Complicacin : Infecciones graves

LEUCOPENIA

TRASTORNO S DE LOS LEUCOCITO S

TRASTORNOS
PROLIFERATIVO S T. P. REACTIVOS

Leucocitosi

s
Linfadenitis

T.P. NEOPLASIC OS

PROLIFERACION NEOPLSICA DE LINFOCITOS

1.- Neoplasias linfoides:
Tumores originados en los linfocitos B, linfocitos T y linfocitos citoliticos naturales.

2.- Neoplasias mieloides:

Surgen de progenitores hematopoyticos en sus etapas iniciales. - Leucemias mieloides agudas: - Sndromes mielodisplasicos - Trastornos mieloproliferativos

3.- Histiocitosis:
Son lesiones proliferativas infrecuentes de macrfagos y clulas dendrticas

 Factores etiolgicos y
patogenticos en las neoplasias leucocitarias
a.- Translocaciones cromosmicas y otras mutaciones adquiridas:
- Los genes que han mutado de alguna u otra forma tienen a menudo una funcin esencial para el desarrollo, crecimiento o supervivencia del homlogo normal de la clula maligna. Un ejemplo serian los denominados MALTomas, linfomas de linfocitos B, que con frecuencia se asocian a translocaciones relacionados con los genes MALT1 o BCL10.

- Las oncoproteinas creadas por las aberraciones genmicas bloquean a menudo la maduracin normal. Son muchas las oncoproteinas que detienen la diferenciacin a menudo en un estadio en el que las clulas estn proliferando con rapidez. Es mas evidente en las leucemias agudas. Por ejemplo el gen BCL-6

codifica un factor de transcripcin que se expresa en los linfocitos B del

centro terminal; las aberraciones que regulen positivamente su expresin son muy frecuentes en denominados tipos de linfomas derivados de los linfocitos B del centro germinal.

- Los protooncogenes estn activados en las clulas linfoides por errores que se producen durante el reordenamiento y diversificacin del gen

receptor del antgeno. Entre las celulas linfoideas se producen mutaciones

potencialmente oncogenas, principalmente en los linfocitos B del centro germinal, cuando se intenta diversificar el anticuerpo. (Modificaciones:

b.- Factores genticos hereditarios

Sndrome de Bloom, la anemia de Fanconi y la ataxia telangiectasia favorecen la inestabilidad del genoma y tienen mayor riesgo de presentar una leucemia aguda.

c.- Virus
Virus 1 de la leucemia de linfocitos T humano (HTLV-1); virus de Epstein Barr (VEB); y el Herpesvirus del Sarcoma de kaposi/ herpesvirus humano 8

(KSHV/HHV-8); se han visto implicados como agentes causantes de tipos

particulares de linfomas.

d.- Estimulacin inmunitaria crnica crnicas):

(asociaciones patologas

Asociaciones entre infeccin por H. Pylori y linfomas gstricos de linfocitos B;

e.- Factores iatrognicos

La radioterapia y algunas formas de quimioterapia que se utilizan para tratar el cncer aumentan el riesgo de neoplasias mieloides y linfoides en el futuro.

f.- Tabaquismo
Aumenta la incidencia de leucemia mieloide agua entre 1,3 y 2 veces.

CLASIFICACION DE LA OMS:
I.- NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE LINFOCITOS B
- Leucemia/Linfoma linfoblastico agudo de linfocitos B (LLA-B)

IV.- NEOPLASIAS DE LINFOCITOS T LINFOCITOS CITOLITICOS NATURALES PERIFERICOS

- Leucemia prolinfocitica de linfocitos T - Leucemia linfoblastica de grnulos grandes - Micosis fungoide/ sndrome de Sezary - Linfoma de linfocitos T perifricos, sin especificar - Linfoma anaplsico de clulas grandes - Linfoma angioinmunoblastico de linfocitos T - Linfoma de linfocitos T asociado a enteropata - Linfoma de linfocitos T similar a paniculitis - Linfoma de linfocitos T hepatoesplnico - Leucemia/Linfoma de linfocitos T del adulto. - Linfoma de linfocitos citoliticos naturales/T extraganglionar. - Leucemia de linfocitos citoliticos naturales

II.- NEOPLASIAS DE LINFOCITOS PERIFERICOS

- Leucemia linfoctica crnica/Linfoma linfoctico pequeo - Leucemia prolinfocitica de linfocitos B - Leucemia linfoplasmocitario - Linfomas esplnicos y ganglionares de la zona marginal - Linfoma extraganglionar de la zona marginal

- Linfoma de las clulas del manto

- Linfoma folicular - Linfoma de / mieloma de clulas plasmticas - Linfoma difuso la zona marginal - Tricoleucemia - Plasmacitoma de linfocitos B grandes - Linfoma de Burkitt

V.- LINFOMA DE HODGKIN

- Subtipos clsicos

- Esclerosis nodular
- Celularidad mixta - Rico en linfocitos - Con deplecin linfocitica

III.- NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE LINFOCITOS T

ALGUNOS ANTIGENOS DETECTADOS MEDIANTE ANTICUERPOS MONOCLONALES EN LAS CELULAS INMUNITARIAS

Nombre del antgeno Distribucin celular normal ASOCIADOS PRINCIPALMENTE AL LINFOCITO T CD1 CD3 CD4 CD5 CD6 Timocitos y clulas de Langerhans Timocitos, linfocitos T maduros Linfocitos T cooperadores, subpoblacin de timocitos Linfocitos T y una pequea subpoblacin de linfocitos B Linfocitos T citotxicos, subpoblacin de timocitos y algunos linfocitos citoliticos naturales. Prelinfocitos B y linfocitos B del centro germinal; tambin denominados CALLA. Prelinfocitos B y linfocitos B maduros, pero no clulas plasmticas Prelinfocitos B despus de CD19 y linfocitos B maduros, pero no clulas plasmticas Receptor del VEB, linfocitos B maduros y clulas dendrticas foliculares Linfocitos B maduros activados Prelinfocitos B y linfocitos B maduros medulares

ASOCIADOS PRINCIPALMENTE AL LINFOCITO B CD10 CD19 CD20 CD21 CD23 CD79a

Nombre del antgeno

Distribucin celular normal

ASOCIADOS PRINCIPALMENTE A MONOCITOS O MACROFAGOS CD11c CD13 CD14 CD15 CD33 CD64 CD16 CD56 CD34 Granulocitos, monocitos y macrfagos; tambin expresados en las tricoleucemias Monocitos y granulocitos inmaduros y maduros Monocitos Granulocitos; clulas de Reed- Sternberg y variantes. Progenitores mieloides y monocitos Clulas mieloides maduras Linfocitos citoliticos naturales y granulocitos Linfocitos citoliticos naturales y una subpoblacin de linfocitos T Clulas pluripotenciales germinativas hematopoyeticas y clulas progenitoras de muchos linajes Linfocitos BV, Linfocitos T y monocitos activados; clulas de Reed- Stemberg y variantes.

ASOCIADOS PRINCIPALMENTE AL LINFOCITO NATURAL

ASOCIADOS PRINCIPALMENTE A LA CELULA GERMINATIVA Y A LA CELULA PROGENITORA

MARCADORES DE ACTIVACION CD30

PRESENTES EN TODOS LOS LEUCOCITOS

CD45

Todos los leucocitos; tambin conocido como antgeno leucocitario comn (LCA)

1, 2.- NEOPLASIAS DE PRECURSORES DE LOS LINFOCITOS B Y T (los mas frecuentes y caractersticos)

a.- Leucemia/ Linfoma linfoblsticos agudos (LLA)
La LLA es el cncer mas Morfologa: en nios (85% son LLAfrecuente - En B). presentaciones leucmicas la medula es hipercelular y est llena de linfoblastos, que las
reemplazan los elementos medulares normales. - Los linfoblastos tienen un citoplasma basofilo escaso (normalmente agranular: carece de grnulos) y ncleos algo mayores que los de los linfocitos pequeos. - La cromatina nuclear es condensada y finamente punteada, y los nuclolos esta ausentes o poco notorios (pequeos). - En muchos casos la M. Nuclear esta subdividida con hendiduras profundas, lo que confiere un aspecto convoluto. - Se observa mitosis - Los macrfagos dispersos que ingieren las clulas tumorales apoptosicas confieren un aspecto de cielo estrellado.

Las tinciones histoqumicas tambin son tiles porque al

contrario que los mieloblastos, los linfoblastos son

mieloperoxidasa negativos y, a menudo contienen material citoplasmtico con tincin positiva con el cido peridico y

colorante de Schiff.
INMUNOFENOTIPO Inmunotincion de TdT (Desoxinucleotidil transferasa terminal) Se expresa nicamente en los linfoblastos pre-B (LLA-T) (LLA-B) y pre-T

CD 19 (panmarcador), CD 10, CD20

y cadenas pesadas de IgM en el citoplasma Negativo para CD10 CD1, CD2, CD5 y CD7 y CD3, CD4

LLA pre B tardas mas maduras

LLA pre B mas inmaduras LLA pre T tardos

PATOGENIA MOLECULAR (90% tienen cambios numricos o estructurales en los cromosomas) Mutaciones con aumento de funciones en el gen 70% de las LLA-T

NOTCH1 (gen esencial para el desarrollo de los

linfocitos T) Mutaciones con perdida de funcin en genes PAX5, Fraccin elevada de LLA-B E2A y EBF (genes necesarios para el desarrollo de los

linfocitos B) o una traslocacion t(12,21) que implica a

los genes TEL y AML1. Hiperdiploidea y la Hipodiploidea Se ven nicamente en la LLA-B De acuerdo con el origen escalonado del cncer las mutaciones aisladas no son suficientes para producir una LLA Las LLA-B con BCR-ABL positiva generan mutaciones con mayor frecuencia, un

fenmeno que se denomina inestabilidad genmica, que contribuye a la progresin

clnica y resistencia teraputica de muchos tumores malignos agresivos.

3.- NEOPLASIAS DE LOS LINFOCITOS B PERIFERICOS O MADUROS (los mas frecuentes y caractersticos)
a.- Leucemia Linfocitica crnica (LLC)/Linfoma linfocitico pequeo

(LLP)
Estos 2 trastornos difieren solo en el grado de linfocitosis en sangre perifrica. La LLC es la

Morfologa: leucemia ms frecuente en adultos en el mundo occidental (media de 60 aos).

La LLP

- Se observa en los G. Linfticos el borramiento difuso de su arquitectura (a bajo aumento) por un

supone solo el 4% de los LNH

infiltrado predominante de linfocitos predominantemente pequeos (6-12 um de dm) con ncleos redondeados, cromatina condensada y citoplasma escaso (a mayor aumento). Entremezclados se ven linfocitos activados ms grandes Prolinfocito que a menudo se renen en centros de

proliferacin que contienen clulas mitticamente activas: SON PATOGNOMICOS DE LA LLC/LLP - La sangre perifrica esta plagada de linfocitos redondeados pequeos con cromatina condensada y citoplasma escaso. Un signo caracterstico es la presencia de clulas tumorales rotas , alteradas en el proceso de la obtencin del frotis (clulas de frotis).

- La medula sea casi siempre est afectada por infiltrados intersticiales o agregados de clulas
tumorales. - Los infiltrados intersticiales se ven prcticamente en la pulpa esplnica blanca y roja y en los tractos portales hepticos.

INMUNOFENOTIPO CD 19 y CD20 (panmarcador de clulas B), as como de CD23 y CD5 Es tpico encontrar una expresin de bajo nivel de Ig de superficie (normalmente IgM o IgM e IgD) La LLC/LLP tiene una inmunodeficiencia diferenciado

PATOGENIA MOLECULAR
Las traslocaciones cromosmicas son raras. Hallazgos mas frecuentes son las deleciones 13q 14.3, 11q y 17q, y la trisoma 12q. Los tumores con segmentos de Ig no mutados (los que podran tener un origen en los linfocitos B nativos), siguen una evolucin mas agresiva LLC/LLP

Su crecimiento est limitado principalmente a los centros de proliferacin, las clulas del
estroma de los C.P parecen estimular la actividad de varios factores que estimulan la actividad del factor de transcripcin NF-kB, quien promueve el crecimiento y la

b.- Linfoma folicular

Es la forma mas frecuente de LNH indolente en EE.UU

Morfologa:
se - En la mayora de los casos observa un patrn de crecimiento predominantemente nodular o nodular y difuso en los G.. Linfticos afectados. (a bajo

aumento) donde se ven dos tipos de clulas principales en proporciones variables: 1)

Clulas pequeas con perfiles nucleares irregulares o hendidos, con cromatina condensada y citoplasma escaso denominados centrocitos (clulas hendidas pequeas: son las ms frecuentes), mezclados con 2) clulas mas grandes con

cromatina nuclear abierta, con varios nuclolos , denominados centroblastos (a

mayor aumento) - Se ve afectacin en sangre perifrica suficiente para producir linfocitosis (N menos de 20000 clulas/mm3) en 10% de los casos
- La afectacin de la medula sea se observa en el 85% de los casos y adopta tpicamente la forma de agregados
linfoides paratrabeculares - Tambin es frecuente ver afectacin de la pupila blanca del bazo (con ndulos prominentes) y de las triadas portales hepticas.

INMUNOFENOTIPO Expresan CD19, CD20, CD10, Ig de superficie y BCL6 EL BCL2 se expresa en mas del 90% de los casos Se parecen mucho a los linfocitos B del centro germinal normales. A diferencia de los linfocitos B del dentro folicular normales, que son BCL2 (-)

No se expresa CD5

A diferencia de la LLC/LLP y del

linfoma de las clulas del manto PATOGENIA MOLECULAR

Su caracterstica distintiva es una translocacion (14;18) en la que se yuxtapone el locus Ig H en el cromosoma 14 y el locus BCL2 en el cromosoma 18 --- Se ve en el 90% de los casos y conduce a la sobreexposicin de BCL2 (antagoniza la apoptosis y favorece la supervivencia de las clulas del linfoma folicular; a diferencia de los centros germinales normales) Linfoma folicular

 Al igual que los linfocitos B normales del C.G, los linfomas foliculares causando presentan mutaciones hipermutacin continuada que promueve la transformacin, puntuales o aberraciones cromosmicas. La transformacin histolgica se produce en el

30-50%, principalmente a linfomas difuso de

linfocitos B grandes (se reduce la supervivencia a menor de un ao)

c.- Linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG):

Es la forma mas frecuente de LNH
(mediana 60 aos, pero tambin en adultos, jvenes y nios). Se presenta como una masa que aumenta de tamao con rapidez en una localizacin ganglionar o extraganglionar, frecuentemente en el anillo de Waldeyer (amgdalas y adenoides). La afectacin primaria o secundaria del hgado y bazo pueden adoptar la forma de grandes masas destructivas. Son tumores agresivos rpidamente mortales sin tratamiento.

Morfologa:

- Las caractersticas ms frecuentes son una clula relativamente grande (normalmente con un dm 4 o 5 veces mayor que la de un linfocito pequeo) y un patrn de crecimiento difuso. - Con mayor frecuencia las clulas tumorales tienen un ncleo redondeado u ovalado de aspecto vesicular debido a la marginacin de la cromatina hacia la M. Nuclear. En algunos casos con ncleos grandes multilobulares o hendidos prominentes. - Los nuclolos pueden ser 2 o 3 y se sitan adyacentes a la M. Nuclear, o son nicos y situados centralmente. - El citoplasma es moderadamente abundante y puede ser plido o basfilo.

INMUNOFENOTIPO
Expresan CD19 y CD20. Muestran una expresin variable de marcadores de los linfocitos B del centro germinal como CD10 y BCL6 La mayora tienen Ig de superficie. Estos tumores de linfocitos B: LDLBG

PATOGENIA MOLECULAR
El 30% contienen varias traslocaciones que tienen un punto de fragmentacin en el gen BCL6 del cromosoma 3q27. Se ha propuesto que son subproductos inadvertidos de la hipermutacin somtica que dan lugar a la sobreexposicin del gen BCL6, lo que tendra varias consecuencias El establecimiento del perfil citogenetico y de la expresin gnica y los estudios inmunohistoquimicos indican que el LDLBG es una entidad heterognea.

importantes (provoca que las clulas se encuentren en un estado

proliferativo relativamente indiferenciado y adems puede silenciar la expresin p53 el guardin del genoma con lo cual previene la activacin de los mecanismos de reparacin del ADN en los linfocitos B del C.G que sufren hipermutacin somtica y la recombinacin de cambio de clase) Otra clase distinta, donde el 10- 20% se asocia a la traslocacion t (14:18), que conduce a la sobreexposicion del la protena antiapoptosica BCL2 (con frecuencia se produce por la transformacin de tumores subyacentes

 SUBTIPOS ASOCIADOS CON HERPESVIRUS

ONCOGENOS
Linfoma de linfocitos B grandes asociados a inmunodeficiencia: Se presenta en el marco de la inmunodeficiencia grave de

linfocitos T (es decir infeccin avanzada por VIH y trasplante

oncognico de la medula sea). Los linfocitos B neoplsicos se infectan por el VEB que tiene una funcin patognica grave.

Linfoma primario con derrame: Se presenta como un derrame maligno pleural o ascitico, principalmente en pacientes con

infeccin avanzada por el VIH o ancianos. En todos los casos las

clulas tumorales estn infectados con el virus KSHV/HHV-8 que parece tener un papel causante.

d.- Linfoma de Burkitt

En conjunto son responsables de mas del 30% de los LNH en la infancia en EE.UU. La
mayora de los tumores se manifiesta en las localizaciones extraganglionares. El linfoma Burkitt es muy agresivo sin

Morfologa:

- Con bajo aumento en los tejidos afectados son evidentes numerosos macrfagos diseminados que fagocitan los restos nucleares de las clulas apoptosicas, que tienen abundante citoplasma claro que crea el patrn en cielo estrellado

tratamiento

Con mayor aumento los tejidos afectados se desvanecen bajo un infiltrado

difuso de clulas tumorales linfoides de tamao intermedio de 10-25 um de dm, con ncleos redondeados u ovalados, cromatina grosera, mltiples nuclolos pequeos y una cantidad moderada de citoplasma. Adems el tumor muestra un ndice mittico elevado y numerosas clulas

apoptosicas. - Aspecto montono (ausencia de variaciones significativas de la forma y

Dentro de esta categora se engloban: El linfoma de Burkitt africano (endmico) El linfoma de Burkitt espordicos (no endmico)

Un subgrupo de linfomas agresivos que se presentan en sujetos infectados por VIH.

Los linfomas de Burkitt que se presentan en cada una de esas situaciones son histolgicamente idnticas,

pero difieren en algunas caractersticas clnicas, genotpicas y virolgicas. INMUNOFENOTIPO

Expresan IgM, CD19, CD20, CD10 y BCL6 en su superficie, un fenotipo compatible con el origen de los linfocitos B del centro germinal. Casi nunca expresa la protena antiapoptosica BCL2 A diferencia de otros tumores originados en el centro germinal. Se trata de tumores de linfocitos B maduros

PATOGENIA MOLECULAR

Todas las formas de burkitt se asocian a translocaciones del

gen c-MYC en el cromosoma 8. Los linfomas de Burkitt tambin tienen mutaciones que p53 y lo que a su vez aumenta la Linfoma de Burkitt

inactivan la actividad

frecuencia de translocaciones c-MYC den los linfocitos del C.G La configuracin del VEB es idntica en todos las clulas tumorales dentro de cada caso individual, lo que indicara que la infeccin precede a la transformacin. El 5% aproximado de la LDLBG tiene traslocaciones c-MYC en este caso, los LDLBG son difciles de distinguir de un linfoma de Burkitt con los estudios diagnsticos convencionales. Esta distincin es importante ya que cada uno recibe quimioterapias

diferentes. El Perfil de su expresin gnica aporta un mtodo mas exacto del perfil
para distinguir entre estos tumores en casos difciles.

e.- Neoplasias de clulas plasmticas y trastornos relacionados

Estas proliferaciones de linfocitos B contienen clulas plasmticas neoplasicos que prcticamente siempre segregan una Ig monoclonal o un fragmento. Colectivamente (a menudo denominados discracias) son

responsables del 15% de todas las muertes causadas por neoplasias linfoides.

La ms frecuente y mortal de estas neoplasias es el mieloma mltiple. La Ig monoclonal identificada en sangre se denomina componente M en referencia al mieloma. Las clulas plasmticas neoplasicas sintetizan una cantidad excesiva de cadenas ligeras o pesadas junto a las IG completas (en ocasiones solo se producen cadenas pesadas o ligeras).

Las cadenas ligeras libres son suficientemente pequeas para ser excretadas
en orina, en cuyo caso reciben el nombre de protenas de Bence-Jones. (Se pueden detectar y medir CLL en orina o en sangre, estas ultimas son pruebas

Trminos usados para describir las Ig anormales: Gammapatia monoclonal, disproteinemia y paraproteinemia.

Las siguientes entidades clnico- patolgicos se asocian a gammapatias

monoclonales El Mieloma mltiple: (mieloma de clulas plasmticas):
es la gammapatia monoclonal mas importante, se presenta como masas tumorales dispersas por todo el esqueleto. El mieloma solitario (plasmacitoma) es una variante infrecuente que se presenta en una masa aislada en el hueso o partes blandas. El mieloma quiescente se refiere a otra variante infrecuente que se define por la ausencia de sntomas y un componente M elevado en plasma. La macroglobulinemia de Waldenstrom es un sndrome en el que los niveles altos de igM provocan sntomas relacionados con la hiperviscosidad de la sangre. Se presenta en adultos mayores, principalmente asociado a un linfoma linfoplasmocitario La enfermedad de cadenas pesadas es una gammapatia monoclonal rara que se ve asociada a diversos trastornos como el linfoma linfoplasmocitario y un linfoma poco frecuente de la zona marginal del ID que se presenta en poblaciones malnutridas. La caracterstica mas frecuente es la sntesis y secrecin de los fragmentos libres de cadenas pesadas. La amiloidosis primaria o relacionadas con clulas inmunitarias es consecuencia de una proliferacin

monoclonal de clulas plasmticas que segregan cadenas ligeras (normalmente del isotipo ) que se
depositan como amiloide. Algunos pacientes tienen un MM evidente.

Gammapatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI): se aplica a los pacientes sin signos o
sntomas que tienen componentes M pequeos o moderadamente grande en su sangre. La GMSI es

 ENTIDADES PATOLOGICAS PROPIAS (DISCRACIAS) MIELOMA MULTIPLE

Es una neoplasia de clulas plasmticas que se caracteriza por la afectacin multifocal del esqueleto. Aunque predomina la enfermedad sea se puede diseminar en etapas finales de su evolucin hacia G. Linfticos y lugares extraganglionares como la piel. Principalmente se trata de una enfermedad de la tercera edad (incidencia mxima a los 65-70 aos)

Morfologa:
- En el estudio Rx las lesiones seas aparecen como defectos en sacabocados (Normalmente de 1-4 cm de dm) . Las lesiones comienzan en la cavidad medular, erosionan el hueso esponjoso y progresivamente destruyen la corteza sea, causando fracturas patolgicas. Macroscopicamente consisten en masas tumorales blandas de aspecto gelatinoso y color rojo.

- La clulas medulares estn reemplazadas principalmente por las clulas plasmticas, pueden
predominar las de aspecto relativamente normal, plasmablastos con cromatina nuclear vesicular y un nuclolo nico prominente o las clulas multinucleadas de aspecto extrao con nuclolos prominentes y goticulas citoplasmticas que contienen Ig. - Otra variante son las clulas flameas con citoplasma rojo brillante, las clulas de Mostt con mltiples goticulas citoplasmticas en racimos de uvas. - Las inclusiones globulares se denominan cuerpos de Rusell (si son citoplasmticas) o cuerpos de Dutcher (si son nucleares) - Frotis de sangre perifrica---- Eritrocitos se plegan entre si: Signo de formacin de pilas de monedas.

PATOGENIA MOLECULAR
Los genes de Ig en las clulas del mieloma siempre muestran signos de hipermutacin somtica. La proliferacin y supervivencia de las clulas del mieloma dependen de varias citocinas, principalmente IL-6 (importante factor de crecimiento para las clulas plasmticas que producen las propias clulas tumorales y las clulas del estroma residentes en la medula) Se estimula la expresin del RANKL (activador del receptor del ligando NFSe encuentran concentraciones sricas altas de IL-6 en pacientes con enfermedad activa Efecto neto : Descenso de

kB) por las clulas del estroma lo cual a su vez activa a los osteoclastos.
Otros factores liberados por las clulas tumorales como los moduladores de la va Wnt son inhibidores potentes de la funcin de osteoblastos. Reordenamientos que afectan al gen de las cadenas pesadas de Ig en

la reabsorcin sea, lo que

provoca hipercalcemia y fracturas patologicas.

el cromosoma 14q32
Las parejas de traslocaciones habituales son: FGFR3 en el cromosoma 4p16, un gen que codifica un receptor de tirosina implicado en el control de la proliferacin celular, los genes ciclinas D1 reguladores del ciclo celular en el cromosoma 11q13 y ciclina D3 en el cromosoma 6p21. (Las alteraciones de las ciclinas D son una caracterstica frecuente) Los estudios sobre la expresin gnica sugieren que el mieloma es una entidad molecularmente BASTANTE HETEROGNEA

Caractersticas Clnicas:
Reabsorcin del hueso Fracturas patologicas y dolor crnico
Confusin, debilidad, letargo,

Hipercalcemia consecuente

estreimiento y poliuria, y contribuye a la disfuncin renal

INFECCIONES BACTERIANAS
Descenso de la produccin de Ig normales RECURRENTES (Primera causa de muerte) Insuficiencia renal Segunda causa de muerte

99% la analtica revela valores elevados de Ig monoclonal en sangre (> 3g/dl; Ig G, Ig A) o cadenas ligeras (protenas de Bence Jones > 6g/dl) en orina. Se observan simultneamente

en el 70% y en el 20% solo hay CLL. 1% son no secretores. Por lo tanto la ausencia srica de

protenas M detectables no excluye completamente el Dx

El diagnostico definitivo requiere el estudio de la medula osea

 MIELOMA SOLITARIO (PLASMACITOMA)

El plasmacitoma seo solitario evoluciona casi inevitablemente a mieloma mltiple, pero puede tardar 10-20 aos o ms. Por el contrario los plasmacitomas extraseos, en particular los que afectan a las vas

respiratorias superiores, se curan mediante la reseccin focal.

MIELOMA QUIESCENTE
Las clulas plasmticas ocupan el 10-30% de la celularidad medular y la concentracin srica de la protena M es > de 3g/dl pero los pacientes estn asintomticos. Aproximadamente el 75% de los casos evoluciona a mieloma mltiple en un periodo de 15 aos.

GAMMAPATIA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO (GMSI)

Es la discracia de clulas plasmticas mas frecuentes. Los pacientes son sintomticos y la concentracin srica de protena M es menor de 3g/dl.

Alrededor del 1% desarrollan una neoplasia sintomtica de clulas

plasmaticas, normalmente el mieloma mltiple. Al parecer es una etapa inicial

 LINFOMA LINFOPLASMOCITARIO
Es una neoplasia de linfocitos B en adultos mayores que normalmente se presenta en la 6ta o 7ma dcada de la vida, es una enfermedad progresiva e incurable. - Aunque es portador de una similitud superficial con al LLC/LLP difiere de ella
en que una fraccin sustancial de las clulas tumorales sufre la diferenciacin terminal a clulas plasmaticas. - Con mayor frecuencia el componente de clulas plasmaticas segrega IgM monoclonal, a menudo en cantidades suficientes para causar el Sndrome de hiperviscosidad conocido como macroglobulinemia de Waldenstrom.

- A diferencia del mieloma mltiple, la sntesis de cadenas pesadas y ligeras

esta normalmente equilibrada, y las complicaciones derivadas de la secrecin de CLL (como la IR o la amiloidosis) es rara; y adems no se

observa destruccin sea.

Morfologa:
- La medula normalmente contiene un infiltrado difuso, escaso o intenso, con una mezcla caracterstica de clulas linfoides pequeos que muestran grados variables de diferenciacin de las clulas plasmaticas, en proporciones variables, acompaado a menudo por hiperplasia de los mastocitos. - Utilizando la tincin positiva con el acido peridico y colorante de Schiff, es frecuente ver inclusiones que contienen Ig en el citoplasma (cuerpos de Rusell) o en el ncleo (cuerpos de Dutcher) en algunas clulas plasmaticas. - En el momento del Dx el tumor se ha diseminado hasta los G. Linfticos, bazo e hgado.

INMUNOFENOTIPO
El componente linfoide expresa marcadores de linfocitos B, como CD20 e Ig de superficie. El componente de clulas plasmaticas segrega la misma Ig que se expresa en la superficie de las clulas linfoides (normalmente se trata de una IgM, pero tambin puede ser una IgG o una IgA)

PATOGENIA MOLECULAR
Carecen de translocaciones cromosmicas La anomala citogenica mas frecuente es la delecin que afecta al cromosoma 6q Linfoma Linfoplasmocitario

e.- Linfoma de las clulas del manto: Es una neoplasia linfoide poco frecuente que supone el 2,5% de los LNH en EE.UU. Normalmente se presenta en la 5ta o 6ta dcada de la vida.
Las clulas tumorales se parecen mucho a laos linfocitos B normales de la Morfologa:
- Las clulasmanto que rodean los pueden rodear los centros germinales reactivos, lo que zona del tumorales ganglionares C.G confiere un aspecto nodular o borramiento difuso de la estructura del ganglio (bajo aumento)

- Normalmente la proliferacin consiste en una poblacin homognea de linfocitos

pequeos con perfiles nucleares irregulares, a veces con hendiduras profundas (ncleos hendidos). - Las clulas grandes que parecen centroblastos y los centros de proliferacin estn

ausentes lo que distingue el linfoma de las clulas del manto folicular y la LLC/LLP
respectivamente. - En la mayora de los casos, la cromatina nuclear se ha condensado, los nuclolos son poco notorios y el citoplasma escaso,

- Es necesario el inmunofenotipado para distinguir esas variantes blastoides de linfoma de

las clulas del manto de la LLA.

INMUNOFENOTIPO
Expresan niveles altos de ciclina D1 (favorece la progresin de la fase G1 a la fase S durante el ciclo) La mayora de los tumores tambin expresan CD19, CD20 y cantidades moderadamente altas de Ig de superficie (normalmente IgM e IgD con cadenas ligeras o ) Normalmente son CD5+ y CD23- lo que facilita su distincin de la LLC/LLP. Los genes IgH carecen de hipermutacin somtica, lo que apoya el origen en un linfocito B nuevo.

PATOGENIA MOLECULAR
La sobreexposicin de la ciclina D1 se debe a una traslocacin (11;14) que afecta al locus IgH en el cromosoma 14 y el locus de la ciclina D1 en el cromosoma 11) ---- 70% de los casos Linfoma de las clulas del manto

f.- Tricoleucemia:
Se trata de una neoplasia de linfocitos B rara, pero distintiva que constituye alrededor del 2% de todas las leucemias. Sigue un curso indolente, el pronostico

Morfologa:

global es excelente. - La tricoleucemia debe su pintoresco nombre al aspecto de las clulas leucmicas, que tienen proyecciones finas a modo de pelos que se reconocen mejor en el microscopio con contraste de fases. - En la frotis de sangre perifrica habituales, los tricoleucocitos tienen ncleos redondos, alargados o reniformes, y cantidades moderadas de citoplasma azul claro con extensiones a modos de hebras o ampollas. - La medula osea esta afectado por un infiltrado intersticial difuso de clulas con ncleos alargados o reniformes, cromatina condensada y citoplasma plido. Estas clulas tienen unas fibrillas de reticulina por lo que normalmente no se le puede aspirar (dificultad clnica que se le conoce como aspiracin seca) y solo se ven en las biopsias medulares. - Tambin suelen afectar las pulpas rojas esplnicas y las triadas portales hepticas

INMUNOFENOTIPO Y PATOGENIA MOLECULAR

Las tricoleucemias expresan tpicamente panmarcadores linfociticos BCD19 y CD20, Ig de superficie (normalmente IgG)

Expresan ciertos marcadores relativamente distintivos como CD11c, CD25 y CD103

4.- NEOPLASIAS DE LOS LINFOCITOS T PERIFERICOS Y LOS LINFOCITOS CITOLITICOS NATURALES (los mas frecuentes y caractersticos) que tiene fenotipos que se Comprende un grupo heterogneo de neoplasias
parecen a los linfocitos T o linfocitos citoliticos naturales maduros. Suponen el 5-10% en EE.UU y Europa, pero son mas frecuentes en Asia.

a.- Linfoma de linfocitos T perifricos, sin especificar

Morfologa:
- Ninguna caracterstica morfolgica es patognomica, pero algunos signos si son tpicos. Esos tumores borran difusamente los G. Linfticos y estn formados por una mezcla pleomorfica de linfocitos T malignos de tamao variable (pequeas, intermedias, y grandes, muchas de ellas con perfiles nucleares irregulares). - A menudo se aprecia un infiltrado prominente de clulas reactivas, como eosinfilos y macrfagos, atrados probablemente por citocinas derivadas del tumor. - Tambin puede verse una neoangiogenia muy activa

INMUNOFENOTIPO
Muestran un fenotipo de linfocitos T maduros Normalmente expresan CD2, CD3, CD5 y receptores o para los linfocitos T Algunos tambin expresan CD4 o CD8 Se aceptan que estos tumores se originan en los linfocitos T cooperadores o citotoxicos. No obstante muchos tumores tienen fenotipos que no se parecen a ningn linfocito T normal conocido. En casos difciles en los que el Dx diferencial se encuentra entre el linfoma y un proceso reactivo florido, puede usarse el anlisis del ADN para confirmar la presencia de reordenamientos del receptor de los linfocitos T clonales Dx del linfoma de linfocitos T perifricos sin especificar requiere inmunofenotipado

b.- Linfoma anaplsico de clulas grandes (ALK positivo)

Morfologa:
- Este tumor esta compuesto tpicamente por clulas anaplsicas grandes, algunas de ellas con ncleos en herradura y citoplasma voluminoso (las denominadas clulas distintivas). - Las clulas tumorales se agrupan sobre las vnulas e infiltran los senos linfoides, simulando el aspecto del carcinoma metastasico. - La inmunohistoquimica demuestra la presencia de la proteinuria de fusin ALK

INMUNOFENOTIPO
Se define por la presencia de reordenamientos del gen ALK en el cromosoma 2p23 La ALK no se expresa en los linfocitos normales ni otros linfomas por lo tanto su deteccin en las clulas tumorales es un indicador fiable del reordenamiento del gen ALK. Los linfomas de linfocitos T con reordenamientos del ALK tienden a presentarse en nios o adultos jvenes afectando tambin a partes blandas y con un pronostico muy bueno (a diferencia de otras neoplasias perifricas agresivas de los linfocitos T) En adultos mayores se presentan tumores morfolgicamente similares pero que carecen de Linfoma anaplsico de clulas grandes

c.- Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto

Esta neoplasia de linfocitos TCD4+ solo se observa en adultos infectados por retrovirus tipo 1 de la leucemia de linfocitos T humana (HTLV-1). Se presenta principalmente en regiones en las que el HTLV-1 es endmico.

Morfologa:
- La aparicin de las clulas tumorales varia pero es frecuente observar clulas con ncleos multilobulados (en hoja de trbol o en flor). - Las clulas tumorales contienen provirus clonales HTLV-1, que parecen

desempear una funcin patgena fundamental

INMUNOFENOTIPO
Es interesante que el HTLV-1 codifique una protena denominada Tax, que es un potente activador del NF-B (lo cual potencia el crecimiento y la supervivencia de linfocitos) Leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto

d.- Micosis fungoide/Sndrome de Szary Ambos son manifestaciones diferentes de tumores indolentes de linfocitos TCD4+ cooperadores que se alojan en la piel.
Micosis fungoide:
- Clnicamente las lesiones cutneas de la micosis fungoide

Sindrome de Szary
- Es una variante en la cual la afectacin manifiesta eritrodermia generalizada. Sezary ncleos caractersticos. se cutnea como se una exfoliativa observara etapas: una fase

tpicamente

evolucionan

siguiendo

premicotica inflamatoria, una fase de placas, y una fase tumoral.

- Histolgicamente la epidermis y la parte superior de la dermis estn infiltrados por linfocitos T neoplasicos, que a menudo tienen un aspecto cerebriforme debido al importante plegamiento de la membrana hacia el interior. - La progresin tarda de la enfermedad se caracteriza por la diseminacin extracutanea principalmente hacia los G. Linfticos y la mdula sea.

una leucemia de clulas de asociada con

cerebriformes

INMUNOFENOTIPO
Las clulas tumorales expresan tpicamente la molcula de adhesin CLA y los receptores de quimiocina CCR4 y CCR10, todos los cuales contribuyen al alojamiento de los linfocitos TCD4+ normales hacia la piel Micosis fungoide/ Sindrome de Szary

e.- Leucemia linfoctica de grnulos grandes

Se conocen las variantes de linfocitos T y linfocitos citoliticos. En general los tumores originados en los linfocitos T siguen un curso indolente, acuden con linfocitosis leve o moderada y esplenomegalia; mientras que los linfocitos citoliticos maduros se comportan mas agresivamente, con un patrn sutil con poca o ninguna linfocitosis ni

esplenomegalia.

Morfologa:

- Las clulas tumorales son linfocitos grandes con abundante citoplasma azul y algunos grnulos groseros azurfilos, que se ven

mejor en el frotis de la sangre perifrica.

- La medula contiene que normalmente ser escasos de infiltrados apreciar sin linfociticos tinciones

intersticiales

pueden

difciles

inmunohistoquimicas

INMUNOFENOTIPO
Las variantes de linfocitos T son CD3+ Mientras que las leucemias de grnulos grandes de linfocitos citoliticos naturales son CD3- y CD56+.