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23. LINFOMA NO HODGKIN

DEFINICIÓN
Grupo amplio y heterogéneo de neoplasias del sistema linfático
ganglionar y extraganglionar consistentes en proliferaciones
clonales de linfocitos [precursores de linfocitos B, linfocitos B
maduros, precursores de linfocitos T y linfocitos T maduros] que
siguen un patrón de diseminación errático y con una evolución muy
variable. Se pueden dividir en 2 grupos, "indolente" y "agresivo",
según el pronóstico de la enfermedad: Los linfomas indolentes se
presentan con linfadenopatía creciente y decreciente durante
muchos años; los linfomas agresivos tienen síntomas B específicos
[pérdida de peso, sudores nocturnos y fiebre] y pueden provocar la
muerte en pocas semanas si no se tratan
EPIDEMIOLOGÍA
LNH suponen el 7% de todas las neoplasias
Frecuente entre los 65 y 74 años, siendo la mediana de edad 67
años
Predominio en hombres
En Occidente los Linfomas de linfocitos B son más frecuentes que
los de linfocitos T [85%]
Linfoma folicular más común en los países occidentales
Linfoma de linfocitos T más común en Asia
Linfoma de Burkitt relacionado con el virus Epstein-Barr
[endémico] es más común en África [la incidencia del linfoma de
Burkitt en África es aproximadamente 50 veces mayor que en
Estados Unidos]
Linfoma de Células del Manto
 Representa el 7% de los LNH en adultos en Estados Unidos y
Europa
Incidencia aumenta con la edad y en general en Estados
Unidos
Afecta principalmente a hombres
Mediana de edad al diagnóstico 68 años
Linfoma No Hodgkin en Niños
Quinto diagnóstico más común de cáncer pediátrico [7% de
cánceres infantiles en el mundo]
Linfomas en Bebés y Niños
Raros en bebés [≤1%]
Representan el 4, 14, 22 y 25% de neoplasias en niños de 1 a
4, 5 a 9, 10 a 14 y 15 a 19 años, respectivamente
Predominio masculino
Afecta más a personas de raza blanca que afroamericanos

ETIOLOGÍA
 Agentes infecciosos
VEB, frecuente en la variante endémica del linfoma de Burkitt
HTLV-1 causa el linfoma de células T del adulto
Virus de la hepatitis C causa el linfoma de la zona marginal
esplénica y el linfoma difuso de células B grandes
Herpesvirus humano 8 se asocia con el linfoma por derrame
primario [linfoma no Hodgkin raro de células B de alto grado
asociado con el sarcoma de Kaposi]
Helicobacter pylori se asocia con un mayor riesgo de linfomas
del MALT [linfoma gastrointestinal primario]
Exposición a fármacos
Fenitoína, la digoxina y los antagonistas del TNF
Exposición a productos químicos orgánicos
Pesticidas, herbicidas fenoxidados, conservantes de madera,
polvo, tintes para el cabello, solventes
Quimioterapia y exposición a radiación
Estados de inmunodeficiencia congénita
Síndrome de Wiskott-Aldrich
Enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave [SCID]
Estados de inmunodeficiencia inducida o adquirida
Por medicamentos inmunosupresores
Los pacientes con SIDA pueden tener linfoma primario del SNC
Trastornos autoinmunitarios
Síndrome de Sjögren
Artritis reumatoide
Tiroiditis de Hashimoto se asocia con linfomas primarios de
tiroides
Enfermedad celíaca también se asocia con un mayor riesgo de
LNH
FISIOPATOLOGÍA
Alteraciones que propician proliferación de un clon
tumoral
Acumulación de alteraciones genéticas en el genoma celular
Infección por un virus oncogénico [VEB, VHH-8, HTLV-1 y 2, VIH,
VHC]
Activación de protooncogenes por traslocaciones o
amplificaciones
Inactivación por mutación/deleción de genes supresores de
tumor
Estimulación y selección de un clon por un antígeno
Pérdida del equilibrio entre protooncogenes y genes
supresores de tumores
El LNH puede surgir de linfocitos B, linfocitos T o células natural
killer debido a diversas alteraciones como activación de
protooncogenes por translocación cromosómica o
inactivación de genes supresores de tumores por
mutación/deleción lo que desencadena una expansión celular
descontrolada por la pérdida de la regulación del ciclo celular, de
la diferenciación y maduración y de la supervivencia de la célula

Translocación t(14;18) es la anomalía cromosómica más

común en el linfoma no Hodgkin [y la más frecuente del
linfoma folicular] genera la sobreactivación del protooncogen
BCL-2 [del cromosoma 18], induciendo la disminución de
apoptosis
 Translocación t(11;14) está asociada con el linfoma de
células del manto y genera la sobreactivación del
protooncogen BCL-1 [del cromosoma 11], que induce un
incremento de la proliferación por sobreexpresión de la ciclina
D1
Translocación t(8;14) de oncogen c-MYC [del cromosoma 8]
y la cadena pesada Ig [del cromosoma 14] se asocia con el
linfoma de Burkitt
Deleciones/mutaciones de 17p (p53) inactiva al gen supresor
de tumor
La alteración en BCL-2 y BCL-6 se asocia con el linfoma
difuso de células B grandes
CLASIFICACIÓN
REAL 1997 [Revised European-American of
Lymphoid Neoplasms Classification]
Se basa en morfología, inmunología y genética
OMS [modificada de 2016. Hecha en torno a
la REAL]
Se basa en Morfología, inmunología, genética y perfil clínico
Primero divide los linfomas en B y T, según sea su origen inmune
⇒Subdivide las neoplasias B en: células B precursoras y células
B maduras
⇒Subdivide a las neoplasias T y NK en: células T precursoras y
células T y NK maduras
 Comportamiento [Continuación de la OMS 2016]
Indolentes
Linfoma folicular
LLC / linfoma linfocítico pequeño
Linfoma de la zona marginal esplénica
Agresivos
Linfoma difuso de células B grandes
Linfoma de Burkitt
Leucemia / linfoma linfoblástico de precursores de
linfocitos B y T
Leucemia / linfoma de linfocitos T maduros
Linfomas de linfocitos T periféricos
CUADRO CLÍNICO
Difiere según los subtipos, pero hay características clínicas
comunes como:
Afección ganglionar y extraganglionar sin
diseminación contigua
Linfadenopatías periféricas [indoloras, de consistencia firme, de
tamaño variable y de distribución asimétrica; afectan a una o
varias áreas en cualquier parte del organismo] con frecuencia en
cuello [37%], axilas [21%] o región inguinal [18%]
Esplenomegalia
 Común en el linfoma de zona marginal esplénico
Dada por afectación de ganglios mesentéricos y
retroperitoneales
Síntomas B [15-50%]
Menos frecuentes que en el LH, y su presencia es, en general,
indicativa de enfermedad diseminada, con pronóstico
desfavorable
Pérdida de peso mayor a 10%
Fiebre >38°C
Diaforesis noctura

Manifestaciones según el subtipo de linfoma:

Linfoma de Burkitt
Masas tumorales que aumentan rápidamente
Forma endémica [africana] del linfoma de Burkitt: tumores
en la mandíbula o los huesos faciales [50-60% casos];
diseminación del tumor primario a sitios extranodales como el
mesenterio, ovario, testículo, riñón, mama y meninges
 Forma no endémica [esporádica] del linfoma de Burkitt:
afección adbominal; ascitis masiva que involucra el íleon
distal, estómago, ciego y/o mesenterio, médula ósea;
síntomas relacionados con la obstrucción intestinal o
sangrado gastrointestinal, que a menudo presentan
características de apendicitis aguda o invaginación intestinal;
afectación de la mandíbula o los huesos faciales [25%];
afectación de la médula ósea y SNC [15-30% casos]
Linfoma de células del manto:
Linfadenopatía [75%] con afección a ganglios linfáticos, bazo,
anillo de Waldeyer, médula, sangre
Linfoma primario del SNC
Cefalea; letargo; déficit neurológicos focales; convulsiones;
parálisis; compresión de la médula espinal; meningitis
linfomatosa
Linfoma difuso de linfocitos B grandes
Afectación mediastínica⇒tos persistente, molestias en el
pecho o sin ningún síntoma clínico
Linfoma gastrointestinal
Dolor o malestar epigástrico, anorexia, pérdida de peso,
náuseas y/o vómitos, sangrado gastrointestinal oculto y/o
saciedad temprana
DIAGNÓSTICO
Datos de laboratorio
Anemia normocítica normocrómica
Bajo índice de reticulocitos
Trombocitopenia secundaria a infiltración medular,
hiperesplenismo o trastorno autoinmune
LDH sérica elevada en los linfomas con alto índice de
proliferación
VSG, reactantes de fase aguda y la cifra de ácido úrico pueden
estar aumentados
 Disproteinemia [en los linfomas indolentes es frecuente la
existencia de hipogammaglobulinemia]
Examen de médula ósea
Infiltración medular en LNH foliculares
Estudios de imagen
TAC del cuello, tórax, abdomen y pelvis, PET o RM del cerebro y
la médula espinal o una ecografía testicular para evaluación de
afección
Punción lumbar
Realizarla en pacientes con alto riesgo de afectación del SNC
para evaluar infiltración [linfoma de Burkitt, Linfoma difuso de
células B grandes, linfoma de células T periférico, linfoma
linfoblástico de células B o T grado 3b, linfoma de células del
manto, leucemia/linfoma linfoblástico precursor de células T o B,
LNH positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)]
Confirmación por Biopsia excisional de ganglio
patológico con análisis de inmunofenotipo y estudio
citogénetico
Linfoma de Burkitt
Expresa inmunoglobulina de superficie del tipo IgM y cadenas
ligeras de inmunoglobulina
Positivo para CD19, CD20, CD22, CD79a y marcadores
asociados al centro germinal [CD10 y BCL6], así como HLA-
DR y CD43
Linfoma de Burkitt endémico
Todos los casos son EBV positivos y expresan CD21
Linfoma de células del manto
Expresan altos niveles de IgM e IgD en la superficie de la
membrana, que suele ser del tipo de cadena ligera lambda
Expresan antígenos pan-B [CD19, CD20], CD5 y FMC7
Tinción nuclear para ciclina D1 [BCL1] positiva presente en
más del 90% de los casos, incluidos los negativos para CD5
ESTADIFICACIÓN
Se utiliza la estadificación de Ann Arbor con modificación de
Costwolds. Considere que dicha clasificación fue diseñada para el
linfoma de Hodgkin, que suele presentarse con mayor frecuencia en
estadios localizados y cuya diseminación es más predecible, al
realizarse por contigüidad. En los LNH no tiene tanta trascendencia,
ya que su diseminación es errática y muchos subtipos se
encuentran en estadios avanzados en el momento del diagnóstico
TRATAMIENTO

Si es una variante CD20+

Rituximab
Para linfomas Indolentes
Generalmente no hay curación [salvo con alo-TCPH], el objetivo
es corregir los síntomas: enfermedad voluminosa, citopenias,
síntomas B
Inicial
Radioterapia si enfermedad localizada
Rituximab ± quimioterapia [bendamustina; CVP:
ciclofosfamida, sulfato de vincristina y prednisona;
fludarabina]
Ibrutinib
Obinutuzumab [anti-CD20] + quimio con mantenimiento con
binutuzumab [mayor toxicidad]
De Mantenimiento
Rituximab en casos indolentes, agresivos y recurrentes
MALT gástrico
 Puede curar tratando la infección por H. pylori [en caso de
tenerla]
Radioterapia en casos recurrentes/sin respuesta
Para Linfomas Agresivos
El objetivo es la curación y el tratamiento depende del subtipo
Enfermedad localizada o voluminosa
R-CHOP [rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina,
vincristina, prednisona] + Radioterapia
Considerar la profilaxis en el SNC con dosis altas de
Metotrexato intratecal o sistémico si hay afectación del seno
paranasal, testicular, mamaria, periorbitaria, paravertebral o
de la MO; también justificado con > 2 localizaciones
extraganglionares + aumento de LDH
Casos resistentes/recidivas
Quimioterapia de rescate
Quimioterapia en dosis altas + auto-TCPH
alo-TCPH después de la 2da recidiva
Terapia con célulasCAR-T: axicabtagene o tisagenlecleucel
Linfoma de Células del manto
Ibrutinib para la enfermedad recidivante/refractaria
Para linfomas de conducta muy agresiva
Burkitt
R-EPOCH [rituximab, etopósido, prednisolona, vincristina,
ciclofosfamida y doxorrubicina] en dosis ajustada / CODOX-
M/IVAC [ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, MTX en
dosis altas, ifosfamida, etoposido, citarabina en dosis altas,
rituximab]
Todos los pacientes reciben profilaxis en el SNC y profilaxis
del síndrome de lisis tumoral
Linfoma linfoblástico [linfocitos B o T]:
Se trata igual que LLA
PRONÓSTICO
Linfoma Indolente
Por lo general incurable, aunque con una mediana de
supervivencia prolongada
Linfoma agresivo
Mayores posibilidades de curación pero el pronóstico general es
peor