Genética Médica

FCM-UNSE
 Patrones de herencia monogénica

Autosómica Dominante Autosómica Recesiva Ligada al sexo

Dominante

1 de cada 200 individuos

Poco frecuentes: 0,001

Raro el emparejamiento entre individuos afectados

Polidactilia postaxial
1. Igualdad en los sexos
- Transmisión
- Expresión

2. No se saltan generaciones
3. Transmisión paternofilial

Polidactilia postaxial
 Patrones de herencia monogénica
Autosómica Dominante
Polidactilia postaxial
 Huntington
Autosómica dominante
Demencia progresiva y movimientos
incontrolables

Reduce la selección natural

Penetrancia incompleta o
reducida dependiente de la
edad

Retraso en la edad de inicio

de una enfermedad

Además:
- Anticipación
- Sesgo de transmisión
parental
M!: repetición expandida de CAG
10 a 26: normal
27 a 35: normal pero…
36 o más: enfermo

La Huntingtina estimula la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro.

Cómo se explican estas expansiones de generación en generación…
 Hipercolesterolemia
familiar

Autosómica dominante

5% de infartos en menores de 60 años

Una de las más frecuentes (1:500 es
heterocigota)

Colesterol plasmático: 300-400mg/dL

Xantomas (depósitos en piel y articulaciones)

Varones: 75% desarrollan enfermedad

cardíaca y 50% sufren un IM antes de los 60
años.
Mujeres: 45 y 15% respectivamente.

Homocigotos:1/1.000.000
Efecto de dosis génica.

Colesterol plasmático: 600 a 1.200 mg/dL

Gen del Receptor de
LDL

Año 1984

1.100 m!
2/3 son de cambio de
sentido
y finalizadoras

El resto ins. y del.

(indel) por
entrecruzamientos
desiguales entre Alu
dispersas en el gen
Las cuatro proteínas relacionadas con la
hipercolesterolemia familiar…
 Estatinas

3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa

(HMG-CoA)

Otros componentes implicados:

- m! gen de la Apolipoproteína B

- m! con ganancia de función del

gen de la Proteína PCSK9: clave
en la degradación de los receptores
Enfermedad de Alzheimer (EA)
Familiar

10% muestra patrón de herencia:

Autosómica dominante

La mitad de los casos de inicio temprano

(menos de 65 años) se deben a m! en
los genes:

1- Presenilina 1 (PS1)

2- Presenilina 2 (PS2)

3- Proteína precursora β-amiloide (APP)

 90%
(no A)

PS1
PS2
 Patrones de herencia monogénica
Autosómica recesiva

1. Igualdad en los sexos

- Transmisión
- Expresión

2. Uno o más hijos pero no

en las generaciones anteriores

3. Consanguinidad
Son poco frecuentes.

Portadores heterocigóticos mucho más frecuentes

que los homocigotos afectados.

Raro el emparejamiento entre individuos afectados.

Albinismo oculocutáneo
 Patrones de herencia monogénica
Autosómica recesiva
Fenilcetonuria (PKU)
Enzimopatía

Descripta en 1934

Primera demostración de un defecto genético como causa de discapacidad intelectual.

Excelente ejemplo de aplicación del modelo del cribado a la enfermedad genética.

Pacientes no tratados: el 95% desarrolla discapacidad intelectual de moderada a grave.

Difícil de diagnosticar clínicamente durante el primer año de vida.

Sin tratamiento: 1 o 2 puntos del CI por semana el primer año.

Restricción en la dieta de FA antes de las 4 semanas de edad: altera el progreso

de la enfermedad.
Algo interesante…

¿Heterogeneidad alélica = Heterogeneidad clínica?

Más de 700m! Diferentes en el mundo

La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos.

Sin embargo, hay homocigotos para m! en PAH que desarrollan toda la gama de
fenotipos posibles (clásica y no clásica) = sin correlación estricta
entre fenotipo y genotipo
Norma de reacción…
Heterogeneidad alélica y heterocigotos compuestos
Más de 700m!
Diferentes en
el mundo
R408W/+ X F39L/+

R408W +

F39L F39L/R408W F39L/+

+ R408W/+ +/+
Hiperfenilalaninemias…

Elevada concentración de
ácido fenilpirúvico
PKU clásica
1 a 3% de los pacientes
Heterogeneidad de locus

Diferentes genes
 Algunas conclusiones sobre Enzimopatías…

• Patrones de herencia: recesivas o ligadas al X.

• Acumulación del sustrato o deficiencia del producto

• Sustratos difusibles versus macromoleculares

Tay-Sachs: modificaciones patológicas limitadas a los lugares donde se

acumula el sustrato.

• Pérdida de múltiples actividades enzimáticas: Monogénico pero con

pérdida de función en diferentes enzimas:

- Mismo cofactor
- Misma proteína activadora, estabilizadora o procesamiento
- Compartir subunidad
- Captación por la organela
- Defectos en la organela
 Fibrosis quística (FQ)
1938 (“FQ del páncreas”)

85% presentan insuficiencia renal (mala absorción)

Prueba del sudor (mucho cloruro)

95% de los varones son estériles: ausencia u obstrucción de conductos deferentes.

Causa de morbimortalidad: enfermedad pulmonar.

Deshidratación y menor aclaramiento de la superficie de las vías respiratorias:

mucosidad espesa.

Obstrucción- Inflamación- Infección: enfermedad pulmonar.

Mediana de la supervivencia: 40 años

Expresión muy variable.

CFTR: regulador transmembrana de la CF (cystic fibrosis)

 M! del gen CFTR

Codifica canales iónicos cloruros

Regulados por AMP en células
epiteliales especializadas.

Interviene en la regulación del

transporte de sodio.

Desequilibrio salino
Clases generales de disfunción de la proteína CFTR
2.000 m! distintas en el locus CFTR
¿Heterogeneidad alélica = Heterogeneidad clínica?
Otra vez la Fenilalanina…

La m! más frecuente (70%) es la F508del:

F: fenilalanina
508: posición (aa)
del: deleción de 3 bases

Homocigotos: insuficiencia pancreática Genocopia…

Otras m! menos graves. Canal epitelial de sodio SCNN1:

m! produce el mismo fenotipo.
Correlación Genotipo/Fenotipo

Función pancreática Función pulmonar Alteraciones tracto

reproductor masculino

Buena Variable Fármaco: ivacaftor

 Hemocromatosis hereditaria (HH)
Trastorno autosómico recesivo del metabolismo.
1889
Gen clonado en 1996

Gen de tipo HLA altamente expresado: compite con la transferrina por su receptor.
No puede sensar el contenido y aumenta la absorción a nivel del intestino.

Almacenamiento excesivo de Fe.

Penetrancia incompleta y diferencias según el sexo y la edad

(Varones homocigotas después de los 40 años, mujeres después de los 60 años)
 Inmunohistoquímica
(hemosiderina)

Tratamiento: Flebotomía en serie o medicación (deferoxamina)

 Enfermedades del metabolismo
La mayoría se hereda en un patrón autosómico recesivo

¿Metabolismo?
Respiración
Circulación sanguínea
Regulación de la temperatura corporal
Contracción muscular
Digestión de alimentos y nutrientes
Eliminación de los desechos a través de la
orina y de las heces
Funcionamiento del cerebro y los nervios

ácidos nucleicos
proteínas (PKU)

lípidos carbohidratos
Carbohidratos
Sustancias orgánicas más abundantes
Sustratos para la producción y almacenamiento de energía
Intermediarios en vías metabólicas
Armazón estructural del ADN y del ARN

Monosacáridos en los que se metabolizan:

glucosa, fructosa y galactosa
Glucólisis…

Galactosemia por deficiencia de transferasa

Trastorno monogénico más frecuente del metabolismo

Galactosa-1-fosfato (GAL-1-P) uridiltransferasa

Gen con 11 exones.
70% de m! en el exón 6
 Acumulación de galactitol y galactonato
Síntomas: mala succión, falta de crecimiento e ictericia (sin tratamiento puede ser mortal)

Síntesis endógena puede causar poco crecimiento, retraso del desarrollo, problemas del
habla e insuficiencia ovárica.