SRI4
sostenida, pero hubo una mejora significativa en la puntuación global
de los padres [126]. El presente estudio plantea cuestiones importantes
sobre la aplicabilidad de las medidas de resultado del LES en adultos en
el LES j, dadas las diferencias conocidas en la actividad de la
enfermedad, la gravedad y el daño demostrado entre el LES pediátrico,
adolescente y adulto [11, 12,
128].
En adultos con LES, se completó un ensayo de fase III de belimumab
subcutáneo versus placebo (además de la terapia estándar de LES),
cumpliendo su criterio de valoración principal y demostrando que en
pacientes con LES hipocomplementémicos, anti-dsDNA-positivo, belimumab
semanal subcutáneo mejoró significativamente la respuesta SRI4 ,
disminución de la incidencia de brotes graves y reducción del uso de
corticosteroides [129]. Se requiere un estudio pediátrico específico, al igual
que otros ECA con el poder estadístico adecuado de otros productos
biológicos que se están investigando en el LES en adultos (por ejemplo,
baricitinib, anifrolumab).
'Primero no hagas daño'-Aumento de la evidencia de la necesidad de
repuestos de esteroides en jSLE Los glucocorticoides siguen siendo la piedra
angular del tratamiento en pacientes con LES activo y se usan comúnmente
durante períodos prolongados tanto en el LESj como en el LES de inicio en el
adulto, con regímenes muy variables utilizados entre centros / médicos [130].
Los pacientes con LESj (a diferencia del LES de inicio en la edad adulta) tienen
un mayor riesgo de daño relacionado con los esteroides. En el Estudio de
resultados del lupus de EE. UU., Una cohorte longitudinal de adultos con LES
confirmado, los pacientes con LESj eran más propensos a informar daño
relacionado con los esteroides (OR 1,7; IC del 95%: 1,1-2.8) en el análisis
ajustado en comparación con aquellos con LES de inicio en la edad adulta
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[131]. Como se discutió anteriormente, los ensayos biológicos en LES han sido
en general decepcionantes en comparación con otras enfermedades
autoinmunes, potencialmente relacionadas con la naturaleza compleja y
heterogénea del LES y la influencia de factores genéticos, ambientales y
hormonales. Cada vez se presta más atención a la consideración de criterios
de valoración alternativos para los ensayos clínicos de LES, con un
metaanálisis reciente de los efectos ahorradores de esteroides de los
tratamientos biológicos utilizados en ECA de fase III controlados con placebo,
que muestra que la mayoría de las terapias biológicas (belimumab,
tabalumab y epratuzumab) tuvo un efecto ahorrador de esteroides, en
comparación con el placebo (RR combinado 1,36 (1,19; 1,56), lo que lleva a la
sugerencia de que la dosis de esteroides podría incluirse en un criterio de
valoración primario compuesto para los ensayos clínicos de LES [132]. Los
principales expertos en LES han argumentado que los problemas con las
medidas de actividad de la enfermedad existentes y los resultados de
respuesta al tratamiento pueden explicar en parte por qué tantos ensayos no
han logrado alcanzar su resultado primario y han abogado por la reducción
de esteroides como una medida de resultado primaria pragmática, lo que
refleja indirectamente un mejor control de la enfermedad. Una sugerencia
sería que la diferencia mínima clínicamente significativa en la respuesta
podría convertirse en un porcentaje de reducción de esteroides (p. Ej., 50%,
en comparación con placebo) siempre que la reducción de esteroides se
mantuviera durante un período de tiempo clínicamente relevante (p. Ej.,
Durante 6 meses) [133]. Las dosis sugeridas de esteroides en las
recomendaciones de tratamiento para adultos con LES (regímenes
intravenosos, orales y de reducción gradual) incluidas tanto en las
recomendaciones de la Sociedad Británica de Reumatología (BSR) de 2018
como en las recomendaciones de EULAR de 2019 son más bajas que las
recomendadas en algunos regímenes de tratamiento de lESj [134]. Por lo
tanto, se justifica un enfoque específico en el ahorro de esteroides y la
monitorización de la toxicidad de los glucocorticoides en el LESj.
Direcciones futuras en la gestión de jSLE y justificación para un enfoque de
tratamiento a objetivo El tratamiento en jSLE debe tener como objetivo
prevenir el daño orgánico permanente, optimizar la calidad de vida
relacionada con la salud (CVRS) y, en última instancia, mejorar la
supervivencia mediante el control de la actividad de la enfermedad y la
minimización de las comorbilidades y la toxicidad de los fármacos. 'Tratar al
objetivo'(T2T), en el que el tratamiento se amplía o modifica en busca de un
objetivo predefinido, es parte de la atención clínica de rutina en muchas áreas
de la medicina (por ejemplo, artritis reumatoide, hipertensión, diabetes) [135
]. En jSLE, se ha defendido un ensayo clínico futuro de T2T como una
oportunidad para reformar sustancialmente el manejo clínico de los
pacientes con jSLE, utilizando los tratamientos existentes de una manera más
consistente y estructurada, con el objetivo de controlar agresivamente la
inflamación en una etapa temprana. El programa de investigación TARGET
LUPUS ('TArgeting enfermedad, Asaludar
Recomendaciones y reducción GRAMOlucocorticoides a través de
mieficaz TRelación en LUPUS') se ha establecido para desarrollar un
futuro ensayo clínico JSLE T2T [136, 137]. El ahorro de esteroides y
el control de la toxicidad de los glucocorticoides son elementos
clave del programa. Para ello, es importante definir los objetivos de
tratamiento adecuados y las medidas de resultado.
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específicamente para su uso en jSLE, dominio de órganos-algoritmos
terapéuticos impulsados que se utilizarán para lograr el objetivo y el
diseño de estudio más apropiado dada la rareza de jSLE. Se ha
desarrollado un índice de toxicidad por glucocorticoides (GTI) para
evaluar la morbilidad relacionada con los glucocorticoides y la
capacidad de ahorro de glucocorticoides de otras terapias en adultos
con LES [138], y se espera con impaciencia una versión pediátrica de la
GTI y debe validarse en el contexto de jSLE.
Rendimiento de los criterios de clasificación para SLE en jSLE
Los criterios de clasificación se han desarrollado principalmente en
poblaciones adultas con LES, con el objetivo de definir una población de
pacientes relativamente homogénea para su inclusión en ensayos
clínicos. Los criterios iniciales fueron desarrollados por el Colegio
Americano de Reumatología en 1982 [139] y actualizado en 1997 (ACR-
1997) [140]. Existía la preocupación de que los criterios ACR pudieran
pasar por alto a algunos pacientes con LES, en particular aquellos con
nefritis lúpica y positividad de autoanticuerpos, pero otra afectación
sistémica limitada. Por lo tanto, el grupo de Clínicas Colaboradoras
Internacionales de Lupus Sistémico (SLICC-2012) estableció criterios que
incluyen 11 criterios clínicos y 6 criterios inmunológicos. También
coincidieron en que los pacientes con nefritis lúpica y positividad para
ANA o dsDNA podrían definirse como LES, en ausencia de otros criterios
clínicos [141]. Los estudios que examinan el rendimiento de los criterios
SLICC en cohortes internacionales de adultos y LES jL han mostrado una
mayor sensibilidad, pero una menor especificidad cuando se utiliza el
SLICC frente a los criterios de clasificación ACR de 1997 [142-144].
La ACR y la European League Against Rheumatism (EULAR) han
colaborado recientemente para desarrollar nuevos criterios de
clasificación para el LES (los criterios EULAR / ACR-2019), con validación
realizada en cohortes de LES de inicio en adultos [145]. Estos criterios
incluyen la positividad de ANA como criterio de entrada (título de ANA
de al menos 1:80 en células epiteliales humanas tipo 2 o resultado de
prueba positivo equivalente) y utilizan un sistema de puntuación
ponderado. Los pacientes deben alcanzar al menos 10 puntos para ser
clasificados como con LES. Los criterios EULAR / ACR-2019 muestran una
mejor sensibilidad y especificidad en comparación con los criterios
anteriores en adultos con LES [145]. Dos estudios han evaluado el
rendimiento de los criterios EULAR / ACR-2019 en jSLE. El primer estudio
incluyó a 122 pacientes con jSLE y 89 controles (pacientes positivos a
ANA con otras enfermedades reumáticas definidas), y comparó los
criterios ACR-1997, SLICC-2012 y EULAR / ACR-2019 para LES. Usando
una puntuación de corte de criterios EULAR / ACR-2019 de
≥ 10, los nuevos criterios se comportaron menos bien para la
especificidad en la primera visita (67,4%) en comparación con los
criterios ACR-1997 (83,2%) y SLICC-2012 (80,9%). En cuanto a la
sensibilidad, los nuevos criterios EULAR / ACR-2019 puntuaron
mejor que ACR 1997 (87,7% frente a 70,5%) y peor que los criterios
SLICC (89,3%). Se propuso un punto de corte alternativo para los
nuevos criterios EULAR / ACR-2019 para su uso en jSLE, con una
puntuación de≥ 13 resultando en una mayor especificidad, valor
predictivo positivo y precisión del punto de corte [146].
Representante de Curr Rheumatol (2021) 23:20
El segundo estudio incluyó a 112 pacientes con LES de 2 años-
21 años (LESj y LES adulto) y 105 controles de 1 año-
19 años (dermatomiositis juvenil, esclerodermia juvenil o esclerosis
sistémica juvenil). El reumatólogo'El diagnóstico de LES sirvió como
criterio de referencia para identificar a los pacientes con LES. Mostraron
que los criterios EULAR / ACR-2019 tienen una sensibilidad
significativamente mayor (85% frente a 72%;p = 0,023) y una
especificidad similar (83% frente a 87%; p = 0,456) que los criterios de
1997-ACR. Los puntajes absolutos de resumen de la clasificación
EULAR / ACR-2019 fueron más altos en los casos no blancos que en los
blancos. El subanálisis mostró que la sensibilidad de los criterios
EULAR / ACR-2019 no se vio influenciada por el origen étnico, la edad o
el sexo del paciente, mientras que la sensibilidad de los criterios
ACR-1997 fue significativamente mayor en los casos no blancos que en
los blancos [147]. Se necesitan más estudios para evaluar el desempeño
de los criterios EULAR / ACR-2019 en niños, en particular porque se ha
demostrado que los niños más pequeños con jSLE muestran menos
positividad de ANA [20].
Dado que se desea una sensibilidad limitada y una alta especificidad para
homogeneizar las cohortes de pacientes para los ensayos clínicos, los nuevos
criterios se consideran un éxito, al menos para el LES de inicio en la edad
adulta. Sin embargo, dada la sensibilidad y especificidad limitadas de los
criterios centrados en el adulto, queda por discutir si los criterios pediátricos
pueden ser necesarios. Además, queda por enfatizar que los criterios de
clasificación pasarán por alto a los pacientes con LESj cuando se utilicen para
diagnosticar una enfermedad (que por definición no debería suceder).
Conclusiones
Si bien todavía no comprendemos completamente la fisiopatología molecular
del lSLE j, se han logrado importantes avances en los últimos años. Mientras
que solo 1-El 3% de los pacientes con LES en todos los grupos de edad
experimentan una enfermedad causada por mutaciones de un solo gen
(enfermedad monogénica similar al LES), este número es significativamente
mayor en los niños (7-8%). En pacientes con jSLE con'clásico'
enfermedad multifactorial, el aumento de la carga genética en comparación
con los pacientes con enfermedad de inicio en la edad adulta contribuye a la
expresión temprana de la enfermedad y a fenotipos más graves. Por último,
los eventos epigenéticos que pueden ser el resultado de la exposición
ambiental contribuyen a la fisiopatología molecular y (probablemente) a los
fenotipos clínicos. Una comprensión completa de lo mencionado
anteriormente (y potencialmente'nuevo') Los patomecanismos mejorarán
nuestra comprensión y permitirán el desarrollo de biomarcadores y opciones
de tratamiento individualizadas. De hecho, el tratamiento es principalmente
empírico y se basa en estudios en cohortes de LES de inicio en la edad adulta.
Los estudios pediátricos específicos solo están surgiendo, pero son clave para
mejorar la atención del paciente y los resultados de la enfermedad. Para ello,
los objetivos de tratamiento y los criterios de inclusión deben ser específicos
para niños y jóvenes y requieren la presencia de reumatólogos pediátricos en
grupos de expertos reunidos.
por ejemplo, por ACR y EULAR, pero también por la industria.
Representante de Curr Rheumatol (2021) 23:20
Autores' Contribuciones EMDS, AC y CMH contribuyeron igualmente a todas
las etapas de revisión de la literatura, preparación y redacción de
manuscritos, y acordaron la versión final.
Cumplimiento de estándares éticos
Conflicto de intereses Los autores informan que no existe ningún conflicto de interés relevante para
este manuscrito. CMH participó en los consejos asesores científicos de Novartis.
CMH recibió financiación para un proyecto no relacionado con este trabajo de
Novartis. CMH ha recibido honorarios de conferenciantes de Roche y CSL
Behring.
Derechos humanos y animales y consentimiento informado Este artículo no
contener cualquier estudio con sujetos humanos o animales realizado por cualquiera de los
autores.
Acceso abierto Este artículo tiene la licencia de Creative Commons Attribution
4.0 International License, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la
distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que
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por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso
directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta
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Referencias
Los artículos de especial interés, publicados recientemente, se han
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