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CENTRO UNIVERSITARIO DE TONAL

Anemia de Fanconi
Sara Berumen y Cristian O. Vital
Prof. Edgar Jair Mendivil
GEN FANCD2 EN ANEMIA DE FANCONI

Introduccin

La anemia de Fanconi (AF) es un sndrome de inestabilidad cromosmica,


autosmico recesivo, caracterizado por una hipersensibilidad del DNA a agentes
clastognicos. Clnicamente presenta una insuficiencia medular progresiva,
diversas anomalas congnitas e incremento en la predisposicin a padecer
enfermedades malignas. La AF fue descrita en 1927 por un pediatra suizo, Guido
Fanconi, en tres hermanos con diferentes malformaciones congnitas, astenia,
infecciones de repeticin y sangrados espontneos por fallo en la funcin de la
mdula sea.

Algunas de las alteraciones ms frecuentes en AF son la baja estatura, anomalas


esquelticas en antebrazos, dedos, cadera y rodillas, malformaciones renales y
cardiacas, manchas cutneas, microcefalia, cierto retraso mental e hipogonadismo
en varones.

La prevalencia de la FA (Anemia de Fanconi) es de 1-5 nacimientos por milln de


habitantes aproximadamente, aunque estas cifras dependen del grado de
consanguinidad o del grupo tnico de que se trate.

En la AF se ha descrito hasta la fecha que existen al menos 11 genes involucrados


que dan nombre a otros grupos de complementacin (FANCA, FANCB, FANCC,
FANCD1/BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANG, FANCI, FANCJ, FANCL,
PALB2). No todos han sido clonados o caracterizados y se sabe muy poco de sus
funciones. Ninguno de estos genes muestra homologa con otras especies o con
otros del genoma humano, excepto FANCG, idntico al XRCC9 en el hmster,
comprometido con la hipersensibilidad a los agentes inductores de enlaces
cruzados (Lesiones en el ADN).

La mutacin en el Gen FANCD2 asociado al complejo FA reduce la funcin de la


protena o da lugar a una protena no funcional, provocando que el complejo
ncleo FA no sea funcional y afecte toda la va FA, dando como resultado que el

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dao del ADN no se repare de manera eficiente e ICL se acumule con el tiempo,
causando la muerte celular anormal debida a la incapacidad de producir nuevas
molculas de ADN o el crecimiento celular incontrolado debido a la falta de
procesos de reparacin del ADN.

Los pacientes con AF presentan mutaciones biallicas que alteran la funcin de un


gen Fanconi, se dice que son biallicas porque afectan las dos copias de cada
gen, tanto la copia materna como la paterna.

Mecanismo molecular

Las protenas codificadas por el GEN


FANCD2 y los genes ya mencionados
estn involucradas en un proceso
celular conocido como la Ruta de
Fanconi. Esta ruta se activa cuando el
proceso de copia del ADN se bloquea
debido al dao del ADN. La va de FA
enva ciertas protenas a las zonas
daadas, desencadenando la
reparacin del ADN para que la copia
del ADN pueda continuar. La va de FA
es sensible al dao en el ADN, conocido como enlaces de hebras entrecruzadas
(ICL). ICL se producen cuando dos nucletidos se unen entre s de forma anormal,
detenindose el proceso de replicacin del ADN.

Se encuentra formado por ocho protenas Fanconi, entre otras protenas no


Fanconi, estn incluyen a Fanconi A, B, C, E, F, G, L, M. Es esta ltima (FanM) la
que detecta los entrecruzamientos al interactuar con el complejo MHF, de esta
manera, FanM es capaz de reclutar el resto del complejo inicial. Al formarse el
complejo inicial la heteros ubiquitina ligasa hace que el complejo D2 se una al
complejo inicial a travs de FanK.

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El complejo ID2, se encuentra formado por las protenas FAND2 y FanK que
recluta nucleasas como FanP y FanQ que realizarn un corte en el ADN, de esta
manera, se generar un hueco en el ADN que ser rellenado por las protenas
Fanconi de la reparacin por recombinacin homloga, reclutadas por el mismo
complejo ID2.

El gen FANCD2 mutado va tener lugar tanto en presencia de agentes inductores


de enlaces cruzados como durante la fase S del ciclo celular y, en esa
condiciones, FANCD2 relocaliza a focos nucleares asociados a la cromatina
confiriendo resistencia a los agentes inductores de ILCs.

Tanto al final de la fase S del ciclo celular como tras la induccin de dao en el
ADN, se activa la enzima deubiquitinasa UPS-1, la cual se asocia fsicamente con
FANCD2 y la cromatina, actuando como un regulador de la inactivacin de
FANCD2.

Las mutaciones biallicas se caracterizan por no generar el producto gnico


necesario para la reparacin del ADN resultando as en la anemia de Fanconi.
Como una nica mutacin no incapacita la produccin del producto gnico y es
incapaz de generar la anemia Fanconi, sin embargo la menor produccin de
producto gnico, si puede resultar en otras complicaciones, como cncer de mama
o de ovario.

Los pacientes con anemia de Fanconi presentan niveles de expresin alterados


tales como TNF- e IFN-, se desconoce si esta alteracin es a consecuencia de
la alteracin de las protenas Fanconi o si se encuentra como efecto secundario
del dao en la mdula sea, pero si se sabe que estos niveles altos empeoran la
Anemia Fanconi.

Impacto en la Nutricin

Los pacientes que presentan AF se caracterizan por presentar en algunos casos


malformaciones seas, retraso y algunos otros signos y sntomas que dificultan

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que la persona pueda alimentarse por s sola, por lo que se requiere de cuidados
especiales y ayuda en su alimentacin, de lo contrario podra llegar a presentar
algunas deficiencias de vitaminas y minerales. Tambin se encuentran pacientes
con daos renales, los cuales van a presentar problemas ya que en los riones se
lleva a cabo una funcin importante en el metabolismo de diferentes vitaminas y
minerales, por lo que se tendr que estar suministrando mayor cantidad de estos.

Conclusiones

La anemia de fanconi es una enfermedad con sintomatologa extensa y que en


algunos casos son severos puesto que el gen FANCD2 mutado no permite una
reparacin adecuada del ADN, ocasionando una serie de signos y sntomas que
afectaran no solo a la sangre sino tambin en algunos rganos importantes en
nuestro funcionamiento.

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