Quinto Semestre Farmacología Share

ANTIPSICÓTICOS
PSICOSIS
Síntomas psicológicos de enfermedades mentales caracterizados
por una sensación de realidad distorsionada o inexistente
TRASTORNOS PSICÓTICOS COMÚNES
Trastornos del estado de ánimo [depresión mayor o manía] con
características psicóticas
Psicosis inducida por sustancias
Demencia con características psicóticas
Delirio con características psicóticas
Trastorno psicótico breve
Trastorno delirante
Trastorno esquizoafectivo
Esquizofrenia
SÍNTOMAS DE TRASTORNOS
PSICÓTICOS
Pueden ser individuales o estar en conjunto en todos los trastornos
psicóticos y son receptivos a farmacoterapia
Síntomas positivos
Alucinaciones
Delirios
Habla y pensamiento desorganizado
Comportamiento desorganizado o agitado
Síntomas negativos [presentes en esquizofrenia]
 Aplanamiento afectivo
Alogia
Abulia
Anhedonia
ETIOLOGÍA DE TRASTORNOS
PSICÓTICOS
Enfermedad psiquiátrica primaria
Anomalías neurológicas desarrolladas en el útero
Abuso de sustancias
Anormalidades cerebrales
Reducción de la materia gris prefrontal, superior y temporal
medial
FISIOPATOLOGÍA DE TRASTORNOS
PSICÓTICOS
Lo más estrechamente vinculado a la fisiopatología de los
trastornos psicóticos es el neurotransmisor dopamina
Exceso de dopamina en el tracto mesolímbico
Se cree que los síntomas positivos de los trastornos psicóticos
son causados por un exceso de dopamina en el tracto
mesolímbico. También se implica el glutamato [neurotransmisor
excitatorio]
Disminución en la función del receptor de glutamato
N-metil-D-aspartato [NMDA]
Disfunción del ácido gamma-aminobutírico [GABA]
Estudios muestran evidencia de disfunción en pacientes con
esquizofrenia
Desequilibrio en la acetilcolina
 Este hallazgo se desarrolló mientras se observaban los
comportamientos de fumar de pacientes con esquizofrenia, ya
que se ha demostrado que la nicotina aumenta la función de la
acetilcolina. Los observadores notaron algunas mejoras en los
déficits en los fumadores, y la cognición también mejoró en los
estudios
DOPAMINA
Es un neurotransmisor, hormona, catecolamina y monoamina. Se
une al receptor de dopamina y, dependiendo del tipo de receptor,
tiene muchas funciones diferentes
Biosíntesis

Hidroxilación de tirosina [precursor inicial de la dopamina]

por enzima tirosina hidroxilasa ⇒ L-DOPA ⇒
Decarboxilación de L-DOPA por enzima dopa
descarboxilasa [elimina un grupo carboxilo] ⇒ Dopamina
Regulación y almacenamiento
Una vez sintetizada, la dopamina es regulada en el sistema
nervioso y almacenada en vesículas sinápticas para su
liberación posterior en la sinapsis neuronal
 Liberación y recaptura
Después de la liberación de dopamina en el espacio sináptico,
interactúa con varios receptores en las terminales pre y post-
sinápticos, provocando excitación o inhibición neuronal en la
neurona diana
Once in the synaptic cleft, DA is transported back into the
pre-synaptic neuron via DA transporters for repackaging
or can remain in the extracellular space to be taken up by
glial cells or metabolized by the cellular membrane. DA
may be metabolized extraneuronally by catechol-o-
methyltransferase [COMT] to 3-methoxytyramine [3-MT],
while monoamine oxidase-B [MAO-B] will rapidly
metabolize 3-MT to homovanillic acid. Alternatively, it
may undergo metabolism inside the cytoplasm, where the
dual action of MAO-A and aldehyde dehydrogenase
[ALDH] will convert DA to the phenolic acid 3, 4-
dihydroxyphenylacetic acid
Vías Dopaminérgicas
Vía nigroestriatal
Las neuronas dopaminérgicas que se originan en la sustancia
negra y proyectan sus axones hacia la vía nigroestriatal
participan en la coordinación del movimiento voluntario [La
enfermedad de Parkinson se atribuye a la disminución de la
actividad dopaminérgica en la vía nigroestriatal]
Vía mesolímbica
Se activa con las drogas adictivas. Está formada por
neuronas que se originan en el área tegmental ventral del
tronco encefálico y que se proyectan al núcleo accumbens
Involucrada en los síntomas positivos de la esquizofrenia
Vía mesocortical
Formada por neuronas que se originan en el área tegmental
ventral del tronco encefálico y que se proyectan a la corteza
prefrontal
Su disfunción se relaciona con los síntomas negativos de
la esquizofrenia
 Vía tuberoinfundibular
Regula la síntesis y secreción de prolactina por neuronas
dopaminérgicas que se originan en el hipotálamo y se
proyectan hacia la glándula pituitaria
RECEPTORES DOPAMINÉRGICOS
Hay 2 familias completas de receptores de DA compuestas por 5
isoformas diferentes, cada una afectando diferentes vías de
señalización intracelular. Ambas familias de receptores de
dopamina, D1 y D2, son receptores acoplados a proteínas G
Tipos
Receptores dopaminérgicos acoplados a proteína
G estimuladora / Gs
Resultan en la despolarización de la neurona. Su estimulación
activa la adenilato ciclasa, que llva a la producción de AMPc,
y permite la producción de Proteína cinasa A que promueve la
transcripción en el núcleo
D1
D5
Receptores dopaminérgicos acoplados a proteína
G inhibidora / Gi
Inhiben la actividad neuronal, al inhibir la adenilato ciclasa y
activando canales de potasio, permitiendo la
hiperpolarización
D2
D3
D4
Localización
Se expresan en el SNC, específicamente en el giro dentado del
hipocampo y la zona subventricular
También se expresan en la periferia, más prominentemente en el
riñón y la vasculatura
 El receptor D1 es el más abundante de todos en SNC, seguido
por el D2, luego el D3 y el D5, y el menos abundante es el D4
Los receptores D1 y D5 tienen una alta densidad en el cuerpo
estriado, el núcleo accumbens, el bulbo olfatorio y la
sustancia negra
Los receptores D2, D3 y D4 se expresan principalmente en el
cuerpo estriado, así como en el globo pálido externo, el
núcleo accumbens, el hipocampo, la amígdala y la corteza
cerebral
Funciones
D1: memoria, atención, control de impulsos, regulación de la
función renal, locomoción
D2: locomoción, atención, sueño, memoria, aprendizaje
D3: cognición, control de impulsos, atención, sueño
D4: cognición, memoria, miedo, control de impulsos, atención,
sueño
D5: toma de decisiones, cognición, atención, secreción de renina
AGENTES ANTIPSICÓTICOS
OJO
La mayoría de los agentes iniciales se derivaron
de estructuras de fenotiazina o butirofenona
Todos los antipsicóticos efectivos clínicamente
disponibles tienen actividad moduladora de D2
Excepto pimavanserina [usado para psicosis de la
enfermedad de Parkinson]
Los antipsicóticos de primera generación también
bloquean receptores H1, M1 y α1
Los antipsicóticos de primera generación
antagonistas D2 provocan síntomas
extrapiramidales
 No hay antipsicótico aprobado específicamente
para la psicosis relacionada con la demencia
Diferencias de nombres
Las "pinas" [dozapina, olanzapina, quetiapina, asenapina] se
unen con mucha más potencia al receptor 5HT2A que al
receptor D2
Las "donas" [risperidona, paliperidona, ziprasidona,
iloperidona, lurasidona] también se unen con más potencia al
receptor 5HT2A que al receptor D2, o muestran potencia
similar en ambos receptores
Aripiprazol y caripracina se unen con más potencia al
receptor D2 que a 5HT2A
Brexpiprazol tiene similar potencia en ambos receptores
Antipsicóticos de 1ra generación tienen alta
afinidad por D2, Antipsicóticos de 2da generación
tienen menos afinidad por D2, y en presencia de
dopamina se disocian rápido del receptor
Mecanismo de acción
Reducción en la neurotransmisión
dopaminérgica
Se hace a través de 1 de 2 mecanismos:
Antagonismo D2 [Antipsicóticos de primera
generación]
Bloquean la unión de la dopamina a sus receptores D2,
reduciendo y eliminando la señalización de dopamina en
las células
La ocupación D2 estriada mayor a 78% aumenta el
riesgo de EPS
Agonismo parcial D2 [Antipsicóticos de
Segunda Generación]
 Se unen a los receptores D2 [antagonizan la unión de
agonistas completos] y activan parcialmente la
señalización de dopamina [20-25% de la actividad de
dopamina]
Requieren significativamente mayores niveles de
ocupación de D2 [80- 95%] para causar EPS [porque al
tener baja actividad de agonismo dopaminérgico
intrínseco se genera una suficiente señal postsináptica
de permanecer por debajo del umbral de EPS]
Bloqueo de neurotransmisión no
dopaminérgica [Antipsicóticos de
Segunda Generación]
El bloqueo de 5HT2A promueve la liberación de dopamina
por la vía nigroestriatal y la tuberoinfundibular, de modo
que, hay un aumento de dopamina en el cuerpo estriado y
en la hipófisis. A la vez hay actividad bloqueadora D2, pero la
dopamina liberada compite con el bloqueo D2, haciendo que
se disocie el fármaco del receptor, lo que impide la aparición
de síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia. El
antagonismo serotoninérgico tiene efectos beneficiosos
sobre los síntomas negativos, el estado de ánimo, la ansiedad
y, posiblemente, el déficit cognitivo
Los antagonistas de 5HT2C estimulan la salida
noradrenérgica del cerebro medio. Por tanto, exhiben
propiedades antidepresivas [aunque los agentes puros
5HT2C no son, por sí mismos, antidepresivos efectivos]
La mayoría de los antipsicóticos atípicos son agonistas
parciales en receptores 5HT1A, resultado en la
hiperpolarización de células piramidales corticales y efectos
ansiolíticos
CLASIFICACIÓN
Típicos / De Primera Generación
Antagonistas D2 de baja potencia
Clorpromazina
 Antagonistas D2 de potencia media y alta
Haloperidol
Flufenazina
Trifluoperazina
Tiotixeno
Perfenazina
Loxapina
Atípicos / De Segunda Generación
Surgen por la ausencia de EPS de la clozapina combinada con
un potente antagonismo del receptor 5HT2
Antagonistas D2 y 5HT2A
Asenapina
Clozapina
Iloperidona
Lurasidona
Olanzapina
Paliperidona
Quetiapina
Risperidona
Sertindole
Ziprasidona
Agonistas parciales D2
Aripiprazol
Brexpiprazol
Cariprazina
Antagonistas D2 y D3
Amisulprida
Agonista inverso 5HT2A sin unión D2
Pimavanserina
Ocupación de receptores
Los efectos conductuales y el curso temporal de la respuesta
antipsicótica son paralelos a la disminución de la actividad
postsináptica de D2 en el cuerpo estriado asociativo. O sea,
Bloqueo del receptor D2 = efecto antipsicótico
De receptores D2
Eficacia antipsicótica con ocupación de D2 en
el rango de 60-75%
Riesgo de Síntomas Extrapiramidales con
ocupación de D2 >78%
De receptores 5HT2A
Ocupación de 5HT2A del 75-99% por los
antipsicóticos atípicos/2da generación
Tratamiento antipsicótico a corto plazo
Para trastornos psicóticos transitorios, el tratamiento
antipsicótico se administra durante y poco después de los
períodos de exacerbación de los síntomas
Pacientes con delirio, demencia, trastorno depresivo mayor o
manía con características psicóticas, psicosis inducidas por
sustancias y trastorno psicótico breve reciben tratamiento
antipsicótico a corto plazo
Tratamiento antipsicótico a largo plazo
Para trastornos crónicos como el trastorno delirante, la
esquizofrenia, el trastorno esquizoafectivo y la psicosis de la
enfermedad de Parkinson se usa tratamiento antipsicótico a
largo plazo
Tratamiento a corto plazo
Delirio, demencia y psicosis en la enfermedad de
Parkinson
Dosis más bajas de antipsicóticos para delirio o demencia
[debido a la sensibilidad a efectos secundarios como
síntomas extrapiramidales, ortostasis y sedación]
 Preferencia por antipsicóticos típicos de alta potencia o
antipsicóticos atípicos con propiedades antimuscarínicas
limitadas
Se consideran formas alternativas de administración para
pacientes con dificultades para tragar tabletas
Esquizofrenia
Clozapina es eficaz en esquizofrenia refractaria, otros
antipsicóticos atípicos no son más efectivos pero tienen
menos efectos secundarios neurológicos
Recaída psicótica y enfermedad refractaria
Medicamentos antipsicóticos de depósito pueden reducir tasas
de recaída
La falta de respuesta a dosis adecuadas puede indicar
enfermedad refractaria; la clozapina es efectiva en esquizofrenia
refractaria
ADME
Absorción
La mayoría de los antipsicóticos se absorben bien después de
la administración oral
La administración intramuscular evita el metabolismo entérico
de primer paso y proporciona concentraciones plasmáticas en
15-30 minutos.
Distribución
Son altamente lipofílicos y se acumulan en el cerebro,
pulmones y otros tejidos con un rico suministro de sangre
Mayoría altamente unidos a proteínas, principalmente a la
glucoproteína ácida, lo que puede desplazar otros
medicamentos unidos a la prealbúmina o la albúmina
[aumenta volumen de distribución, lo que puede prolongar su
vida media en el cuerpo y aumentar el riesgo de acumulación,
especialmente en pacientes con función renal o hepática
reducida]
Pueden pasar a la circulación fetal y la leche materna
 Metabolismo
Algunos medicamentos experimentan metabolismo de primer
paso significativo
Los efectos biológicos persisten durante al menos 24 horas,
permitiendo la dosificación una vez al día
Los compuestos originales y los metabolitos de los
medicamentos de acción prolongada pueden detectarse
varios meses después de la interrupción
USOS TERAPÉUTICOS
Episodio agudo de psicosis, Esquizofrenia y
Trastornos Esquizoafectivos
Indicados: antipsicóticos de 1ra y 2da generación [excepto
clozapina]
Los de 1ra generación: Útiles para tratar los síntomas
positivos de la esquizofrenia [alucinaciones, delirios];
disminuyen el riesgo de un nuevo episodio de psicosis
Los de 2da generación: tratan los síntomas positivos y los
negativos de la esquizofrenia; reducen las tasas de recaída
Manía Aguda con síntomas psicóticos
Indicados: antipsicóticos de 1ra y 2da generación [excepto
clozapina]
Se usan inicialmente con estabilizadores del estado de ánimo
como litio, ácido valproico o carbamazepina, y luego, una vez
que los síntomas se estabilizan, se pueden disminuir y retirar
gradualmente
Trastorno Depresivo Mayor con características
psicóticas
Trastorno Delirante y paranoia asociada a trastornos
de personalidad
Indicados: antipsicóticos de 1ra generación
Agitación Severa
Indicados: antipsicóticos de 1ra y 2da generación
 La risperidona y la olanzapina útiles para controlar la agresión en
niños
Síndrome de Tourette
El haloperidol y el pimozide son los antipsicóticos más utilizados
para el síndrome de Tourette
Trastorno Límite de la Personalidad
Indicados: antipsicóticos de 1ra y 2da generación
Demencia y Delirium
Se recomienda una dosis baja de antipsicóticos de 1ra
generación de alta potencia como el haloperidol para el
tratamiento de la agitación en el delirium y la demencia
Los antipsicóticos de segunda generación también se pueden
usar para tratar trastornos conductuales en la demencia. El uso
no indicado en el prospecto de los antipsicóticos de segunda
generación es la demencia relacionada con el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida
Trastorno psicótico inducido por sustancias
Esquizofrenia infantil
Beneficio de clozapina en el tratamiento de la esquizofrenia de
inicio temprano
EFECTOS ADVERSOS
De Primera generación
Efectos extrapiramidales: muy comunes, causan problemas
de movimiento
Efectos anticolinérgicos: boca seca, estreñimiento, dificultad
para orinar [más comunes con clorpromazina y tioridazina]
Sedación: causada por bloqueo del receptor H1 de histamina
[clorpromazina más sedante, otros como haloperidol menos]
Disminución del umbral convulsivo: mayor riesgo de
convulsiones [aún más con clorpromazina y tioridazina]
Problemas cardíacos: arritmias, prolongación del intervalo QT
[haloperidol]
 Hipotensión ortostática [más común con clorpromazina y
tioridazina]
Discrasias sanguíneas: leucopenia, trombocitopenia
Elevación de prolactina: galactorrea, disfunción sexual
Efectos dermatológicos: dermatitis alérgica, fotosensibilidad
[clorpromazina]
Síndrome neuroléptico maligno: raro pero fatal, rigidez
muscular, fiebre, confusión
De Segunda generación
Aumento de peso y síndrome metabólico: riesgo alto de
obesidad y problemas metabólicos
Efectos específicos por medicamento:
Risperidona: mareos, ansiedad, sedación.
Paliperidona: sensibilidad a la temperatura, prolongación
del QT
Olanzapina: mucho aumento de peso, somnolencia
Quetiapina: somnolencia, hipotensión ortostática, mareos
Ziprasidona: prolongación del QT
Aripiprazole: agitación, dolor de cabeza, inquietud
Asenapina: aumento de prolactina, peso, prolongación del
QT
Clozapina: efectos anticolinérgicos, pero reduce
discinesia; riesgo de agranulocitosis; puede causar
problemas cardíacos raros