Embriología

Humana y
Genética Básica

Dra. ISMENIA GAMBOA

10/8/18
 CONTENIDO

a) TRASTORNOS MONOGÉNICOS (HERENCIA

MENDELIANA CLÁSICA):
 19000 afecciones (18000 presentes en cromosomas
autosómicos,
 Aprox. 1000 en el cromosoma X
57 afecciones en el cromosoma Y.
Según Mendelian Inheritance in Man de Mc Kusick 2009)

b) T. MULTIFACTORIALES (varios cientos)

 CONTENIDO
c) HERENCIA ATÍPICA NO TRADICIONAL:
1.- AFECCIONES MITOCONDRIALES.
2.- AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING
GENÉTICO (IMPRONTA GENÉTICA).
3.- AFEC. por DISOMIAS UNIPARENTALES.
4.- AMPLIFICACIÓN DE TRIPLETES REPETIDOS
5.- MOSAICISMO GONADAL.
6.- MOSAICISMO SOMÁTICO
 OBJETIVOS

Explica las alteraciones (mutaciones) que

originan las enfermedades de origen génico que
siguen las leyes mendelianas.
Interpreta los heredogramas de las diferentes
afecciones de origen mendeliano.
Explica y describe los diferentes tipos de herencia
no tradicional como la herencia mitocondrial,
impronta genómica, disomía uniparental,
Síndrome de X-frágil, los síndromes por
expansión de triplete
a) TRASTORNOS MONOGÉNICOS
(H. MENDELIANA CLÁSICA)
PATRONES DE HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANT

CARACTERÍSTICAS:
CARACTERÍSTICAS
 Se expresa: heterocigoto
 Riesgo de recurrencia: 50% de los
hijos están afectados (progenitor
afectado)
Varones y mujeres tienen la misma
probabilidad de transmitir el fenotipo
a sus hijos:
Las mutaciones de novo: padre tiene
edad avanzada.
 Penetrancia y Expresividad variable.
 Herencia de tipo vertical
Patrón Herencia polidactilia
 Hoyuelo en la barbilla y
Enroscamiento de la lengua Cabello oscuro
en las mejillas

Dedos entrelazados
El pulgar Izquierdo sobre
el derecho. Anular más corto que
Pico de viuda el índice
ACONDROPLASIA
CITOGENÉTICAMENTE:
HAD
LOCUS: 4p16.3
70-80% casos MUTACIONES
DE NOVO
El 99% de los casos es originado por dos
mutaciones diferentes en el receptor de FGG3.
El 98% de los casos la mutación es una
sustitución Gly 380 Arg. producida por un
cambio de C por A en el nucleótido 1138
FRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNV
 Incidencia: aprox. 1:10000.
Causada por mutación del
gen COL1A1 en el cromosoma
17q y COL1A2 en el
cromosoma 7q.
 Mayoría HAD, pocos HAR

OSTEOGENESIS
IMPERFECTA
NEUROFIBROMATOSIS
Frecuencia: 1 en 3 000 para NFI
El 50% presentan Mutaciones de novo

CITOGENÉTICAMENTE:
HAD.
Penetrancia completa a los 5 años.
Expresión muy variable
Locus: 17q11.2

MOLECULARMENTE:
> Mutación gen NFI: proteína NEUROFIBROMINA
¨ Existen aprox. 100 mutaciones diferentes en el gen
¨ Mutaciones: deleciones, inserciones, duplicaciones,
sustituciones puntuales.
SÍNDROME DE MARFAN
CITOGENÉTICA Y MOLECULARMENTE:

Desorden hereditario del tejido conectivo:

Proteína alterada: fibrilina (glicoporoteina
grande)
Locus: Gen Fibrilina FBN1: 15q21.1
Presencia de mas de 15 mutaciones.
El 30% presentan mutaciones de novo.
Frecuencia: 1/ 5,000 RNV
 COREA DE HUNGTINTON (CH)
CITOGENÉTICAMENTE:
 HAD
 Locus: 4p16.3 (5000 genes)
 Penetrancia casi completa.

· MOLECULARMENTE: Normal: 9-36

Repetición del trinucleótido CAG en 5' Pre mutación: 36-40

Mutación: >40-120
 El ARN codifica la proteína HUNTINGTINA (rica en glutamina
.Tiene 67 exones
·Se expresa en las células del SNC.
· Función aún desconocida.
 Muy baja tasa de mutación.
 OTRAS ENFERMEDADES DE HAD

BRAQUIDACTILIAS
* Acortamiento de los dedos en manos y pies
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
ENF. POLIQUISTICA DEL RIÑON
DISTROFIA MIOTÓNICA
PATRÓN DE HERENCIA AUTOSÓMICA
RECESIVA
I

CARACTERÍSTICAS:
Se expresa en homocigosis. (2 alelos afectados)
II

 El 25% de los hijos son afectados.

 Igual frecuencia en uno y otro sexo. III

 Penetrancia completa.
IV
 La expresión del defecto es uniforme
 Se producen por mutaciones de novo
 Las mutaciones afectan a proteínas
enzimáticas
 Los progenitores pueden ser consanguíneos
 Árbol genealógico horizontal.
PATRONES DE HERENCIA
AUTOSÓMICA RECESIVA
CUADROS DE PUNNETT’S

HERENCIA CUASIDOMINANTE
RR: 50%
 FIBROSIS QUÍSTICA (FQ)
Defecto transporte Cloro en membranas celulares, presencia
de secreciones viscosas: tapones de moco
FRECUENCIA:
1/2 000 a 4 000 nac. de americanos de origen europeo
1/15 000 afroamericanos
1/30 000 americanos de origen asiático
Chile: 1/2000 a 4000 RNV

CITOGENÉTICAMENTE:
CITOGENÉTICAMENTE
HAR
 Locus: 7q21
 La proteína que codifica es: RTFQ=CFTR regulador
transmembranoso de la fibrosis quística.
 FIBROSIS QUÍSTICA (FQ)
MOLECULARMENTE:
MOLECULARMENTE
La FQ es causado por la mutación del gen CFTR
Función del gen CFTR:
1. Codifica los canales iónicos cloruros regulados por el AMP
que cubren las membranas de las células epiteliales que
revisten el intestino y el pulmón.
2. Interviene en la regulación del transporte de sodio por las
membranas celulares epiteliales.
El transporte de iones defectuosos provoca desequilibrios
salinos, reducen el agua de las vías respiratorias, producen
secreciones espesas y obstructivas en los pulmones y el páncreas
Identificado aprox. 1500 mutaciones en el Locus del CFTR
El 70% de mutaciones se presenta en F508 (deleción de tres
bases q provoca pérdida de fenilalanina en posición 508) provoca la
ausencia de canales iónicos cloruros incapaces de migrar a la
membrana celular.
 FIBROSIS QUÍSTICA (FQ)
El 85% de pac. Con FQ presenta insuficiencia renal

15 a 20% RN con FQ presentan íleo meconial

materia intestinal densa y obstructiva.

Las glándulas sudoríparas de pac con FQ son

anormales, y producen concentraciones elevadas de
cloruro en el sudor.

Mas 95% de los varones con FQ son estériles debido

a la ausencia u obstrucción del conducto deferente.
 FENILCETONURIA (PKU)
FENOTIPO
•Olor a moho (Humedad)
•Piel seca
•Irritabilidad
•Vómitos
•Cabello claro
•Piel blanca
•Eczema rebelde a tto.
•Escleras azules
•Convulsiones
•Hiperactividad
•Trastornos de conducta
•Retardo en el desarrollo
psicomotor
•RM profundo
•Incidencia: 1/10000 Locus: 12(q22q24)
 METABOLISMO DE LA FENILALANINA

NAD+ NAD+ +H
Dehidropterina
Trifosfato
2
3
H4-biopterina H2-biopterina
Melanina

FENILALANINA TIROSINA Epinefrina

1
Tiroxina
OH H2 O

Ac. Fenilpirúvico
1. FENILALANINAHIDROXILASA (FAH)
2. DEHIDROPTERINA REDUCTASA (DHPR)
Ac. Fenilláctico Ac. Fenilacetato 3. DEHIDROPNEOPTERINA SINTETASA
4. NAD+ (Nicotina Adenina Dinucleótido)
 CLASIFICACIÓN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS
DÉFICIT CARACT.
CARACTER FA SANGUINEA TRATAMIENTO
ENZIMATICO CLÍNICAS

DIETA
HFA MADUREZ INICIO HIPOPROTEICA
ENZIMÁTICA NORMAL
BENIGNA 2-6 mg/dl SUPLEMENTO VIT
RETARDADA
C

HFA > 3% ACTIV. DE INICIO

NORMAL NINGUNO
PERSISTENTE FAH >10mg/dl

PKU RM y SIGNOS
CLÁSICA
AUSENCIA FAH >20 m/dl CARACTERIST.
FA 250-500 mg/día

NO RESPONDE A LA
DÉFICIT
DÉFICIT DEL RM y ESTIGMAS DIETA.
DHPR
COFACTOR DHPR
> 20 mg/dl CARACTERIST. DISM. FA
ADMIN. COFAC
MICROCEFALIA
PKU RM.
PKU CLÁSICA EN DIETA IGUAL PKU
MATERNA LA MADRE > 6 mg/dl CARDIOPATÍA CLÁSICA
CONGÉNITA EN
ERR0RES INNATOS DEL METABOLISMO

DIETA PKU:
• PROHIBE: carne, leche y derivados,
pollo, pescados, mariscos, leguminosas
(por su alto contenido de FA)
• Los cereales, frutas y verduras deben
ser controlados.
• El niño debe tomar LECHE LIBRE FA.

Mantener niveles plasmáticos de FA: entre 2 y 6 mg/dl

 ENFERMEDADES DE HAR
ALBINISMO OCULOCUTÁNEO
ANEMIA FALCIFORME
ENF. TAY-SACHS
RIÑÓN POLIQUISTICO
SÍNDROME DE MECKEL
GALACTOSEMIA
HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGÉNITA
MUCOPOLISACARIDOSIS
DALTONISMO (ceguera azúl)
FORMA RECESIVA DE OSTEOGENESIS IMPERFECTA
 Atributo HAD HAR
Riesgo Recurrencia 50% 25%

Patrón de Vertical. Horizontal.

transmisión Fenotipo presente Fenotipo presente
generación tras en los hermanos
generación afectados.

Proporción de sexos Presente en Presente en

hombres y mujeres hombres y mujeres
afectados afectados

Otros Posible transmisión Consanguinidad en

paterno filial enf. recesivas
infrecuentes
 PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE
LIGADA AL CROMOSOMA “X”
CRÍTERIOS
Hombres y mujeres
afectados en la misma
proporción

El varón manifiesta la
enfermedad de manera uniforme
en cuanto a la gravedad, en la
mujer es variable.

El varón afectado no transmite

la enf. a sus hijos varones.
AFECTADO: X* Y
* Raquitismo resistente a la vitamina D
* Síndrome de Rett
AFECTADO: X* X
* OTC
 PATRONES DE HERENCIA RECESIVA
LIGADA AL CROMOSOMA “X”
CRÍTERIOS:
CRÍTERIOS
* La incidencia del rasgo es mucho
mayor en varones que en mujeres.
* El varón afectado transmite el gen
alterado a todas sus hijas.

El gen puede transmitirse a través de

una serie de mujeres portadoras.
•Las mujeres heterocigotas
generalmente no están afectadas, pero
algunas pueden expresar la alteración
en grado variable.
•Ej. DALTONISMO (ceguera rojo y
verde)
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

CITOGENÉTICAMENTE:
HERENCIA Ligada al cromosoma X
Gen. Xp21.3
Gen de la proteína afectada: DISTROFINA
Ubicación: Membrana celular (sarcolema)
de las células musculares estriadas,
esqueléticas, y cardiacas.
FRECUENCIA:
1/3000 RNV VARONES
PSEUDOHERMAFRODITISMO
MASCULINO
 PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
SÍNDROME DE FEMINIZACIÓN TESTICULAR o
INSENSIBILIDAD CONGÉNITA A LOS ANDRÓGENOS

• Genitales externos femeninos

ó ambigüos, vagina corta.
No útero ni ovarios
* Gónadas : Testículos normales
* CARIOTIPO: 46,XY
* CAUSAS:
• Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida
• Defecto de los receptores celulares para andrógenos.
 PATRÓN DE HERENCIA LIGADO AL
CROMOSOMA “Y”

Hipertricosis

CRITERIOS:
CRITERIOS
* Sinónimo: HERENCIA HOLANDRICA.
* Los varones transmiten el gen afectado solo a sus hijos varones, nunca a las hijas.
* Las mujeres no sufren la enfermedad ni la transmiten.
 INCIDENCIA EN RIESGO DE
RECIEN NACIDOS RECURRENCIA

HERENCIA 0,6-7/1000 ½ (50%)

AUTOSOMICA
DOMINANTE

HERENCIA 0,9 – 2,5/1000 ¼ (25%)

AUTOSOMIC A
RECESVA

0,3-0,7/1000 ¼ (25%)
HERENCIA LIGADA AL
CROMOSOMA “X”
b) ENFERMEDADES
MULTIFACTORIALES
 HERENCIA POLIGÉNICA (Multifactorial)

INTERACCIÓN
F. GENÉTICO + F. AMBIENTAL TRASTORNO
SUCEPTIBILIDAD GENÉTICA

MALF. LIMITADO A UN SOLO ÓRGANO /SÍSTEMA:

Hendiduras facial (labio y paladar hendido).
Espina bífida (defectos del tubo neural)
Hidrocefalia Anencefalia
Defectos cardiacos. Onfalocele.
Luxación de cadera. Estenosis pilórica.
Malformaciones del tracto urinario
Cardiopatías
 HERENCIA POLIGÉNICA
Muchas enfermedades tienen TENDENCIA FAMILIAR
Factores: GENÉTICOS + AMBIENTALES
Genes implicados tienen efecto aditivo
No hay genes dominantes ni recesivos con respecto al otro.
Sin patrón de herencia definido
2 – 4% se presentan en familiares de individuos afectados
Ejm.: Presión arterial
Talla
Color de la piel
Inteligencia
Tamaño de los ojos, etc.
ENFERMEDADES DE HERENCIA POLIGÉNICA
Diabetes mellitus
Epilepsia
Glaucoma
Enf. Cardiaca isquémica
Obesidad
Huellas digitales

HEREDABILIDAD:
HEREDABILIDAD
Esquizofrenia 85%
Asma 80%
Labio leporino 76%
Hipertensión Arterial 65%
1. AFECCIONES
MITOCONDRIALES
MUTACIONES
Y
DELECIONES

•16,569 pb
•37 genes

2 ARNr
22 ARNt
13 polipéptidos de
cadena respiratoria
 HERENCIA MITOCONDRIAL

Herencia materna
Afecta a tejidos
dependientes de energía en
forma de ATP: corazón,
cerebro, músculo , oído.

El fenotipo dependerá:
% de mitocondrias normales vs anormales
Gene(s) implicados
 Tipo de mutación
Tejido implicado
 HERENCIA MITOCONDRIAL

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HEREDADOS

MAS FRECUENTES:
NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON)
MELAS (encefalopatía, acidosis láctica, episodios seudo isquémicos
MERRF (Epilepsia mioclónica, miopatía mitocondrial)
OFTALMOPLEJIA CRONICA PROGRESIVA EXTERNA (ptosis)
2. AFECCIONES DEBIDO A
IMPRINTING GENÉTICO
SINDROME DE PRADER WILLI SINDROME DE ANGELMAN
Hipotonía congénita, Retardo mental severo,
hipogenitalismo hipotonía,
hipogonadismo, ausencia de lenguaje,
hiperfagia con obesidad de inicio en edad convulsiones, ataxia,
preescolar, microcefalia y/o braquicefalia,
talla baja, facie típica con mueca de risa,
manos y pies pequeños y macrostomía y prognatismo
retardo mental. F: 1/10.000 - 15.000 RN F: 1/12.000 - 20.000 RN

46,XY,del(15)(q11q13)
 3. AFECCIONES POR
DISOMIAS UNIPARENTALES
 DISOMIA UNIPARENTAL

AMBOS CROMOSOMAS DE UN PAR, DERIVAN

DE UNO DE SUS PROGENITORES

> FIBROSIS QUÍSTICA

> SPW ------ 25% DUM

> SA ------ 02% DUP

DISOMIA UNIPARENTAL
4. AMPLIFICACIÓN DE
TRIPLETES
 EXPANSIÓN DE TRIPLETES
* DISTROFIA MIOTÓNICA (HAD) cr. 19
CTG > 50 repeticiones
* ENF. DE HUNTINGTON
CAG > 40 repeticiones
* SINDROME X FRÁGIL
CGG > 200 repeticiones
ANTICIPACIÓN: A mayor número de repeticiones:
La enf. se presentará a menor edad y > gravedad.
SINDROME DE
“X” FRAGIL
SINDROME DE “X” FRAGIL

Genealogía de una familia con Retardo Mental

 SINDROME DE
“X” FRAGIL

27.3

46,Y,fra(X)(q27.3)
 SINDROME “X” FRAGIL
MOLECULAR

55
55

Categoría Nº de CGGs Metilación FMR-1 Mujeres Varones

Estable 6 – 45 No metilado No afectadas No afectados
Zona gris 45 – 55 No metilado No afectadas No afectados
Premutación 55 – 200 No metilado Gral no afectadas Gral no afectad
Mut. Completa >200 Metilado Afectadas el 50% Todos afectado
5. MOSAICISMO GERMINAL
 MOSAICISMO GERMINAL

 Individuo que posee dos o más líneas

celulares genéticamente diferentes, resultado de una
mutación durante la proliferación y diferenciación de la
línea germinal.
ORIGEN: NO DISYUNCION EN MEIOSIS
Ej. Osteogénesis imperfecta, DMD
6. MOSAICISMO SOMÁTICO
 MOSAICISMO SOMÁTICO
Mutación que se produce durante el desarrollo
embrionario y afecta la morfogénesis, y el desarrollo
embrionario.
Los individuos afectados no tienen el gen mutado en
todas sus células y los síntomas.
ORIGEN: NO DISYUNCION EN MITOSIS
POSCIGOTICA
Dependerá: Etapa en la que se produce,
Linaje de la cél. en que se origina
Ej.: NF tipo I , DMD.
GRACIAS