Universidad México Americana del Norte.

Q.C.B. Joel Lopez Arroyo

5°B MCP
Matutino
Integrantes:
1. Aguilar Zamarron Paola Yoanna
2. Alvarado Sanchez Angelica
3. Alvarado Coto Deisy
4. Verastegui Hernandez Citlaly

Tema:
Coagulopatías hereditarias
Nuevo Laredo, Tamps., México. A 25 de Noviembre de 2021.
Introducción
El término coagulopatía se emplea para definir un grupo de enfermedades
hemorrágicas que afectan los diferentes mecanismos de coagulación.

Estos se agrupan dentro de las enfermedades de tendencia hemorrágica, que

pueden ser hereditarios o adquiridos.

Clasificación
Las enfermedades hemorrágicas se dividen en defectos que involucran los
mecanismos de hemostasia primaria o hemostasia secundaria. La división de los
defectos hemorrágicos en estos dos grandes grupos resulta útil para orientar
diagnósticos y distinguir patrones clínicos que diferencian cada uno de estos
defectos.

A. Púrpura o defectos en la hemostasia primaria.

Clínicamente, las púrpuras se pueden manifestar por hemorragias mucocutáneas
de intensidad variable. Cuando estas lesiones involucran principalmente piel se
conocen como púrpura seca, por otro lado, cuando las hemorragias comprometen
las mucosas, se les llama púrpura húmeda. Los enfermos con defectos en la
hemostasia primaria, comúnmente presentan ambos componentes, la gravedad de
las manifestaciones dependerá del defecto intrínseco que afecte a la hemostasia
primaria.
Las púrpuras se van a dividir en:
A. Vasculares, ejemplos:
a. Púrpura de Henoch-Schönlein
b. Púrpura senil
c. Púrpura simple
B. Trombocitopenicas, ejemplos:
a. Púrpura trombocitopénica autoinmunitaria
b. Purpura trombocitopenica por secuestro esplénico
c. Púrpura trombocitopenica secundaria a coagulación intravascular
diseminada
C. Trombocitopaticas, ejemplos:
a. Enfermedad de Bernard-Soulier
b. Trombastenia de Glanzmann
c. Púrpura trombocitopenica secundaria a ingesta de aspirina
B. Coagulopatías o defectos en la hemostasia secundaria.
Clínicamente se manifiestan por seguir un patrón hemorrágico, caracterizado por la
presencia de hemartrosis recurrentes, hematomas diseminados, hemorragias
gastrointestinales, retroperitoneales, intraabdominales y en SNC, hemotórax, etc.
Estos defectos se deben principalmente a trastornos en la síntesis de los factores de
coagulación. Pueden ser de origen primario o secundario. Las coagulopatías se
clasifican en:
1. Hereditarias.
Las deficiencias de factor VIII y factor IX de la coagulación son las más
comunes.
 2. Adquiridas.
Los defectos de origen adquirido pueden ser ocasionados por múltiples
factores, entre los más comunes encontramos hepatopatias, uremias,
enfermedades autoinmunitarias con generación de anticuerpos neutralizantes
contra factores de la coagulación, ingesta de medicamentos, entre otros.
3. Combinadas.
Algunos enfermos pueden presentar datos clínicos de defectos de hemostasia
primaria y secundaria, probablemente por un defecto que afecta de manera
global a la hemostasia, como afibrinogenemias, disfibrinogenemias, cirrosis
hepática y coagulación intravascular diseminada.

HEMOFILIA A Y B
Las hemofilias A y B son coagulopatías hereditarias caracterizadas por la deficiencia
funcional o cuantitativa del factor VIII (hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B) de la
coagulación. Ello se debe a un defecto en los genes que se encuentran localizados
en el brazo largo del cromosoma X. Clínicamente se manifiestan por la presencia de
hemorragias, principalmente en músculos y articulaciones, de intensidad variable, de
acuerdo al nivel circulante del factor deficiente. Los hombres son los principales
afectados y las mujeres son quienes portan y transmiten la enfermedad; sin
embargo, en casos raros se pueden presentar estas coagulopatías en el sexo
femenino.

Historia
Los primeros relatos científicos de la enfermedad surgen en 1839 con Otto, quien
describe claramente la enfermedad, y en 1893 Wright llama la atención sobre el
alargamiento del tiempo de coagulación en estos pacientes. Más tarde, en 1910, Addis
refiere que la anormalidad fundamental en la hemofilia A se debe a un defecto en una
proteína de la coagulación. Posteriormente, después de arduos estudios, el factor VIII
logró identificarse y purificarse. Por su parte, la hemofilia B fue identificada en 1947 por
Pavlovsky y su grupo.

Incidencia
En el caso de México se informa que el registro actual es de 3 805 hemofilicos. con
hemofilia A y entre 1 000 y 1 250 pacientes con hemofilia B, es decir, en total debe
existir una población de acuerdo a la incidencia mundial, en México deben existir
aproximadamente entre 4 000 y 5 000 pacientes de entre 5 000 y 6 250 enfermos, de los
cuales el 45% tienen hemofilia grave (2 250 y 2 812, respectivamente). La hemofilis A se
presenta en el 80% de los casos, contra el 20 a 25% de los casos de hemofilia B.

Naturaleza de la alteración genética

Las alteraciones que afectan al factor VIII de la coagulación (FVIII:C) producen hemofilia
A o clásica, mientras que la deficiencia del factor IX de la coagulación (FIXC) determina
la hemofilia B o enfermedad de Christmas. El gen que codifica para ambos defectos se
encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma X, en regiones cercanas pero
totalmente diferentes. El gen que codifica al factor VIII se localiza en el extremo del
brazo largo del cromosoma X (q28) y tiene una longitud de 186 kb (186 000 bases),
representa el 0,1% de la longitud total dicho cromosoma X y la información para el FVIII
se localiza en 26 exones, su mRNA es de 9 kb.

El mRNA para el FVIII se ha detectado en hepatocitos, bazo, nódulos linfáticos y riñón;

El FVIII es expresado en células de mamífero como precursor de 2 351 aminoácidos, de
los cuales los primeros 19 aminoácidos de la secuencia constituyen un péptido de señal
para la secuencia del FVIII que sufren una rotura durante su translación. De manera
específica, los primeros 12 aminoácidos guían la secuencia del FVIII. Debido al gran
tamaño y complejidad del gen que determina la gran heterogeneidad de la molécula del
FVIII:C. En la actualidad el análisis se realiza mediante la técnica de amplificación del
genoma del DNA, por el método de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
combinado con técnicas de secuenciación directa. Actualmente se han identificado más
de 600 mutaciones que se incluyen en deleciones, inserciones y un elevado número de
mutaciones puntuales; se han descrito más de 40 genes anormales, con deleciones que
afectan desde todo el gen hasta segmentos tan pequeños como una sola base. Casi
todos los pacientes con deleciones presentan hemofilia grave. La frecuencia elevada de
mutación esporádica (2 a 30% de todas las mutaciones) del gen codificador del FVIII:C
puede ser debida en parte a la presencia de polimorfismos en la línea germinal materna.

Por otra parte, el gen del factor IX está localizado en la región distal del brazo largo del
cromosoma X y tiene una longitud de 34 kb y mRNA de 2,8 kb. En plasma, el FIX
humano circula como glucoproteína de una sola cadena a una concentración de 90 nM.
Tiene una vida media de un día. Presenta un dominio gla en su molécula que contiene
12 residuos de ácido y-carboxiglutámico y un residuo de ácido ß-hidroxiaspártico en la
región aminoterminal de la proteína. Los residuos de ácido y-carboxiglutámico están
relacionados con la unión al calcio. La región aminoterminal de la cadena contiene la
región del sitio activo. Se han identificado en el gen del FIX diez polimorfismos, siete
intragénicos y tres extragénicos. Las deleciones pequeñas pueden producir
desplazamientos en las lecturas, dando lugar a proteínas acabadas prematuramente y
que son inactivas.

Herencia
Debido a la codificación genética de las moléculas de FVIII:C y FIX:C, la enfermedad
tiene una herencia ligada al cromosoma X, es decir, que las mujeres portan la
enfermedad y los hombres la manifiestan. De acuerdo a su forma de herencia, se puede
concluir que: 1) todas las hijas de un hemofílico son portadoras obligadas; 2) todos los
hijos de un hemofílico son normales; 3) aproximadamente la mitad de las hermanas de
un hemofilico son portadoras; 4) alrededor de la mitad de los hijos de una portadora
serán hemofílicos y 5) cerca de la mitad de las hijas de una portadora serán portadoras

Por otro lado, la presencia de hemofilia en las mujeres solo se presenta en los
siguientes casos: a) lionización extrema al azar, b) hija de padre hemofílico y madre
portadora y c) asociación de la enfermedad con síndrome de Turner.

Gravedad de la enfermedad
Los defectos en las moléculas de FVIII:C o FIX:C se pueden deber principalmente a un
defecto de síntesis que ocasiona una disminución en la concentración plasmática de la
molécula; sin embargo, también existen defectos cualitativos en la molécula que se
traducen en factores disfuncionales. La deficiencia de estos dos factores de la
coagulación se divide con base en la intensidad del factor deficiente, esto determinado
por método funcional (coágulo métrico y más recientemente cromogénico), en leve,
moderado y grave.

Fisiopatología de la enfermedad

La deficiencia cuantitativa o cualitativa del factor VIII:C o LX-C se traduce como defecto
en los mecanismos de activación de la coagulación.

La deficiencia cuantitativa o cualitativa del factor VIII:C o IX:C se traduce como un

defecto en los mecanismos de activación de la coagulación. Normalmente el FIX:C y el
FVIII:C participan de manera conjunta integrando un poderoso complejo de activación
del FX:C denominado complejo X-asa. Estos dos factores participan en una fase de
sostén o mantenimiento de la coagulación. La deficiencia de estos dos factores se
traduce en un retraso en la formación del coágulo; considerando que la fase inicial de
activación de la coagulación dependiente del complejo FVII:C/factor tisular se encuentra
bloqueada por el inhibidor de la vía del factor tisular (IVFT), esto provoca que la
formación del polímero de fibrina se efectúe de manera tardía y clínicamente
predisponga al enfermo a hemorragias.

En el paciente con hemofilia A o B existe una incapacidad para integrar el complejo

X-asa. En el paciente con hemofilia existe una incapacidad para generar dosis
suficientes de trombina.

Presentación clínica
El síntoma por excelencia de la hemofilia es la hemorragia y la intensidad de esta
dependerá de diversos factores, a saber: nivel circulante del factor deficiente, presencia
de inhibidores, traumatismos, tipo de actividad física cotidiana y deportiva, entre otros.
Esto significa que un hemofílico con una deficiencia grave puede presentar hemorragias
al mínimo traumatismo. La mayor parte de la sintomatología del paciente hemofílico se
debe a secuelas y complicaciones del síndrome hemorrágico. Las hemofilias A y B, por
ser defectos primarios que involucran a la hemostasia secundaria, clínicamente se
manifiestan por hemorragias profundas, como pueden ser la hemartrosis, hematomas
musculares, hemorragias quirúrgicas, gastrointestinales, urinarias, entre otras.

Hemartrosis
Durante la hemartrosis, la articulación afectada se encuentra aumentada de tamaño,
caliente, dolorosa y el paciente asume la posición antiálgica que permite la máxima
capacidad y la menor distensión de la cápsula intraarticular. Las articulaciones más
afectadas son rodillas, tobillos y codos

Hematomas musculares
Estos hematomas con frecuencia se presentan después de traumatismos.
Generalmente las hemorragias se manifiestan por tumefacción dolorosa, que puede
ocasionar serias consecuencias según el sitio de localización, como síndrome
compartimental, contracturas y trastornos neurotróficos debidos a la compresión que
ejerce el hematoma.
Hematuria
Es frecuente en los pacientes hemofílicos graves y se puede acompañar de dolor lumbar
irradiado hacia la pelvis, que se explica por la formación de pequeños coágulos que, al
ser eliminados, estimulan la contracción dolorosa de los uréteres.

Hemorragias gastrointestinales
Las hemorragias gastrointestinales son poco frecuentes y casi siempre ligadas a
alteraciones orgánicas del tubo digestivo (úlceras pépticas, gastritis, angiodisplasia
intestinal, hemorroides, etc.).

Hemorragia del sistema nervioso central

Esta hemorragia constituye una de las más graves manifestaciones de la enfermedad, y
algunas veces es mortal.

Hemorragia postoperatoria
Se presenta cuando el paciente ha sido intervenido quirúrgicamente sin la adecuada
preparación con terapia sustitutiva, esto debido a: 1) desconocimiento médico de la
enfermedad, 2) paciente hemofílico leve sin diagnóstico previo; o 3) presencia de
inhibidores.

Hemorragias bucales
En caso de extracciones dentales u otro tipo de procedimientos, tradicionalmente se
emplea terapia sustitutiva y la aplicación local de antifibrinolíticos (ácido aminocaproico o
tranexámico).

DIAGNÓSTICO

Historia familiar
El diagnóstico se sospechará en hijos de mujeres portadoras conocidas (historia familiar
de hemofilia). El estudio a los recién nacidos debe efectuarse tempranamente. En
urgencia se aconseja tomar la muestra de sangre del cordón umbilical, de lo contrario lo
prudente es tomar muestra de una vena periférica después de los 6 meses de edad.
De no existir historia familiar de hemofilia, el diagnóstico del afectado se realiza para los
casos graves aproximadamente al año de vida, cuando existe mayor movilidad y se
evidencia por hemorragias en sitios de presión y apoyo. Si el antecedente familiar o el
cuadro clínico hacen sospechar que se trata de hemofilia, el diagnóstico se establece
por los estudios de laboratorio. Las pruebas de escrutinio ofrecen una visión general del
estado del paciente y orientan a un diagnóstico definitivo.

Estudios de laboratorio
Los exámenes hematológicos básicos, como la citometría hemática, no muestran
hallazgos característicos. La presencia o ausencia de anemia depende de la magnitud y
frecuencia de las hemorragias y es más común observarla en los niños.

Pruebas de escrutinio
Las hemofilias A y B van a diferenciarse una de otra solo con la cuantificación de los
factores involucrados; Los estudios que evalúan la hemostasia primaria, como son la
cuenta de plaquetas (CP) y el tiempo de hemorragia (TH), son normales. Los estudios
que evalúan la coagulación, como el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de trombina
(TT), están normales; no obstante, el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)
se encuentra alargado. Si el alargamiento es significativo, se puede inferir que existe un
nivel de FVII:Co FIX:C menor del 50%, con sospecha de hemofilia. En casos de
hemofilia moderada o leve, el alargamiento del TTPa puede ser ligero, sobre todo si la
actividad del FVIII:C o FIX:C es cercana al 20%.

Cuantificación de factores
Orientado el diagnóstico a hemofilia, se procede a la cuantificación del FVIII:C, el FIX:C,
o ambos. La cuantificación tradicional de laboratorio consiste en estudios que no
distinguen las alteraciones cuantitativas de las cualitativas. Actualmente los estudios
relacionados a estos factores se expresan como material de reacción cruzada (MRC)
positivo o negativo. Lo que indica un estudio MRC positivo es que a nivel plasmático
existe una sustancia con similitud antigénica al factor de coagulación anormal (MRC
positiva o cualitativa), en tanto que los hallazgos MRC negativos indican ausencia de la
proteína antigénica y sugieren que la biosíntesis del factor involucrado es escasa (MRC
negativo o cuantitativo).

Los métodos de cuantificación de factores

Los métodos que miden la actividad funcional del factor deficiente se clasifican en
coagulométricos y cromogénicos.

Las proteínas de FVIII:C y FIX:C se determinan mediante ensayos inmunológicos del

antígeno (Ag) del FVIII y FIX (ELISA). Tienen la capacidad de detectar moléculas
normales o anormales del factor afectado. Si el nivel del Ag del factor es normal la
actividad coagulante está disminuida, el paciente tiene una molécula de factor
disfuncional (hemofilia Ag-positiva), o lo que también se ha denominado material de
reacción cruzada positiva (MRC positiva).

Inhibidores en hemofilia
La investigación de inhibidores en el laboratorio generalmente se sospecha con la
prolongación del TTPay en ciertas condiciones clínicas:

1. Pacientes con diagnóstico de hemofilia que no responden al tratamiento sustitutivo

con una dosis adecuada.

2. Pacientes sin historia clínica previa de hemorragia y que presentan de manera súbita
hemorragias graves. 3. Pacientes con hemofilia B que presentan anafilaxia al
concentrado de factor transfundido.

El diagnóstico en los pacientes con sospecha de inhibidores debe realizarse de manera

rápida y precisa.

En pacientes sin historia de hemorragia siempre se debe descartar la presencia de

anticoagulante lúpico. La prueba confirmatoria para la detección del inhibidor se realiza
en el laboratorio. Entre los métodos para la detección del inhibidor se encuentran: la
determinación por unidades Oxford, la prueba clásica de Bethesda, la modificación a la
prueba de unidades Bethesda (determinación de Nijmegen) y la técnica de ELISA. La
detección se realiza en unidades Bethesda (UB). Una UB se define como la cantidad de
anticuerpo que neutraliza el 50% de la actividad del factor VIII o IX encontrado en el
plasma normal (sin embargo, puede realizarse para determinar el resto de los factores
que mide el TTPa: XII, XI, IX y VIII). La Sociedad Internacional de Hemostasia y
Trombosis (ISHT) define dos tipos de inhibidor de acuerdo a la respuesta inmunitaria
(posestímulo de factor): inhibidor de alta respuesta> 5 UB y de baja respuesta < 5 UB.

El estudio de portadoras
Para casos de hemofilia de novo, se debe estudiar el gen afectado (VIII o IX) y detectar
la posible mutación.
En las portadoras, el factor deficiente se encuentra en una concentración plasmática
cercana al 50%. El inmunoensayo es una técnica que en la actualidad se utiliza en
conjunto con la actividad funcional del factor afectado. En el caso de la hemofilia A, se
aplica al FvW y posteriormente se determina la proporción entre el FVIII:C y el FvW, con
lo cual es posible diferenciar a la población portadora de las mujeres sanas. El análisis
de polimorfismo de fragmentos de restricción (RFLP) puede ser exitoso para determinar
de manera indirecta el gen afectado. Para detectar a las portadoras o para el
diagnóstico prenatal la prueba más específica es por análisis de DNA mediante la
reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
Otro estudio útil es la identificación directa de la mutación patogénica en el gen del
FVIII:C o FIX:C.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La hemofilia A DEBE DE DIFERENCIARSE DE LA ENFERMEDAD DE VON
WILLEBRAND (FvW) PLASMÁTICO Y PLAQUETARIO.

TRATAMIENTO
El tipo de tratamiento que debe recibir el paciente está en relación al tipo de
hemofilia, el sitio de hemorragia y la presencia de inhibidores.
El objetivo del tratamiento es proporcionar al paciente y familiares educación y
ayuda para medidas preventivas y terapéuticas para disminuir y evitar
complicaciones de la enfermedad.

Tratamiento farmacológico
Desmopresina: Medicamento de elección para pacientes con hemofilia leve y
EvW tipo 1. Dosis: 0,3 mg/kg/dosis IV (máximo 20 mg) diluido en 50 cc de s.
fisiológica . Vida media 8-12 hrs.
Antifibrinolíticos: Inhiben la activación del plasminógeno y la actividad de la
plasmina, previene la lisis del coágulo.
Se usa en hemorragias mucosas, orales y dentales. Dosis: Amicar (75 mg/kg cada
6 horas), ácido tranexámico (25 mg/kg/8 hrs)

COMPLICACIONES:
 ● inhibidores
● Artropatía hemofílica
● Seudotumor hemofílico
● contaminación viral

Otros defectos hereditarios raros de la coagulación

● Defectos del fibrinógeno

Pueden presentarse como:

❖ Afibrinogenemias
❖ Hipofibrinogeneminas
❖ Disfibrinogenemias

Clínicamente presentan:
Hematomas
Hemartrosis
Otros tipos de hemorragias sistémicas desde la infancia

● Deficiencia de protrombina
En la década de 1950 a la actualidad, se han descrito poco más de 55 casos de defectos
congénitos de protrombina. Estos pacientes presentan TP y TTP prolongados, con un
nivel de FII:C disminuido.

El tratamiento de estos pacientes consiste en la administración plasma fresco congelado o

CCP.

● Deficiencia del factor XI

Esta enfermedad ocurre principalmente judíos descendientes de Europa del Este
Entre el 6y el 13% de estos judíos son heterocigotos para la deficiencia de FXI:C,del 1 al
o,3 % son homocigotos.
se transmite de modo autosómico recesivo y los pacientes manifiestan gran variabilidad
clínica, con hemorragias leves seguidas de largos periodos sin sangrados

● Deficiencia congénita de factor X

❖ Tiene una incidencia de 1:500,000 habitantes
❖ los informes de la familias afectadas son escasos
❖ clínicamente presentan manifestaciones hemorrágicas que pueden ocurrir a
cualquier edad

Éstos pacientes presentan TP y TTPa prolongados, con una cuantificación de FX:C se

disminuida

El tratamiento consiste en la administración de

● Plasma fresco congelado

● El uso de sede casa CSP
CUESTIONARIO

1-Hemofilia más frecuente a nivel mundial

a) Hemofilia A
b) Hemofilia B
c) Síndrome de plaquetas fris

2- En la hemofilia, la manifestación clínica más frecuente es:

a) Hematuria
b) Hematomas musculares
c) Hemartrosis
3-En la hemofilia, el tiempo de sangrado se encuentra:
a) normal
b) prolongado
c) disminuido
4- La deficiencia de factor XI se transmite de modo:
a) autosómico dominante
b) autosómico recesivo
c) Ligado a X
5- En la hemofilia, la vía de la coagulación que se resulta afectada es la:
a) vía común
b) vía extrínseca
c) vía intrínseca