TEMA 3: ANEMIAS MACROCÍTICAS

DEFINICIÓN

Anemias macrocíticas (VCM >100 fL) y arregenerativas; por síntesis defectuosa de ADN
en los eritroblastos y déficit o interferencia en el metabolismo de la vitamina B12 o B9 (ácido
fólico); pueden ser:

• Anemia perniciosa (de Addison-Biermer)

- Anemia asociada a gastritis atrófica autoinmune
- Déficit de factor intrínseco (FI) con falta de absorción de la vitamina B12
• Anemia megaloblástica (déficit de ácido fólico)

EPIDEMIOLOGÍA

▪ Anemia perniciosa
- Más frecuente en > 65 años (1,9%).
- Más frecuente: origen escandinavo, inglés e irlandés (9-17 x 100 mil/año).
- Herencia no definida: familiares en 1° grado, gemelos univitelinos.
- Fenómenos autoinmunes diversos y anticuerpos anti-FI en familiares.
- Más frecuente: genotipo HLA-DRB1*03 y DRB1*04
- Predominio femenino (variaciones entre series)
▪ Anemia megaloblástica
- Deficiencia de folato muy poco común en países con alimentos fortificados
- Generalmente coexiste con deficiencias de otros nutrientes por malabsorción

ETIOLOGÍA

▪ Déficit de vitamina B12

- Anemia perniciosa - Síndromes malabsortivos
- Cirugía gástrica generales
- Gastritis por H. pylori - Malabsorción de B12
- Tratamiento con IBP (frecuente en ancianos)
- Insuficiencia pancreática - Enfermedad de Imerslund
exocrina (congénita)
- Afección del íleon terminal - Competencia por B12
(enfermedad de Crohn) - Hemodiálisis
▪ Déficit de ácido fólico
 - Nutricional
• Países desarrollados: “mayor requerimiento”, marginados y ancianos
• Tercer mundo: dieta deficiente en folatos
- Alcoholismo
• Causa más frecuente de macrocitosis en nuestro medio.
• Propensión a déficit de ácido fólico y anemia megaloblástica.
- Tabaquismo
• Reducción de niveles de folato y B12 por entrada de ácido cianhídrico.
- Fármacos
• Disminución de absorción: anticonvulsivantes, difenilhidantoína, primidona,
fenobarbital y otros barbitúricos y la sulfasalacina, y algunos anticonceptivos
hormonales.
• Antagonistas del ácido fólico (inhibición del dihidrofolato reductasa): cambio
megaloblástico sin déficit sanguíneo de folato.
- Malabsorción
• Afección del intestino delgado: malabsorción de ácido fólico.
• Esprúe tropical: malabsorción de ácido fólico y, a veces, de B12.
- Exceso de requerimientos
• Embarazo (3° trimestre): administración profiláctica de ácido fólico.
• Enfermedades cutáneas exfoliativas (psoriasis): tratamiento con MTX.
• Hipereritropoyesis: anemias hemolíticas crónicas.
▪ Sin déficit de ácido fólico/vitamina B12
- Trastornos hereditarios del metabolismo
• Del ácido fólico
• De la cobalamina
• Otros: Oroticoaciduria, síndrome de Lesch Nyhan, anemia megaloblástica
sensible a tiamina.
- Fármacos
• Antagonistas del folato (metotrexato)
• Análogos de purinas (6-MP, 6-TG, aciclovir, azatioprina)
• Análogos de pirimidina (zidovudina)
• Inhibidores de reductasa de ribonucleótido (hidroxiurea, citarabina)
• Inactivación de la cobalamina (óxido nitroso)

FISIOPATOLOGÍA

▪ Funciones del ácido fólico:

 - Síntesis de metionina
- Conversión del deoxiuridilato (dUMP) a deoxitimidilato (dTMP)
- Catabolismo de la histidina
▪ Funciones de la vitamina B12
- Cofactor de reacciones en el metabolismo del folato
- Transformación del metilmalonil-CoA en succinil-CoA (oxidación de ácidos grasos)
▪ Alteraciones del acido fólico y la vitamina B12:
- Carencia de folato: trastornos de síntesis del ADN conducen a megaloblastosis
- Carencia de vitamina B12: actuación como cofactor, con el mismo resultado

PRESENTACIÓN CLÍNICA

▪ Síndrome anémico: oculto, lento, generalmente bien tolerado.

▪ Síntomas sistémicos: anorexia y adelgazamiento (infrecuentes).
▪ Cambios del biotipo: piel clara, canas precoces, iris azul o claro (cierta frecuencia)
▪ Síntomas digestivos: dispepsia, diarrea malabsortiva, glositis de Hunter.
▪ Síntomas neurológicos: mielosis funicular o degeneración combinada subaguda de
la médula espinal, demencia (a veces); relativamente infrecuentes.
▪ Otros: distrofia cutánea, manifestaciones autoinmunes (vitíligo, tiroiditis)

LABORATORIO

▪ Anemia perniciosa
- Hemograma - Anticuerpos gástricos
- B12 sérica - Biopsia gástrica
▪ Anemia megaloblástica:
- Hemograma - B9 sérica y/o eritrocitaria

IMÁGENES

Requerimientos diarios de vitamina B12 y ácido fólico

 Anemia normocítica normocrómica

Anemia megaloblástica

EVALUACIÓN

DIAGNÓSTICO

▪ Anemia perniciosa
- ↓ B12 sérico: <180 – 200 pg/Ml (generalmente <100 pg/Ml)
• Si >100: debe tener ↑ homocisteína y/o metilmalónico
- Gastritis atrófica: por biopsia o anticuerpos gástricos
• Biopsia: gastritis autoinmune/tipo A
➢ Pérdida de células parietales (fondo y cuerpo)
➢ Infiltración de la lámina propia por linfocitos
 ➢ Metaplasia intestinal del epitelio.
• Anticuerpos gástricos:
➢ Anti-factor intrínseco (tipo 1/bloqueantes o tipo 2/fijadores)
➢ Anti-células parietales (inmunofluorescencia)
➢ Anti-ATPasa H+/K+ (ELISA/Inmunodot)
▪ Anemia megaloblástica
- Anemia macrocítica (>97 Fl)
- ↓ ácido fólico (sérico <3 ng/Ml y/o eritrocitario <100 ng/Ml)
- Identificación de la causa

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

• Pseudomacrocitosis
- Agregados eritrocitarios - Exceso de EDTA en la
(pilas de monedas por muestra
hipergammaglobulinemia, - Hiperleucocitosis
aglutininas) - Muestra envejecida
- Hiperglucemia grave
• Macrocitosis sin megaloblastosis
- Alcoholismo - EPOC, tabaquismo
- SMD (con macrocitosis) - Embarazo
- Hiperreticulocitosis - Recién nacidos y ancianos
- Hepatopatía crónica - Benigna familiar
- Hipotiroidismo - Sin causa aparente (8%)
- Aplasia medular (ocasional)
• Síndrome megaloblástico biológico
- Médula ósea (AMO solo en caso de duda):
▪ Hipercelular, hiperplasia eritroide con megaloblastosis.
▪ Otras series con cambios característicos (metamielocitos gigantes)
- Sangre periférica:
▪ Leucopenia y trombopenia generalmente moderadas
▪ Macrocitosis, ovalocitosis (macroovalocitosis), anisopoiquilocitois y cuerpos
de Howell-Jolly
▪ Reticulocitos bajos (anemia arregenerativa)
▪ Serie blanca con pleocariocitosis o neutrófilos hipersegmentados
- Otras células
▪ Cambios megaloblásticos: mucosa oral, lingual, gástrica, vaginal y uterina
 - Bioquímica sanguínea:
▪ Aumento notable de LDH y discreto de bilirrubina indirecta

TRATAMIENTO

▪ Anemia perniciosa
- Cianocobalamina o hidroxicobalamina IM:
• 1°: 1000 µg/día x 1 semana.
• 2°: 1000 µg/semana x 3 semanas.
• 3°: 1000 µg c/1-2 meses, de por vida (mantenimiento).
• En complicaciones neurológicas: 1000 µg c/2 semanas x 6 meses (eficacia
no demostrada).
- Posible efectividad de tratamiento VO (o incluso nasal) de cianocobalamina:
¿transportador de cobalamina menos eficiente y distinto del FI?
▪ Anemia megaloblástica
- Causada por malabsorción: ácido fólico VO; si no hay respuesta óptima: ácido
folínico 1 mg/día parenteral
- Causada por fármacos: ácido folínico VO o parenteral 3-15 mg/día
- En demás casos: ácido fólico 5 mg/d VO x 4 meses (continuar si persiste)

PRONÓSTICO

▪ Anemia perniciosa
- Se detecta un pico reticulocitario a los 3 – 5 días; la serie roja empiezan a
remontar poco después, con descenso de LDH y la bilirrubina indirecta.
- La megaloblastosis se corrige en horas o pocos días.
- La hiperhematopoyesis inmediata puede provocar hipopotasemia en los
primeros días, y más lentamente consumo de hierro.
- Recuperación neurológica con resolución completa en 6-12 sem
▪ Anemia megaloblástica
- Recuperación hematológica completa en 8 sem: suplementos de folato.

PREGUNTAS

1.- Son causas de macrocitosis sin megaloblastosis, excepto:

a) Alcoholismo

b) Hipotiroidismo
c) Hiperleucocitosis

d) Hepatopatía crónica

e) Tabaquismo

2.- Son funciones metabólicas del ácido fólico, excepto:

a) Síntesis de metionina

b) Oxidación de ácidos grasos

c) Catabolismo de histidina

d) Conversión de dUMP a dTMP

e) NA

3.- Fármaco que puede inactivar la cobalamina (vitamina B12):

a) Primidona

b) Difenilhidantoína

c) Fenobarbital

d) Óxido nitroso

e) Sulfasalacina

4.- Señale la alternativa correcta:

a) Los cuerpos de Howell-Jolly se observan a veces en la biopsia gástrica

b) La anorexia y el adelgazamiento son frecuentes en anemia perniciosa

c) La deficiencia de folato causa degeneración subaguda de la médula espinal

d) La pérdida de células parietales sucede en el antro y el cuerpo gástricos

e) Hay un gran aumento de LDH en el síndrome megaloblástico biológico

5.- Señale la alternativa correcta:

a) Los anticuerpos anti-FI tipo II también son llamados bloqueadores

b) El ácido folínico es la primera opción en anemia perniciosa malabsortiva

c) El AMO es necesario para el diagnóstico del síndrome megaloblástico

d) La carencia de vitamina B12 es la causa esencial de la megaloblastosis

e) El alcoholismo es la causa menos frecuente de macrocitosis en nuestro medio

6.- Paciente varón de 40 años, pálido y disneico. Refiere dispepsia y diarrea crónica.
Historial de alcoholismo y tabaquismo crónico. Niega consumo de medicamentos.
En HMG se informa Hb 7 g/dL y VCM = 108 fL. ¿Cuál es el siguiente paso que se debe
seguir?

a) Iniciar tratamiento con ácido fólico 5 mg/día VO durante 4 meses

b) Solicitar una biopsia gástrica y pedir dosaje de anticuerpos anti-FI

c) Solicitar el dosaje de vitamina B12 (cobalamina) y homocisteína

d) Iniciar tratamiento con tetraciclina (esprúe tropical) durante 3 meses

e) NA

7.- Señale la alternativa correcta:

a) Puede observarse pseudomacrocitosis en estados de hiperglucemia leve

b) La hiperhematopoyesis inmediata puede provocar hiperpotasemia grave

c) La anemia perniciosa es poco frecuente en personas de origen escandinavo

d) La anemia megaloblástica (Addison-Biermer) coexiste con otras deficiencias

e) El tratamiento de la psoriasis con MTX puede causar anemia megaloblástica

Solucionario:

1C

2B

3D

4E

5A

6C

7E