HIPOGLICEMIANTES ORALES E INSULINA

En esta clase hablaremos de DM II ya que son aquellos que se puede colocar hipoglicemiantes orales.

La insulina es la hormona protagonista en la alimentación, ya que se activa con cada ingesta de alimentos. En las células del
organismo se encuentra un receptor de insulina que tienen dos cadenas 2 alfas y 2 betas, la insulina se une a las cadenas alfa
e induce a una activación de vías metabólicas (dice que no es necesario aprenderse las vías metabólicas) pero también hay
activación y desplazamiento a la membrana de la GLUT-4 permitiendo la entrada de glucosa.

DIABETES

Valores normales:
− Glicemia por debajo de 100mg/dl en ayunas.
− Glicemia por debajo de 140 mg/dl en posprandial o después de la ingesta.
− Hemoglobina glicosilada menor a 5.6%.

Es importante aprenderse los valores también en mM ya que hay laboratorios que lo expresan así. De igual manera saberse los
parámetros porque hay laboratorios que lo colocan normal pero es debido a que toman otros valores. Según la Organización
Americana de Diabetes se deben realizar 2 pruebas para confirmar el diagnóstico, sin embargo con la positividad de una sugiere
DM.

− Glucemia alterada en ayuna: es la presencia de una glicemia entre 100-125mg/dl en ayunas o entre 5.6 a 6.10 mM.
− Intolerancia a la glucosa (ITG): después de 120min de una ingesta de glucosa o carga oral líquida, la glucosa se
encuentra entre 140 a 199 mg/dl o 7.8 a 11.1 mM. Se habla de que hay una curva alterada de intolerancia a la glucosa, ya
que se espera que esté por debajo de 140 mg/dl o 7.8 mM.
− Diabetes Mellitus: cuando la glucosa se encuentra igual o mayor de 126 mg/dl (7.0 mM) en ayunas o bajo ingesta de
glucosa igual o mayor a 200 mg/dl (11.1 mM) con HbA1c mayor a 6.5%.
− La Hemoglobina glicosilada es utilizada en mayor medida como seguimiento y no diagnóstico, debido a que hay falta
de estandarización por parte de los laboratorios por lo que cualquier persona se puede hacer HbA1c en lugares
diferentes distintos y recibir resultados diferentes debido a que no está estandarizado el proceso.
− Prediabetes: glicemias no se encuentran normales porque se encuentran entre los valores normales y los valores de
diabetes, es decir en ayunas entre 100-125mgg/dl y en posprandial entre 140-200mg/dl.

PESQUISA Y FACTORES DE RIESO PARA DIABETES

Se debe hacer pesquisa en aquellas personas con sobrepeso u obesidad (mayor a 25Kg/m2 en latinos o 23Kg/m2 asiático-
americanos) con 1 o más de los siguientes factores de riesgo:

a. Familiares en primer grado

b. Etnia con alto riesgo: latinos
c. Antecedentes de ECV
d. HTA
e. HDL menor a 35
f. Trigliceridos elevados
g. Sx de ovario poliquístico
h. Px con prediabetes
i. DM gestacional: el 15% desarrolla DM. Los puntos de cortes son más bajos a los del adulto.

CÉSAR GONZÁLEZ
FORMAS DE DIABETES

Diabetes tipo I: es idiopática o mediada inmunológicamente, donde se produce una deficiencia absoluta.

Diabetes tipo II: En esta se va a fundamentar la clase.

Imagen. En esta imagen podemos encontrar la producción de glucosa por parte de los diferentes tejidos. En rojo se representa
la persona condición de diabetes, en azul una persona sana. Es importante recalcar que hay producción endógena de la glucosa
y no depende únicamente de la ingesta.

− Las personas con la condición de diabetes presentan una

producción endógena hepática más alta que aquellos que no
tienen la condición de diabetes.
− En el músculo esquelético las personas sin la condición, pueden
utilizar la glucosa que se encuentra en el músculo esquelético,
mientras que aquellos que tienen la condición, la insulina no se
une a su receptor por lo que no ocurre el paso de la glucosa a
través de los GLUT-4 y genera resistencia a la insulina.
− Cuando comemos podemos ver que el glucagón en las personas
diabéticas no se encuentra suprimido, la cual es la hormona
protagonista en el ayuno. A diferencia de los no diabéticos que tienen una secreción menor.
− En cuanto a las concentraciones plasmáticas de insulina, podemos ver que la secreción en los no diabéticos ocurre un pico
con cada comida, mientras que en los diabéticos hay una secreción no alcanza un pico, tiene una secreción más retardada
y llegan a una meseta y posteriormente disminuye.
− En el tejido adiposo, al igual que en el músculo esquelético, la utilización de la insulina no se almacena en diabéticos a
diferencia de los que no tienen la condición, lo que explica la resistencia a la insulina.

Desde hace 3-4 años la sociedad americana contra la diabetes recomienda que no se debe nombrar a aquellos pacientes como
diabéticos sino como paciente con la condición de diabetes.

PATOGENIA DE LA HIPERGLICEMIA EN DIABETES

Cuando se hablaba de diabetes se comentaba sobre una tríada porque hay:

1. Alteración de las células b porque disminuye la secreción de

insulina.
2. Alteración de las células a porque aumenta la secreción de
glucagón.
3. Disminución de captación de glucosa en hígado, tejido
muscular y adiposo, lo que se conoce como resistencia a la
insulina.
Ahora se agregan a la antigua triada (11 solo nombra 8),
responsables de producir hiperglicemia:
4. Las hormonas del TGI la GLP-1 y GIP.
5. La reabsorción de glucosa en el riñón.
6. SNC hay alteración de neurotransmisores.
7. El sistema inmune, principalmente la IL-1, cumple una gran
función con el desarrollo de diabetes.
8. En tejido adiposo hay un incremento de la lipolisis, s y menor captación de glucosa.

Es importante conocer las causas de hiperglicemias ya que es donde actúan los hipoglicemiantes.

CÉSAR GONZÁLEZ
EFECTO DE LA INCRETINA

Imagen. En un estudio se analizó la administró glucosa de dos vías: IV

(amarillo) y oral (verde).

Al administrar la glucosa por ambas vías, al medir los niveles

plasmáticos de insulina (derecha), determina que la cantidad de
insulina no es la misma, ya que con la glucosa IV hay una secreción de
insulina mucho menor (una diferencia de casi 300 pmol/L) que la
administrada por la glucosa oral. Esta diferencia de la secreción de
insulina, fue denominada como efecto incretina.

En aquellos diabéticos el aumento de glucosa es igual con la

administración de glucosa en IV y oral, donde hay un pico y luego
desciende.

Imagen. Podemos comprobar nuevamente como la concentración de

glucosa plasmática es igual en diabéticos como en aquellos que no
tienen la condición.

Con respecto al efecto incretina, en la gráfica inferior izquierda vemos

como hay un aumento en la secreción de insulina en aquellos
pacientes sanos, por otro lado en aquellos diabéticos hay un efecto
incretina disminuido, es decir, que la secreción de insulina cuando
hay ingesta de alimentos se encuentra disminuida también por vía
oral.

A través del efecto de la incretina, la insulina busca el

almacenamiento de glucosa.

Por lo que en los diabéticos, van a presentar: alteración de la célula alfa, beta, resistencia a la insulina en tejido adiposo, hígado,
músculo esquelético y disminución del efecto incretina.

PÉPTIDO INSULINOTRÓPICO DEPENDIENTE DE GLUCOSA (GIP)

− El GLP-1 es sintetizado en las células L del íleon.

− El GIP es sintetizado en las células K del yeyuno.
− Ambos péptidos cumplen un papel importante en la secreción de
incretinas.
− Son de importancia las células ya que en cirugías por bypass
gástrico hay alteración de estas células, por lo que se debe hacer
seguimiento endocrino.

Con la liberación del GLP—1 y GIP al torrente sanguíneo llegan al

páncreas (células beta) para estimular la secreción de insulina, y de
esa manera poder almacenar la glucosa.

CÉSAR GONZÁLEZ
FARMACOS HIPOGLICEMIANTES

secretagogos de insulina: son aquellos que ayudan a la producción de insulina.

− Moduladores del canal Katpasa: actúan en el canal kir 6.2 de la célula beta pancreática.
o Sulfonilureas:
▪ Glimipiride
▪ Glipizina
▪ Gliburide (gibenclamida en Venezuela)
o No sulfonilureas: actúan como estimuladores de insulina. Estuvieron poco tiempo en Venezuela, no tuvieron
mucho éxito.
▪ Nateglinida
▪ Rapeglinida
− Sensibilizadores de insulina:
o Metformina
o TZD (tiazolidinedionas): producen grandes complicaciones cardiovasculares.
▪ Pioglitazona
▪ Rosiglitazona
− Terapias basadas en incretina:
o iDPP4: inhibidores de la DPP4
▪ Alogliptina: en países asiáticos.
▪ Linagliptina: se mantiene en uso. Presenta exclusividad de la patente, es decir no se encuentran genéricos
porque solo la puede producir el laboratorio que la elaboró.
▪ Saxagliptina: aumento hospitalización de ICC por lo que no es utilizada, pero es muy bueno contra la
diabetes.
▪ Sitagliptina: se mantiene en uso.
▪ Vidagliptina: se mantiene en uso.
o Agonistas GLP-1: son todos inyectables.
▪ Albiglutide
▪ Dulaglutide
▪ Exenatide
▪ Liraglutide
▪ Lixisenatide
▪ Semaglutide
− Inhibidores de alfa-glucosidasa: acarbosa miglitol
− Inhibidores del transportador SGLT2: inhibe el cotransportador de sodio/glucosa en el riñón.
CÉSAR GONZÁLEZ
 o Empagliozina
o Canaglifozina
o Dapaglifozina
o Ertuglifozina

MODULADORES DEL CANAL K ATPasa

Es el mecanismo de acción de las sulfonilureas y metiglinidas.

Imagen. La idea es que la glucosa sea almacenada y aumente la secreción de insulina (por eso se llaman secretagogos). Actúan
sobre la subunidad KIR 6.2 en el SUR 1 que promueve la despolarización de la membrana y cascadas de eventos que promueven
a la producción de insulina. En el tto crónico la insulina vuelve a su estado inicial.

− Todas producen hipoglicemias, en orden de mayor a menor

capacidad hipoglicemiante:
o Gliburida
o Clorpropamida
o Glibenclamida
o Glimepirida
o Gliclazida
o Glipizida: es la que menos se consigue.

ADME

− Absorción: oral en el tracto GI. Alterada por alimentos o

hiperglicemias.
− Vd: 0.2 L/Kg
− Vida media corta (3-5h) pero sus efectos hipoglicemiantes permanecen por 12-24 horas por lo que se administra 1 vez al día
− Metabolismo: hepático
− Excreción: orina. Hay que estar pendientes de Px con IRA.

Es utilizado para tto de DMII

CÉSAR GONZÁLEZ
SENSIBILIZADORES DE INSULINA (METFORMINA)

Se encuentra la biguanida que es la metformina.

La metformina atraviesa a través del canal OCT1 quien

activa al glucagón para poder tener la glucosa almacenada
sea utilizada.

− Ingresa al riñón por OCT2

− Es exportado por orina a través de MATE1/2

Tiene un mecanismo AMP independiente y dependiente.

Importante el mecanismo de efecto de la disminución de

lípidos, ya que ellos tienen un papel en la sensibilización y
formación de resistencia a la insulina.

La metformina o biguanida tiene efectos pleotrópicos que ayudan a:

− Expresión de genes lipogénicos

− Expresión de genes gluconeogénicos
− Disminución de la síntesis de lípidos y colesterol
− Regular el metabolismo de la glucosa

− En SNC ayuda a disminuir el AMPK y NPY que se

traduce en disminución de la ingesta de comida y
peso corporal.
− En hígado aumenta la AMPK que lleva a:
o Disminución de la síntesis de ácidos grasos
libres: por disminución de FAS.
o Disminución de la síntesis de colesterol: por
disminución de la HMG-CoA.
o Disminución de la gluconeogénesis: por
disminución de la glucosa 6 fosfatasa y
PEPCK.
− En músculo esquelético disminuye la lipogénesis y
aumenta la captación de glucosa por medio de los
GLUT-4.

Ayudan a controlar la glucosa sin ser directamente un

hipoglicemiante.

ADME
− Se recomienda la administración de 2 dosis diarias
− Absorción: intestino delgado Bd: 70-80%
− Vida media: 4-5 horas.
− UPP: 0%
− Excreción: orina

Tratamiento de primera elección para DMII

CÉSAR GONZÁLEZ
SENSIBILIZADORES DE INSULINA: LIGANDOS DEL RECEPTOR PPAR GAMMA (TZD)

Las tiazolidinedionas son:

− Rosigglitazona
− Pioglitazona

El PPAR gamm es un sistema que se encuentra en tejido adiposo y en menor medida en músculo cardíaco y esquelético,
macrófagos, células b pancreáticas y endotelio, permite la disminución de lípidos, ya que el metabolismo de lípidos y glucosa
tienen una vía común.

Las tiazolidinedionas se unen a un receptor, permitiendo su

entrada a la célula, se dirigen al núcleo y aumentan los genes
que ayudan a optimizar las vías del metabolismo.

− Son más sensibilizadores de insulina, pero a su vez mejoran

la resistencia a la insulina y disminuye la probabilidad de
que estos pacientes avancen a prediabetes y diabetes.
− De manera indirecta son considerados ttos para la diabetes
ya que ayudan a regular la glucosa al permitir introducirla y
almacenarla como glucógeno.

Efectos farmacológicos:

− Directos:
o Aumentan la masa del tejido adiposo
o Aumentan el almacenamiento de los triglicéridos
o Aumenta el ingreso de glucosa
− Indirectos: adipocitocinas
o Aumentan la adiponectina
o Disminuyen TNF-a
o Disminuyen b-hidroxiesteroide deshidrogenasa

En líneas generales producen:

1. Aumentan la secreción y sensibilidad a insulina.

2. Disminuye gluconeogénesis
3. Disminuyen los ácidos grasos libres, triglicéridos y HDL.

INHIBIDORES DE DPP-4

Imagen. Al comer, hay un estímulo para producir GLT-1 Y GIP, sin

embargo, estas hormonas son rápidamente degradadas por la
dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) por lo que las transforma en
formas inactivas que no tienen efectos sobre el páncreas.

Al inhibir la DPP-4 aumenta la secreción de insulina a través del

efecto incretina, ya que estas hormonas tienen efecto directo
sobre las células b del páncreas.

Las que quedan ahora:

1. Linagliptina
2. Alogliptina.

También encontramos:
3. Saxagliptina
4. Sitagliptina
5. Vidagliptina

CÉSAR GONZÁLEZ
 La estructura molecular es similar con unas variantes que le otorgan la capacidad de bloquear por mayor tiempo a la DPP-4.
Algunos tenían unión covalente por lo que tenían efectos mas prolongados aumentando la secreción.

AGONISTAS GLP-1

− Todos son administrados por inyección a excepción del año pasado que se aprobó el primer agonista del GLP-1 vía oral.

Efectos farmacológicos de agonistas GLP-1:

1. Aumenta la secreción de insulina por las células b

2. Disminuye la secreción de glucagón de las células a.
3. Disminuye vaciamiento gástrico, ya que produce sensación de llenura (inapetencia).
4. En el SNC en el hipotálamo en el centro del hambre lo que promueve la saciedad y reduce apetito.
5. Disminuye producción de glucosa por el hígado.

Tenemos viltagliptina que se unía covalentemente al DPP4 teniendo efectos mas prolongados.

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA INTESTINAL

Acarbosa miglitol

− En las vellosidades intestinales se encuentra la alfa glucosidasa que se encarga de absorber la glucosa.
− Estos medicamentos evitaban la absorción sin embargo produjo cuadros diarreicos sumamente potentes. Por lo que los
RAMS eran peores que la eficacia.
− No está indicado.

INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR 2 DE GLUCOSA SODIO-DEPENDIENTE (SGLT2)

− Canaglifozina
− Dapaglifozina
− Empaglifozina
− Sofaglifozina
− Ertuglifozina

Se encuentran dos tipos de cotransportadores:

− SGLT-1: están en las vellosidades intestinales son los

responsables de absorber 10% de la glucosa.

CÉSAR GONZÁLEZ
− SGLT-2: están en el riñón son los responsables de absorber más del 90% de la glucosa.

Sofaglifozina tiene efecto dual sobre SGLT-1 y SLGT-2

encargado de disminuir.

Están indicado en diabéticos y no diabéticos porque tienen

efectos cardio-renales, ya que están indicados para la ICC.

Mecanismo de acción: La glucosa es absorbida en el túbulo

proximal, aumentando los niveles de glicemia. Al inhibir los
transportadores se elimina la glucosa por vía urinaria.

RAMS DE TTOS DE HIPOGLICEMIANTES

Por eso se piden estudios cardiovasculares para aprobar las TZD

CÉSAR GONZÁLEZ
ENFOQUE TERAPÉUTICO

No solo se debe utilizar medicamentos se debe

controlar con nutrición, ejercicio, tratamiento de
condiciones asociadas y las pesquisa de las
posibles complicaciones como ir al oftalmólogo,
neurólogo.

Toda persona con diabetes se considera que tiene

un riesgo cardiovascular de moderado a severo,
ya que aumenta de 3 a 4 veces la capacidad de
producir IC.

Muchos presentan una IC que tiene una fracción

de eyección normal pero con una disfunción diastólica, no se relaja el corazón por alteración de su estructura.

INSULINAS

Las que normalmente se conocen son la NPH y las cristalinas.

Actualmente se buscan insulinas que sean análogos de NA para que
sean más efectivas, con menos aumento de peso y menos
hipoglicemias.

Las insulinas difieren de la insulina humana en:

1. La cinética de absorción no reproduce el aumento y descenso

rápido de la insulina endógena en respuesta a los cambios de
glucosa en sangre.
2. La insulina es inyectable por lo que no llega por circulación portal.

Uno de los RAMS es la hipoglicemia ya que se da directamente la

hormona que la disminuye, y el aumento de peso debido a los miedos
de producir hipoglicemias por el paciente, lleva a que aumente la
ingesta.

− La aspart y glulisina son las únicas indicadas en las embarazadas.

Las insulinas tienen una cadena A y B unidos con puentes disulfuros, dependiendo de como terminan los aminoácidos se
diferencian los tipos de insulina.

Al cambiar las posiciones 28,29,30 de la cadena B cambian el tipo de insulina que hace que varíen en su estructura es que
otorgan acción larga o corta.

Los factores que afectan la absorción de la insulina después de la administración son:

1. Sitio de inyección
2. Tipo de insulina
3. Flujo sanguíneo subcutáneo
4. Hábito de fumar
5. Actividad muscular regional
6. Volumen y concentración de la insulina inyectada
7. Profundidad de la inyección

Se recomienda ir rotando el sitio de inyección de insulina para evitar o limitar la formación de cicatrices subcutáneas,
lipohipertrofia o lipoatrofia.

CÉSAR GONZÁLEZ
 Las de acción corta son las que se deben dar 5 minutos antes de la
comida, utilizadas para que puedan metabolizar la comida. Inician
aproximadamente a los 15 minutos, con una duración de 4 horas
aproximadamente.

− Aspart se disocia en monómeros que al inyectarse se absorbe de

manera rápida como lispro.
− Glulisina
− Lispro es idéntica a la insulina humana pero se disocia en
monómeros casi al momento de inyectarse por lo que se absorbe
de manera rápida.
− Regular: cristalina

Las de acción larga mejores son las que se pueden dar una o dos
veces al día. Ya que inician su efecto a la hora aproximadamente pero
duran alrededor de 12 horas o más.

− Determir análogo de insulina producido por adición de ácido graso y por tanto producen insulina miristoilada. Se une a la
albumina por la cadena del ácido graso. Por lo general requiere administrarse 2 veces al día.
− Glargina es de pH 4.0 por lo que al administrarse en tejido subcutáneo (pH neutro) se produce agregación y se absorbe de
manera prolongada. No se debe administrar con análogos de acción corta porque tienen pH neutro. Se administra 1 vez al
día ya que tiene una duración de 24 horas.
− Degludec forma complejos multihexaméricos al inyectarse subcutáneo y por tanto se absorbe de manera prolongada.
− NPH se prepara como un buffer de fosfato por lo que se disuelve en el tejido subcutáneo y por tanto tiene acción prolongada.
Se administra bien 1 vez al día antes de dormir o 2 veces al día con una dosis de acción corta.

Las que tienen menos hipoglicemias y son más seguras son las últimas degludec y NPH.

Combinación de insulinas que son un porcentaje de acción larga y corta, sin embargo son muy difíciles de tener un control
glicémico optimo porque si se modificaba la dosis se modificaba tanto la larga y la corta, y probablemente se necesitaba
cambiar la dosis de una sola de ellas.

Inhaladas:

− Afrezza pero es sumamente incomoda y eventos adversos locales (al aspirar como tos e faringitis) no tuvo mucho éxito.
No debe ser utilizado en fumadores.

ESQUEMA DE INSULINIZACIÓN

Se busca imitar la unción del páncreas, es decir que cada vez que se come se genere un aumento en la concentración de
insulina. Se encuentran 3 esquemas de insulinización:

1. Dar una insulina de acción larga basal (glargina, otra opción: determir o degludec) + una dosis de análogos de insulina de
acción corta con cada comida.
2. Dar dos insulinas de acción larga de menor efecto como NPH que brinda insulina basal + 2 dosis una en la mañana y otra en
la tarde noche de análogo de insulina o insulina. Algunas veces se combina con hipoglicemiantes orales.
3. Colocación de administración subcutánea de insulina mediante una bomba de insulina programada de proveer índices
basales + bolos con cada alimento. Se va ajustando, si la glicemia alta es la de ayunas se ajusta la de la noche, pero si la
glicemia afectada es la pospandrial se ajusta la prepandrial.

CÉSAR GONZÁLEZ
Imagen. Las rojas son las de acción corta, Las verdes son de acción larga. El más utilizado es la que se dan bolos de acción
corta y una basal en la noche.

En esta grafica se puede ver la evolución de los tratamientos de hipoglicemiantes, donde se han ido mejorando los RAMS que
ellas presentan.

CÉSAR GONZÁLEZ