c a p í t u l o

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Síntesis de glucógeno

25.1 El glucógeno se sintetiza y se degrada mediante rutas distintas 25.2 El metabolismo en su contexto: La descomposición y la síntesis del glucógeno se regulan de forma recíprocaRegulated

La pasta y la pizza son buenas fuentes de energía para un gran número de competiciones deportivas. Estos alimentos ricos en carbohidratos, consumidos en los días previos a una prueba de resistencia como un maratón, garantizan la presencia del glucógeno muscular necesario para una carrera intensa. [Suzanne Dechillo/The New York Times/Redux.]

omo ya hemos visto en el caso de la glicolisis y de la gluconeogénesis, es muy raro que las rutas de degradación y de biosíntesis funcionen llevando a cabo exactamente las mismas reacciones en una dirección y en la contraria. El metabolismo del glucógeno ha sido el primer ejemplo conocido de este importante principio. Las rutas separadas permiten una flexibilidad mucho mayor, tanto en la energética como en el control. Comenzaremos estudiando el sustrato para la biosíntesis de glucógeno y las enzimas necesarias para sintetizar este polímero ramificado. Después, veremos cómo se controla la síntesis del glucógeno, prestando especial atención a la coordinación regulada de la síntesis y la degradación del glucógeno. Por último analizaremos cómo utiliza el hígado el metabolismo del glucógeno para mantener la homeostasis de la glucosa que circula por la sangre.

C

✓✓3  Describir los pasos de la síntesis de glucógeno e identificar las enzimas necesarias.
de glucógeno.

25.1 El glucógeno se sintetiza y se degrada mediante rutas distintas
Un aspecto común de las rutas biosintéticas que encontraremos a lo largo de nuestro estudio de la bioquímica es la necesidad de un precursor activado. Este axioma también se cumple en el caso de la síntesis de glucógeno. El glucógeno se sintetiza por medio de una ruta que utiliza la uridina difosfato glucosa (UDP-glucosa) en vez de la

✓✓4  Explicar la regulación de la síntesis

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Cada subunidad de la glucogenina cataliza la adición de ocho unidades de glucosa a la otra subunidad. Recordemos que la glucosa 1-fosfato también es el producto de la glucógeno fosforilasa. La glucógeno sintasa cataliza la transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa a una cadena creciente de glucógeno Las nuevas unidades de glucosa se añaden a los residuos terminales no reductores del glucógeno. Estas unidades de glucosa forman polímeros cortos de glucosas unidas entre sí mediante enlaces a-1. Llegados a este punto. Por tanto. La unidad de glucosa activada de la UDP-glucosa se transfiere al grupo hidroxilo del C-4 de un residuo terminal de una cadena de glucógeno para formar un enlace glicosídico a-1. La hidrólisis prácticamente irreversible del pirofosfato impulsa la síntesis de UDP-glucosa. la glucógeno sintasa recoge el testigo . La glucógeno sintasa solo puede añadir residuos de glucosa a una cadena de polisacárido que ya tenga más de cuatro residuos. Glucosa 1-fosfato + UTP m UDP @glucosa + PP i PP i + H 2O h 2 Pi Glucosa 1-fosfato + UTP + H 2O h UDP @glucosa + 2 P i La síntesis de UDP-glucosa es un ejemplo de otro de los aspectos recurrentes de la bioquímica: muchas reacciones biosintéticas están impulsadas por la hidrólisis del pirofosfato. Síntesis: Glucógenon 1 UDP-glucosa h glucógenon11 1 UDP O – O P O O O N HN O Degradación: Glucógenon11 1 Pi h glucógenon 1 glucosa 1-fosfato O La UDP-glucosa es una forma activada de la glucosa La UDP-glucosa. CH2OH O O P O O 2– 2– HO OH Uridina difosfato glucosa (UDP-glucosa) CH2OH O OH HO OH O O P O O O–O P O UTP O – P O O uridina OH HO OH O P O–O O P O–O O uridina + PPi + O Glucosa 1-fosfato UDP-glucosa Esta reacción es fácilmente reversible. Sin embargo. El átomo de carbono C-1 de la unidad de glucosa de la UDP-glucosa está activado porque su grupo hidroxilo se encuentra esterificado al componente difosfato del UDP. En esta reacción.438  25  Síntesis de glucógeno CH2OH O OH HO – O O HO P O glucosa 1-fosfato como donador de la glucosa activada. una enzima formada por dos subunidades idénticas de 37 kDa. es una forma activada de la glucosa.4. al igual que el ATP y el acetil-CoA son formas activadas del ortofosfato y el acetato. Al estudiar el metabolismo de la galactosa (p. el donador de glucosa en la biosíntesis de glucógeno. la síntesis de glucógeno necesita un cebador. Esta reacción libera los dos residuos fosforilos más externos del UTP en forma de pirofosfato. respectivamente. Esta función de cebador la desempeña la glucogenina. el pirofosfato se hidroliza rápidamente in vivo para formar ortofosfato. Esta reacción está catalizada por la glucógeno sintasa. la enzima reguladora clave de la síntesis de glucógeno. que se encuentran unidos covalentemente al grupo hidroxilo de un residuo específico de tirosina de cada una de las subunidades de la glucogenina. La UDP-glucosa se sintetiza a partir de la glucosa 1-fosfato y del nucleótido uridina trifosfato (UTP) mediante una reacción catalizada por la UDP-glucosa pirofosforilasa. El UDP resulta desplazado por el grupo hidroxilo terminal de la molécula creciente de glucógeno. 284) ya nos hemos encontrado con la UDP-glucosa. el donador de la UDP-glucosa. gracias a la pirofosfatasa inorgánica.4.

1 Síntesis 439 CH2OH O OH HO OH O P O– O O P O–O Glucógeno (n residoes) CH2OH O + O uridina HO OH OH O CH2OH O OH OR OH UDP-glucosa CH2OH 2– CH2OH O OH O O OH Glucógeno (n + 1 residuos) CH2OH O OH OR OH O O P O O P O–O UDP O O uridina + HO OH OH para hacer crecer la molécula de glucógeno. se transfiere a un lugar situado más hacia el interior de la molécula de glucógeno. se introducen más ramificaciones Figura 25. La ramificación tiene lugar después de que la glucógeno sintasa haya unido un cierto número de residuos de glucosa mediante enlaces a-1. La enzima ramificante extrae un oligosacárido de aproximadamente 7 residuos del extremo no reductor y genera un enlace a-1. enlace α-1. después. El componente representado mediante una letra G es la glucogenina.4 NÚCLEO INTERNO G Figura 25. .2). Mediante la ruptura de un enlace a-1.6 NÚCLEO INTERNO La sintasa alarga ambos extremos no reductores y.6 La glucógeno sintasa solo cataliza la síntesis de enlaces a-1. Además.4.2  Reacción ramificante. el nuevo punto de ramificación tiene que estar situado a una distancia mínima de 4 residuos de otro punto de ramificación ya existente. Un bloque de residuos. UDP-glucosa + glucógeno sintasa NÚCLEO INTERNO Enzima ramificante enlace α-1. La enzima ramificante que cataliza esta reacción es bastante precisa (Figura 25.1).6 se crea una ramificación.6 interno. De este modo. en la región más profunda de cada molécula de glucógeno hay un núcleo de glucogenina (Figura 25.6 que hacen del glucógeno un polímero ramificado se necesita otra enzima. al menos. Para formar los enlaces a-1. normalmente de siete. El bloque de más o menos 7 residuos tiene que incluir el extremo no reductor y debe proceder de una cadena que tenga.4.25.1  Sección transversal de una molécula de glucógeno. una longitud de 11 residuos. Una enzima ramificante forma enlaces alfa-1.4 y la formación de un enlace a-1.

la ramificación crea un gran número de residuos terminales. que se convierte en glucosa 6-fosfato sin tener que consumir una molécula de ATP. que normalmente es inactiva. Por tanto. la glucógeno sintasa quinasa (GSK). los lugares donde actúan la glucógeno fosforilasa y la sintasa (ver la Figura 25. la eficiencia global del almacenamiento es de casi el 94%. incrementando las reservas de glucógeno por encima de lo normal. La sintasa se fosforila en multitud de lugares gracias a varias proteína quinasas —sobre todo. la glucógeno sintasa b. se hidrolizan 2 moléculas de ATP para incorporar la glucosa ingerida en la dieta al glucógeno. supone una ventaja el hecho de que la fosforilación tenga efectos opuestos en la síntesis y en la degradación del glucógeno? ? PREGUNTA RÁPIDA 1  ¿Por qué El glucógeno es una eficaz forma de almacenar glucosa ¿Cuál es el coste de convertir la glucosa de la dieta en glucógeno y.440  25  Síntesis de glucógeno La ramificación es importante porque incrementa la solubilidad del glucógeno. . Como ya vimos desde el capítulo 16 al 21. las reservas de glucógeno se reponen rápidamente. se puede encontrar de dos formas: una forma a activa no fosforilada y una forma b fosforilada. ya que estabiliza el estado R de la enzima en vez del estado T. La suma de las reacciones de síntesis del glucógeno es: Glucosa + ATP h glucosa 6@fosfato + ADP Glucosa 6@fosfato h glucosa 1-fosfato Glucosa 1-fosfato + UTP h UDP @glucosa + PP i PP i + H 2O h 2 Pi UDP @glucosa + glucógeno n h glucógeno n + 1 + UDP UDP + ATP h UTP + ADP Hay estudios que han demostrado que cuando se agota el glucógeno muscular. Parece ser que la modificación covalente de la glucógeno sintasa se parece más a un mecanismo de ajuste fino. se consumen alimentos ricos en carbohidratos. El rendimiento disminuye a pesar de disponer de amplias reservas de grasa. en glucosa 6-fosfato? Antes de realizar este cálculo. Si. El rendimiento energético obtenido a partir de la descomposición del glucógeno formado a partir de la glucosa de la dieta es muy eficiente. Después hay que utilizan una molécula de ATP para fosforilar cada una de estas moléculas de glucosa a glucosa 6-fosfato. la síntesis de glucógeno continúa. al igual que la fosforilasa. Alrededor del 90% de los residuos se escinden fosforolíticamente a glucosa 1-fosfato. la nucleósido difosfoquinasa. por tanto. La difosfoquinasa utiliza el ATP para fosforilar el UDP. tras haber agotado el glucógeno. El cambio que se produce en las cargas de la proteína da lugar a su desactivación. el rendimiento del músculo se reduce a aproximadamente el 50% del máximo. La fosforilación provoca efectos opuestos en la actividad enzimática de la glucógeno sintasa y de la glucógeno fosforilasa. (1) (2) (3) (4) (5) (6) Suma: Glucosa + 2 ATP + glucógeno n + H 2O h glucógeno n + 1 + 2 ADP + 2 Pi Por tanto. de hecho. Sin embargo. De nuevo. vulgarmente. lo que sugiere que las grasas sólo pueden aportar alrededor del 50% del esfuerzo aeróbico máximo. solo se requieren 2 moléculas de ATP para almacenar glucosa en forma de glucógeno. al igual que la de la fosforilasa. la interconversión de las dos formas se encuentra regulada mediante modificación covalente. recientes estudios sugieren que la principal forma de regular la glucógeno sintasa es mediante la regulación alostérica de la forma fosforilada de la enzima. la ramificación incrementa la velocidad de síntesis y degradación del glucógeno. El otro 10% son los residuos de las ramificaciones que se escinden hidrolíticamente. por tanto. un producto que se libera cuando el glucógeno crece mediante la adición de glucosa procedente de la UDP-glucosa. tenemos que hablar de otra enzima. la oxidación completa de la glucosa 6-fosfato genera alrededor de 31 moléculas de ATP y el almacenamiento consume algo más de 2 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa 6-fosfato. La glucosa 6-fosfato es un potente activador de la enzima. “carga de carbohidratos”. Este fenómeno se denomina “supercompensación” o. 443) y la proteína quinasa A.1). posteriormente. Además. que está sometida al control de la insulina (p. La glucógeno sintasa es la enzima reguladora clave de la síntesis de glucógeno La actividad de la glucógeno sintasa. Esta enzima cataliza la regeneración de UTP a partir de UDP. pero la glucosa procedente del glucógeno genera 31 moléculas de ATP.

la degradación del glucógeno. Un primer paso de esta taPUAC: 2011-08-22 rea metabólica consiste en desactivar las proteínas fosforiladas que estimulan la des2nd Pass: 2011-08-31 composición del glucógeno. Este paso se lleva a cabo por medio de proteína fosfatasas . Al mismo tiempo. en última instancia. músculo Perm.2 El metabolismo en su contexto: La descomposición y la síntesis del glucógeno se regulan de forma recíproca Un importante mecanismo de control evita que se sintetice glucógeno al mismo tiempo que se está descomponiendo.: 25004 New Fig.3  Control coordinado del metabolismo del glucógeno. Fig.: 25-03 degradando glucógeno a otro en el que hay que reponerlo. La glucógeno sintasa quinasa y la proteína quinas A añaden un grupo fosforilo a la glucógeno sintasa. la proteína quinasa A. De esta forma. El metabolismo del glucógeno se regula. la descomposición del glucógeno y su síntesis se encuentran reguladas de forma recíproca. en parte. junto con la glucógeno sintasa quinasa. 2E debe cambiar de un estado en el que se está Tras un periodo de ejercicio. activando esa enzima e iniciando la descomposición del glucógeno. respectivamente.25. también desactivan la síntesis de glucógeno. Fosforilasa quinasa Fosforilasa b Glucosa 1-fosfato La proteína fosfatasa 1 revierte los efectos reguladores que ejercen las quinasas sobre el metabolismo del glucógeno Tymoczko: Biochemistry: A Short el Course. Glucagón (en el hígado) o adrenalina (en el músculo y en el hígado) Adenilato ciclasa α GDP γ GTP β ATP AMP cíclico Glucógeno sintasa quinasa Fosforilasa quinasa Glucógeno sintasa a Fosforilasa a Glucógenon Glucógenon − 1 Glucógeno sintasa b Proteína quinasa A Proteína quinasa A Figura 25. Recordemos que la proteína quinasa A añade un grupo fosforilo a la fosforilasa quinasa. pero esta fosforilación de lugar a una disminución de la actividad enzimática. El glucagón y la adrenalina controlan tanto la descomposición del glucógeno como su síntesis a través de la proteína quinasa A (Figura 25. ¿Cómo se revierte la actividad enzimática de la glucógeno fosforilasa de forma que se detenga la descomposición del glucógeno y comience su síntesis? DURANTE EL EJERCICIO O EN AYUNO ✓✓5  Describir cómo se coordinan la movilización y la síntesis de glucógeno. interrumpiendo la síntesis de glucógeno. Las mismas cascadas de cAMP puestas en marcha por el glucagón y la adrenalina que inician la descomposición del glucógeno en el hígado y en el músculo. mediante cascadas de AMP cíclico desencadenadas por hormonas.2  Regulación recíproca 441 25. desactiva la glucógeno sintasa.3). La secuencia de reacciones que da lugar a la activación de la proteína quinasa A activa.

5).442  25  Síntesis de glucógeno que catalizan la hidrólisis de residuos de serina y de treonina fosforilados. La proteína fosfatasa 1 (PP1) desempeña funciones clave en la regulación del metabolismo del glucógeno (Figura 25. inhiben la subunidad catalítica de PP1. Primero. ya que revierte los efectos de la cascada de fosforilación. casi todos los tejidos contienen pequeñas proteínas que. en gran medida. mientras que en el hígado. Proteína quinasa A Glucagón o adrenalina La subunidad catalítica de PP1 es una proteína con un único dominio.: 25005 New Fig. La actividad fosfatasa de PP1 tiene que disminuir cuando hay que descomponer el glucógeno (Figura 25. al ser fosforiladas. la desfosforilación. TRAS UNA COMIDA O EN REPOSO Se tiene que sintetizar glucógeno Proteína fosfatasa 1 Inhibición de la descomposición del glucógeno Fosforilasa b Fosforilasa a Estimulación de la síntesis del glucógeno Fosforilasa quinasa Fosforilasa quinasa Glucógeno sintasa Glucógeno sintasa Figura 25. lo que da lugar a la liberación de la subunidad catalítica. más activa. esta subunidad se encuentra unida a un miembro de una familia de subunidades reguladoras. En segundo lugar. la subunidad reguladoPerm. 2E más abundante se denomina M. Estas subunidades reguladoras poseen múltiples dominios First Draft: 2011-08-22 que intervienen en interacciones con el glucógeno. La PP1 estimula la síntesis de glucógeno al tiempo que inhibe su descomposición. La PP1 desactiva la fosforilasa a y la fosforilasa quinasa desfosforilándolas. De este modo. Normalmente. la adrenalina o el glucagón han activado la cascada de AMP cíclico y la proteína quinasa A se encuentra activa. la fosforilación de estos inhibidores desactiva las proteína fosfatasas. con la subunidad catalítica de la 2nd Pass: 2011-08-31 proteína fosfata y con enzimas diana. Por tanto.4  Regulación de la síntesis de glucógeno mediante la proteína fosfatasa 1.: 25-04 ra más abundante es GL. PP1 también acelera la síntesis de glucógeno y constituye otro dispositivo molecular para el control coordinado del metabolismo del glucógeno. PP1 reduce la velocidad de descomposición del glucógeno. Además. Se reduce así. Fig. La proteína quinasa A reduce la actividad de PP1 mediante dos mecanismos. en el músculo esquelético y en el corazón. en el músculo. De este modo. manteniendo la glucógeno fosforilasa en su forma activa a y la glucógeno sintasa en su forma inactiva b. estas subunidades reguladoras actúan como plataformas que acercan la proteína fosfatasa a sus sustratos en el contexto de una partícula de glucógeno. Por tanto. . la subunidad reguladora Tymoczko: Biochemistry: A Short G Course. En estos casos. cuando se activa la degradación del glucógeno por medio de cAMP. PP1 extrae grupos fosforilo de la glucógeno sintasa b para convertirla en la forma glucógeno sintasa a.4). se fosforila GM.

recordemos que la insulina provoca un aumento de la Insulina concentración intracelular de glucosa incrementando el número de transportadores de glucosa (GLUT4) en la membrana celular (p. la fosforilasa a es el sensor de glucosa de las Figura 25. con lo que evita la fosforilación de la glucógeno sintasa. La proteína fosfatasa 1 (PP1) extrae grupos fosforilo de la glucógeno sintasa. sustrato del receptor de la insulina. en última instancia. la cantidad de fosforilasa a del hígado disminuye (Figura 25. De hecho. En primer lugar. una tirosina quinasa de la membrana plasmática (p. Estas proteínas fosforiladas ponen en marcha rutas de transducción de señales que.4-6. La entrada de glucosa y su posterior conversión en glucosa 6-fosfato activa alostéricamente la glucógeno sintasa b.7 mM). 227). otra señal es la concentración de glucosa en sangre. la proteína fosfatasa 1 desfosforila la glucógeno sintasa. El hígado detecta la concentración de glucosa en sangre y capta o libera glucosa para mantener un nivel normal.25. La unión de la insulina estimula la actividad tirosina quinasa del receptor de manera que fosforila los sustratos del receptor de la insulina.5  En el músculo. que normalmente oscila entre 80 y 120 mg por cada 100 ml (4.6  La insulina desactiva la glucógeno sintasa quinasa. En segundo lugar. ¿Cómo se estimula la síntesis de glucógeno? Cuando los niveles de glucosa en sangre son elevados. La fosforilación de la subunidad inhibidora por parte de la proteína quinasa A desactiva la subunidad catalítica de PP1. La insulina pone en marcha una cascada que da lugar a la fosforilación y desactivación de la glucógeno sintasa quinasa. menos activo. menos activa (Figura 25. el metabolismo del glucógeno regula el nivel de glucosa en la sangre Tras una comida rica en carbohidratos. Esta estimulación tiene dos componentes. Cuando aporta glucosa a la sangre. Aunque la insulina es la principal señal para la síntesis de glucógeno. El efecto neto de la insulina consiste en el restablecimiento de las reservas de glucógeno. con lo que activa la enzima y permite la síntesis de glucógeno. en los seres humanos. Abreviatura: IRS. La fosforilación de GM por parte de la proteína quinasa A disocia la subunidad catalítica de sus sustratos en la partícula de glucógeno. la principal forma de retirar glucosa de la sangre consiste en convertirla en glucógeno muscular. la gente suele consumir alimentos ricos en carbohidratos para reponer sus reservas de glucógeno.2  Regulación recíproca 443 DURANTE EL EJERCICIO O EN AYUNO Adrenalina o glucagón Proteína quinasa A activada ATP ADP ATP ADP Activa PP1 GM Región de unión al glucógeno  PP1 Inhibidor  Inhibidor PP1 Inactiva P Figura 25. la enzima que mantiene la glucógeno sintasa en su forma fosforilada. Menos activa  P GM La insulina estimula la síntesis de glucógeno desactivando la glucógeno sintasa quinasa Tras hacer ejercicio. Mientras tanto. La quinasa inactiva ya no puede mantener la glucógeno fosforilasa en su estado fosforilado. la insulina estimula la síntesis de glucógeno. 291). IRS IRS P Proteína quinasas Glucógeno sintasa quinasa Glucógeno sintasa PP1 Glucógeno sintasa quinasa Glucógeno sintasa En el hígado. De hecho.6). la insulina provoca la desactivación de la glucógeno sintasa quinasa. estimulando aún más la enzima y reponiendo las reservas de glucógeno. . provocan el movimiento de transportadores de glucosa hacia la membrana celular y la activación de proteína quinasas que fosforilan y desactivan la glucógeno sintasa quinasa. los niveles de glucosa en sangre aumentan y se intensifica la síntesis de glucógeno en el hígado. ¿Cómo ejerce la insulina sus efectos? El primer paso de la acción de la insulina es su unión a un receptor.7). la regulación de la proteína fosfatasa 1 tiene lugar en dos pasos.

a diferencia de la fosforilasa a. La extracción del grupo fosforilo de la glucógeno sintasa b inactiva la convierte en la forma a. la actividad de la glucógeno sintasa comienza a aumentar solo cuando la mayoría de la fosforilasa se encuentra desactivada (ver la Figura 25. de Wulf. ¿Cómo activa la glucosa la glucógeno sintasa? La fosforilasa b. ya que favorece la formación del estado T de la fosforilasa a. Eur. de modo que ya puede activar la glucógeno sintasa y desactivar la glucógeno fosforilasa (Figura 25. con lo que PP1 se disocia de la glucógeno fosforilasa a y se activa. Hue y H.8  En el hígado. hay alrededor de 10 moléculas de fosforilasa a por cada molécula de fosfatasa. Este extraordinario sistema sensor de la glucosa depende de tres elementos clave: (1) la comunicación entre el lugar alostérico para la glucosa y la serina fosfato. De hecho. La incidencia de la diabetes melittus (o. Tras un periodo en el que el nivel de glucógeno fosforilasa a está disminuyendo.7). cuando está unida. mientras que la fosforilasa del músculo no? ? PREGUNTA RÁPIDA 2  ¿Qué es células hepáticas. Stalmans.Fosforilasa a a Glucosa añadida b 0 2 4 6 Sintasa b 8 Minutos Figura 25. PP1 es inactiva. Actividad enzimática Glucógeno fosforilasa a (estado T) H2O Pi Glucógeno fosforilasa b (estado T) Figura 25. Recordemos que la transición R m T de la fosforilasa a muscular no se ve afectada por la glucosa y. Biochem. En el hígado. Por consiguiente. la cantidad de glucógeno sintasa a aumenta. la diabetes es la enfermedad metabólica grave más frecuente del mundo. convirtiendo la fosforilasa a del hígado en la forma b. por tanto. La diabetes de tipo 1. la glucosa se une a la glucógeno fosforilasa a y la inhibe. El desfase entre la degradación y la síntesis evita que las dos rutas operen de forma simultánea. la fosforilasa a no se une a la proteína fosfatasa 1 (PP1). Hers. PP1 se disocia de la fosforilasa y se vuelve activa. La PP1 libre desfosforila la glucógeno fosforilasa a y la glucógeno sintasa b. la mayoría de la fosforilasa a se convierte en b antes de que se libere la fosfatasa. Cuando la glucosa induce la transición hacia la forma T. afecta a cientos de millones de personas. J. [Tomada de W. Este cambio conformacional convierte al grupo fosforilo de la serina 14 en un sustrato para la proteína fosfatasa 1. H.8). (2) la utilización de PP1 para desactivar la fosforilasa y activar la glucógeno sintasa y (3) la unión de la fosfatasa a la fosforilasa a para evitar la activación prematura de la glucógeno sintasa. 41:117-134. sencillamente. activa. desactivando la descomposición del glucógeno y activando la síntesis de glucógeno.] lo que explica el hecho de que la fosforilasa del hígado sea un sensor de glucosa. no le afecta el aumento de los niveles de glucosa en sangre (p. L.7  En el hígado. la glucosa regula el metabolismo del glucógeno. Por tanto. La PP1 se une fuertemente a la fosforilasa a solo si la fosforilasa se encuentra en el estado R pero. -G. 1974. Glucógeno fosforilasa a (estado R) P P P P  Región de unión a la fosforilasa PP1 GL H2O Glucógeno sintasa b PP1 GL Región de unión al glucógeno Glucosa ( ) Pi Glucógeno sintasa a  Aspecto clínico La diabetes mellitus es el resultado de una deficiencia de insulina y un exceso de glucagón La diabetes melittus es una enfermedad compleja que se caracteriza por un uso de los combustibles extremadamente fuera de lo normal: el hígado produce glucosa en exceso. la conversión de a en b va acompañada de la liberación de PP1. En este estado. no se une a la fosfatasa. la glucosa presente en la sangre regula el metabolismo del glucógeno. La unión de glucosa a la fosforilasa a desplaza su equilibrio alostérico de la forma activa R a la forma inactiva T. 428). La liberación de glucosa en el torrente sanguíneo provoca la desactivación de la fosforilasa. que va seguida de la activación de la glucógeno sintasa hepática. En consecuencia. que es infrautilizada por los demás órganos. o diabetes melittus dependiente 444 . Al principio. lo que da lugar a la síntesis de glucógeno a partir de la glucosa que ya ha llegado al hígado. diabetes) es de aproximadamente el 5 % de la población mundial.

25. lo que da lugar a niveles elevados de lactato y piruvato en la sangre. denominada diabetes de tipo 2. Entre comidas hay una hipoglucemia muy acusada. La dependencia de la insulina significa que la persona afectada necesita que se le administre insulina para vivir. El glucógeno hepático tiene una estructura normal pero se encuentra en cantidades anormalmente elevadas. El defecto enzimático causante de la enfermedad de von Gierke se descubrió en 1952 gracias a Carl y Gerty Cori. Como ya se comentó en el capítulo 17. la persona diabética se encuentra en un estado bioquímico de inanición. se inhibe la glicolisis y se estimula la gluconeogénesis a causa de los efectos recíprocos que ejerce la F-2. Este azúcar fosforilado no abandona el hígado porque no puede atravesar la membrana plasmática. La glucosa excretada va acompañada de agua y. Este descubrimiento fue la primera demostración de una insuficiencia hereditaria de una enzima del hígado. C. el glucagón está presente a niveles más altos de lo normal. Básicamente. los niveles de glucosa en sangre no aumentan tras la administración de adrenalina y glucagón. II d. “Mellitus” procede del latín y significa “endulzado con miel”. La ausencia de glucosa 6-fosfatasa en el hígado provoca hipoglucemia porque no se puede formar glucosa a partir de glucosa 6-fosfato. El excesivo nivel de glucagón en comparación con el de insulina provoca una disminución de la cantidad de fructosa 2. una circunstancia que se conoce con el nombre de resistencia a la insulina. Análogamente.6-bisfosfato (F-2. normalmente. Los pacientes con la enfermedad de von Gierke también presentan una mayor dependencia del metabolismo de las grasas. a pesar de la elevada concentración de glucosa en su sangre. En la diabetes de tipo 1. en la fase aguda de la enfermedad. Por tanto.6-BP) en el hígado. la glucosa se excreta por la orina. La presencia de un exceso de glucosa 6-fosfato desencadena un aumento de la glicolisis en el hígado. un diabético no tratado está hambriento y sediento.  Aspecto clínico Se pueden comprender. en el hígado se produce una cantidad excesiva de glucosa. Esta enfermedad también se puede producir por una mutación en el gen que codifica el transportador de glucosa 6-fosfato. escribió: “Se ha asignado el epíteto diabetes a la enfermedad.” Con mucha perspicacia. definió la diabetes como “el derretimiento de la carne y de las extremidades en orina”.2  Regulación recíproca 445 de la insulina (DMDI). Un niño con esta enfermedad del almacenamiento del glucógeno puede presentar convulsiones a causa del bajo nivel de glucosa en sangre. un médico del s. Un paciente con esta enfermedad tiene un abdomen enorme provocado por un agrandamiento masivo del hígado. Como hay insuficiencia de insulina. la mayoría de los diabéticos presentan un nivel de insulina normal en su sangre o un nivel más elevado que el de las personas no afectadas. suele aparecer a edades más tardías que la forma dependiente de la insulina. Edgar von Gierke describió la primera enfermedad relacionada con el almacenamiento del glucógeno. por tanto. Observaron que el hígado de los pacientes con esta enfermedad carece de glucosa 6-fosfatasa. que es liberada a la sangre. 306). Desde la primera caracterización de la enfermedad de von Gierke se han caracterizado otras siete enfermedades relacionadas con el almacenamiento del glucógeno . pero estos diabéticos apenas responden a la hormona. la glucosa no puede entrar en las células adiposas y musculares.6-BP sobre la fosfofructoquinasa y la fructosa 1. ■ Areteo de Capadocia.6-bisfosfatasa (p. Por tanto. las mutaciones en las otras tres enzimas esenciales de este sistema pueden dar lugar a la enfermedad de von Gierke. Cuando su concentración en sangre supera la capacidad de reabsorción de los túbulos renales. Por el contrario. la producción de insulina es insuficiente y. 305). a nivel bioquímico. por consiguiente. se debe a la destrucción autoinmune de las células b del páncreas que secretan la insulina y. esta forma de la enfermedad. Además. La elevada proporción entre glucagón e insulina que tiene lugar en la diabetes también provoca la descomposición del glucógeno. es decir. las enfermedades relacionadas con el almacenamiento del glucógeno En 1929. que viene a ser algo así como el paso del agua a través de un sifón. en un estado en el que metaboliza grasas (capítulo 27). o diabetes melittus no dependiente de la insulina (DMNDI). El hígado se atasca en un estado gluconeogénico y cetogénico. Recordemos que la glucosa 6-fosfato tiene que ser transportada al lumen del retículo endoplasmático para ser hidrolizada por la fosfatasa (p. aparece antes de cumplir los 20 años.

6) Fosforilasa Órgano afectado Hígado y riñón Todos los órganos Músculo e hígado Hígado y bazo Músculo Glucógeno en el órgano afectado En mayor cantidad. Estudios de resonancia magnética nuclear (RMN) con fósforo-31 realizados en estos pacientes han resultado muy reveladores. normalmente antes de cumplir 2 años. estructura normal Nota: desde el tipo I al tipo VII. [Tomada de G. Trans. tanto en 2nd Pass: 2011-08-31 en un individuo normal (A) y en un paciente reposo como haciendo ejercicio. se trata de rasgos autosómicos recesivos. µM 200 100 0 Reposo Ejercicio Reposo Ejercicio Figura 25. Los pacientes que presentan este tipo de enfermedad relacionada con el almacenamiento del glucógeno carecen de la enzima desramificante (a-1. Por tanto. 2E con la enfermedad de McArdle.1 Enfermedades relacionadas con el almacenamiento del glucógeno Tipo I Enfermedad de von Gierke II Enfermedad de Pompe III Enfermedad de Cori IV Enfermedad de Andersen V Enfermedad de McArdle Enzima defectuosa Glucosa 6-fosfatasa o el sistema de transporte a-1.: 25010 New Fig. La aclimatación al ejercicio da lugar a un descenso de la concentración de ADP y a la desaparición de los calambres. Capacidad limitada para realizar ejercicios intensos a causa de los dolorosos calambres musculares. Un fallo cardiorrespiratorio provoca la muerte. Código de colores: en reposo (verde). estructura normal Características clínicas Agrandamiento masivo del hígado. Lo más sorprendente es que las ramas externas del glucógeno son muy cortas. (A) Control normal 300 (B) Paciente con la enfermedad de McArdle [ADP]. La espectroscopía de RMN es una valiosa técnica de espectroscopía no invasiva que permite evaluar las terapias contra esta enfermedad basadas en la dieta y en el ejercicio. Por tanto. Como el tipo V.9). una Perm. En la enfermedad de McArdle (de tipo V) se observa un defecto del metabolismo del glucógeno que afecta exclusivamente al músculo. Fig. VI Enfermedad de Hers VII VIII Fosforilasa Fosfofructoquinasa Fosforilasa quinasa Hígado Músculo Hígado En mayor cantidad En mayor cantidad. ramas externas cortas Cantidad normal. hiperuricemia. Biochem. El tipo VIII es un rasgo ligado al sexo. Aparte de eso. estructura normal En mayor cantidad. ramas externas muy largas Incremento moderado en la cantidad.6-glucosidasa (enzima desramificante) Enzima ramificante (a-1. Agrandamiento moderado del hígado. la utilización eficaz del glucógeno muscular no es esencial para la vida. pero con síntomas más suaves. normalmente antes de cumplir 2 años.6-glucosidasa).1). Hipoglucemia grave. ejercicio moderado (rosa). En la enfermedad de tipo III. hiperlipemia. El pH de las células del músculo esquelético de personas normales disminuye durante un ejercicio intenso debido a la producción de lactato. la estructura del glucógeno del hígado y del músculo no es normal y está presente en cantidades notablemente más altas. de modo que solo se pueden utilizar eficazmente las ramas más externas del glucógeno. Cirrosis progresiva del hígado. estructura normal Incremento masivo en la cantidad. 14:517–525. el paciente está normal y bien desarrollado Como el tipo I. su glucógeno no se puede movilizar. Como el tipo I. pero con síntomas más suaves. que ahora lleva su nombre. En estos pacientes no se acumula lactato porque la velocidad de la glicolisis en sus músculos es mucho menor de lo normal.9  Estudio de RMN de los niveles de ADP en el músculo del brazo humano. el paciente es normal y está bien desarrollado. Por el contrario. Se midieron los niveles de ADP Tymoczko: Biochemistry: A Short Course. 1986. Radda.4 → a-1. Durante el ejercicio. 254). Los resultados de los estudios de RMN también han demostrado que los dolorosos calambres característicos de esta enfermedad están relacionados con elevados niveles de ADP (Figura 25. aclimatación al ejercicio (rosa claro). estructura normal En mayor cantidad. Hipoglucemia moderada. K. Un fallo hepático provoca la muerte.Tabla 25. Falta de desarrollo. solo una pequeña fracción de este glucógeno anormal es funcionalmente activo como reserva de glucosa accesible. El matrimonio Cori descubrió el defecto bioquímico de otra enfermedad relacionada con el almacenamiento del glucógeno (la enfermedad de tipo III). cetosis.4-Glucosidasa (lisosómica) Amilo-1. La actividad de la fosforilasa muscular no existe y la capacidad del paciente para llevar a cabo un ejercicio intenso es limitada a causa de los dolorosos calambres musculares. Soc.: 25-09 enfermedad relacionada con el PUAC: 2011-08-22 almacenamiento del glucógeno (B).] y se han desvelado las razones bioquímicas que explican los síntomas de estas enfermedades (Tabla 25. Por lo demás. las células musculares de los pacientes con la enfermedad de McArdle se vuelven más alcalinas durante el ejercicio a causa de la descomposición de la creatina fosfato (p. el nivel de ADP aumenta mucho más que en los controles normales pero disminuye significativamente tras una aclimatación al ejercicio. ■  446 . ejercicio intenso (rojo).

el intermediario activado de la síntesis de glucógeno. La adrenalina y el glucagón estimulan la descomposición del glucógeno e inhiben su síntesis incrementando el nivel de AMP cíclico en el citoplasma. que desactiva la descomposición del glucógeno y estimula su síntesis. Evita que la síntesis y la descomposición tengan lugar de forma simultánea. Términos clave uridina difosfato glucosa (UDPglucosa) (p. La adrenalina inhibe esta fosfatasa bloqueando su unión a las moléculas de glucógeno y activando un inhibidor. El cebador de la síntesis es la glucogenina. 348) glucogenina (p. Ver el problema 9 en la sección de Problemas. 25. por el contrario. de este modo. La fosforilasa a del hígado es inhibida por la glucosa. el glucógeno se puede fabricar y descomponer con más rapidez. La glucógeno sintasa b se activa por la glucosa 6-fosfato. Una enzima ramificante convierte algunos enlaces a-1. Por tanto. se forma a partir de glucosa 1-fosfato y UTP. una de las enzimas que inhibe la glucógeno sintasa. 438) glucógeno sintasa quinasa (GSK) (p. con lo que aumenta el número de extremos y. La glucógeno sintasa cataliza la transferencia de glucosa desde la UDP-glucosa al grupo hidroxilo del C-4 de un residuo terminal de una molécula de glucógeno en crecimiento.Respuestas a las preguntas rápidas 447 Resumen 25. que facilita la transición R → T. lo que provocaría un gasto inútil de energía. El metabolismo del glucógeno es un ejemplo del poder y la precisión de la fosforilación reversible a la hora de regular procesos biológicos. la síntesis de glucógeno disminuye por la adrenalina y aumenta por la insulina. 440) proteína fosfatasa 1 (PP1) (p.4 en enlaces a-1.6. 1. lo que activa la proteína quinasa A. una proteína que se autoglucosila y que presenta una unidad de oligosacárido unida covalentemente a un residuo específico de tirosina. que está regulada por medio de varias hormonas. mientras que la glucógeno fosforilasa es un componente clave del sistema sensor de glucosa de las células hepáticas. La glucógeno sintasa y la glucógeno fosforilasa también está reguladas mediante interacciones alostéricas no covalentes. Los efectos de la proteína quinasa A sobre la movilización del glucógeno son revertidos por la proteína fosfatasa 1. La UDP-glucosa. 441) ? Respuestas a las PREGUNTAS RÁPIDAS 2. La insulina. Esta proteína activa la descomposición del glucógeno añadiendo un grupo fosforilo a la fosforilasa quinasa e inhibe la síntesis de glucógeno fosforilando la glucógeno sintasa. 437) glucógeno sintasa (p. . La fosforilasa del músculo no es sensible a la glucosa.1 El glucógeno se sintetiza y se degrada mediante rutas distintas El glucógeno se sintetiza mediante una ruta distinta a la de su descomposición. Esta transición libera la proteína fosfatasa 1. desencadena una cascada que fosforila y desactiva la glucógeno sintasa quinasa.2  El metabolismo en su contexto: La descomposición y la síntesis del glucógeno se regulan de forma recíproca La síntesis y la degradación del glucógeno están coordinadas mediante varias cascadas de reacciones de amplificación.

✓ 3 (a) UDP-Glucosa   1. Lograr la inmortalidad. ¡El ATP está detrás de todo! La UDP-glucosa es el precursor activado de la síntesis de glucógeno pero. (d) Glucogenina   4. ¿cómo se sintetizan las nuevas moléculas de glucógeno? ✓  4 11.   7.  Uno de sus sustratos es la glucosa 1-fosfato. Mutantes metabólicos. en última instancia. La fosfoglucomutasa es esencial tanto para la descomposición del glucógeno como para su síntesis. Incluya las reacciones catalizadas por la fosfoglucomutasa y la UDP-glucosa pirofosforilasa. (c) Glucógeno sintasa   3. (b) Pérdida de la actividad fosfodiesterasa.  Provoca la desactivación quinasa de la glucógeno sintetasa (h)  Proteína fosfatasa 1 quinasa. Señal para la síntesis. Otra vez von Gierke. ✓  3 4. Iniciar y extender.  Sustrato activado para la (e) Enzima ramificante síntesis de glucógeno. ¿Por qué la activación de la forma b fosforilada de la glucógeno sintasa mediante concentraciones elevadas de glucosa 6-fosfato es una buen idea desde el punto de vista bioquímico? ✓  4 6. Asigne a cada término la descripción correspondiente.  Sintetiza enlaces a-1.  5. Describa las distintas funciones de la glucogenina y de la glucógeno sintasa durante la síntesis de glucógeno. ¿Hubiera tenido éxito esta estrategia a la hora de transmitir la reserva de glucógeno de una generación a la siguiente? En base a los conocimientos actuales. Ying y Yang. Un ATP ahorrado es un ATP ganado. ✓  5 10.  Cataliza la formación de glucógeno sintasa b.4 (f) Glucosa 6-fosfato entre moléculas de glucosa (g) Glucógeno sintasa   6. La siguiente reacción explica la síntesis de UDP-glucosa. es el ATP el que aporta la energía que impulsa la síntesis de glucógeno.  Sintetiza enlaces a-1. Papel dual. Haz que vaya hacia adelante.  Proporciona el cebador para la síntesis de glucógeno. Trabajo de equipo. ✓  4 7. Comente brevemente las principales consecuencias de cada una de las siguientes mutaciones que afectan a la utilización del glucógeno. Más mutantes metabólicos. Explique el papel de esta enzima en cada uno de los dos procesos. Mismos síntomas.  Potente activador de la rilasa glucógeno sintasa b. 10. ✓  5 (a) Pérdida del lugar de unión al AMP de la fosforilasa muscular. Sugiera otra mutación en el metabolismo de la glucosa que provoque síntomas similares a los de la enfermedad de von Gierke.  Cataliza la formación de glucógeno sintasa a. Escriba una reacción ajustada que muestre el efecto de la activación simultánea de la glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa. Si insistes. (d) Pérdida del gen que codifica el inhibidor 1 de la proteína fosfatasa 1. ✓  5 8. Trabajando con distinto fin. Sugiera una explicación para el aumento de la cantidad de glucógeno que se observa en la enfermedad relacionada con el almacenamiento del glucógeno de tipo I (la enfermedad de von Gierke). ✓  5 (a) Pérdida de la actividad GTPasa de la subunidad a de la proteína G. La glucógeno sintasa necesita un cebador. ¿Cómo se hace que sea irreversible in vivo? ✓  3 Glucosa 1-fosfato 1 UTP m UDP-glucosa 1 PPi 5.   9. 15. En otras palabras. 14. (f) Pérdida del gen que codifica glucogenina. parte de la molécula original de glucógeno sencillamente se transmitía de una generación a la siguiente. Demuestre esta afirmación mostrando las reacciones que se necesitan para convertir la glucosa 6-fosfato en una unidad de glucógeno con la consiguiente regeneración del UTP. (b) UDP-Glucosa pirofosfo  2. En un principio se creía que el cebador procedía de gránulos de glucógeno ya existentes que se repartían entre las células hijas durante la división celular. 9. Pronostique la principal consecuencia de cada una de las siguientes mutaciones. (b) Mutación de la Ser14 a Ala14 en la fosforilasa del hígado. Reservas excesivas. Esta reacción es fácilmente reversible. ✓  4 Problemas de integración de capítulos 13. ¿Qué enzimas se necesitan para la síntesis de una partícula de glucógeno a partir de glucosa 6-fosfato? ✓ 3 y 4 3. ¿Cómo estimula la insulina la síntesis de glucógeno? ✓  4 12. Las personas que padecen la enfermedad de von Gierke liberan una pequeña cantidad de glu- .  Sensor de glucosa en el hígado. Con frecuencia. La oxidación completa de glucosa 6-fosfato procedente de glucosa libre genera 30 moléculas de ATP mientras que la oxidación completa de la glucosa 6-fosfato procedente del glucógeno genera 31 moléculas de ATP? Explique esta diferencia.448  25  Síntesis de glucógeno Problemas 1. (e) Pérdida del gen que codifica la subunidad de la proteína fosfatasa 1 que interacciona con el glucógeno. 2.6 (i) Insulina entre moléculas de (j) Glucógeno fosforilasa a glucosa   8. distinta causa. la enfermedad de von Gierke es el resultado de un defecto en la glucosa 6-fosfatasa. (c) Sobreexpresión de la fosforilasa quinasa en el hígado. 16.

El hígado es uno de los principales lugares donde se almacena glucógeno. Escriba una reacción ajustada para la formación de glucógeno a partir de galactosa. Esa cara me suena. las muestras (12 mg de proteína) fueron tratadas (1) o no (2) con a-amilasa. Una muestra de glucógeno procedente de un paciente con una enfermedad hepática se incuba con ortofosfato.] Muestra 1 Muestra 2 ␣-Amilasa [Cortesía del Dr. Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana. ¿Cómo es esto posible? 17. Peter J. 212 158 116 97 66 56 43 37 – + – + [Cortesía del Dr. Productos reveladores. A continuación. Purificación de glucógeno 2. Antes de aplicarlas sobre el gel. ✓  3 Problemas de integración de capítulos y de interpretación de datos para atrevidos (b) ¿Qué efecto se observa al tratar las muestras con a-amilasa? Explique los resultados. se purificó el glucógeno y se analizó mediante SDS-PAGE y transferencia Western utilizando anticuerpos contra la glucogenina (ver el capítulo 5). 212 158 116 97 66 56 43 37 – Calle 1 – 2 – 3 – + + 4 1 2 ␣-Amilasa + 3 + 4 20. introduciéndolas en un medio con glucosa 25 mM durante una hora (calle 3) o 3 horas (calle 4). La UDP-glucosa es la forma activada de la glucosa que se utiliza durante la síntesis del glucógeno. Purificación de glucógeno 1. La proporción entre glucosa 1-fosfato y glucosa que se forma en esta mezcla es de 100. la actividad catalítica de la glucogenina solo se podía detectar tras un tratamiento con a -amilasa. Conversión de carbohidratos. (c) Cite otras proteínas que esperaría encontrar asociadas al glucógeno. ¿Cuál es la insuficiencia enzimática más probable en este paciente? ✓  3 21. (a) ¿Por qué la transferencia Western da lugar a una “estela” —en otras palabras. Después. Los resultados se muestran en la siguiente ilustración. Peter J.Problemas 449 cosa en la sangre tras inyectarles glucagón. Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana. Kilodaltons Kilodaltons 19.4. Eliminando cualquier rastro.whfreeman. el glucógeno fue tratado (1) o no (2) con a-amilasa y analizado posteriormente mediante SDS-PAGE y transferencia Western utilizando anticuerpos contra la glucogenina (ver el capítulo 5). a la tinción que se observa en la zona de alto peso molecular de la calle 1 (2)? (b) ¿Qué significa la menor tinción que se observa en la zona de alto peso molecular en la calle 2 (2)? (c) ¿Qué significa la diferencia entre las calles 2 (2) y 3 (2)? (d) Sugiera una posible razón para que apenas haya diferencia entre las calles 3 (2) y 4 (2) (e) ¿Por qué las bandas de 66 kDa que se observan en las calles tratadas con amilasa son iguales. Sin embargo. Los resultados se muestran en la siguiente ilustración. las células fueron manipuladas según el protocolo explicado más adelante. ¿Por qué no se ven otras proteínas? 22. Roach. una enzima que hidroliza enlaces glicosídicos a-1. En extractos de hígado humanos. se introdujo el gen de la glucogenina en una línea celular que normalmente solo almacena pequeñas cantidades de glucógeno. Se volvió a suministrar glucosa a las células privadas de ella.com/tymoczko2e se pueden encontrar lecturas recomendadas para este capítulo.6-glucosidasa). a lo largo de nuestro estudio del metabolismo ya hemos visto otras formas activadas de los carbohidratos parecidas. ¿En qué otro sitio hemos visto un UDP-carbohidrato? 18. según se indica en la figura. ¿Por qué se necesitaba la a-amilasa para poner de manifiesto la actividad de la glucogenina? . la transferasa y la enzima desramificante (a-1. fosforilasa. Roach. Obtenido a partir de dos muestras de hígado humano.] (a) Por qué no se ven proteínas en las calles correspondientes a las muestras no tratadas con a-amilasa? El protocolo: Las células cultivadas en un medio de crecimiento con glucosa 25 mM (calle 1) fueron transferidas a un medio que no tenía glucosa durante 24 horas (calle 2). a pesar de que las células han sido sometidas a tratamientos distintos? En la dirección www. Mediante transfección.

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