DIFERENCIACION SEXUAL-SINDROMES

RELACIONADOS
VICTOR RAUL GARCIA RUIZ
MEDICO ENDOCRINOLOGO
HNERM – UNMSM
INTRODUCCION

• Engloban un amplio espectro de discordancias entre los criterios

cromosómico, gonadal y fenotípico (genital) que definen la diferenciación
sexual.
• Criterios del Consenso de Chicago del 2006 (Lee PA et al, 2006):
eliminaron términos como "pseudohermafroditismo" y
"hermafroditismo“.
• Se manifiestan en edades muy variables; causas múltiples, desde
genéticas hasta medioambientales.
• Frecuencia <1/2000→ enfermedades raras.
• Asignación de genero→ escenario critico.
DESARROLLO DEL APARATO GENITAL

La diferenciación sexual es un proceso que

se inicia en el estadio de “GONADA
INDIFERENCIADA”.

Al final 6ta semana: conductos de Wolff,

Muller, tubérculo genital, pliegues labio-
escrotales y uretrales.

El cromosoma Y → formación de los

testículos y la espermatogénesis.
El gen SRY (región determinante del sexo
del cromosoma Y) → factor de determinación
testicular.
SRY→ gen SOX9→ gen FGF9
SOX9→ diferenciación células Sertoli→ AMH.
Ausencia SRY→ diferenciación ovárica

G. Tachdjian,Anomalías de la diferenciación sexual,EMC - Ginecología-Obstetricia, Volume 53, Issue 4,2017,Pages 1-11

GENES IMPLICADOS EN EL DESARROLLO Y DIFERENCIACION
SEXUAL

En ausencia del gen SRY, se sigue la vía de

diferenciación ovárica aunque también es
precisa la activación de vías genéticas propias
(genes RSPO1, FOXL2, WNT4 y CTNNB1).

INTERACCION NEGATIVA

SOX9 y FGF9 inhiben la vía ovárica mediante la

represión de la expresión de RSPO1, WNT4 y
CTNNB1.
DESARROLLO DE LOS GENITALES INTERNOS

• Testosterona→ conductos Wolff→

epidídimo, vasos deferentes,
vesículas seminales, conductos
eyaculadores.
• Hormona antimülleriana, inhibe
tempranamente el desarrollo de los
conductos de Müller → no se
desarrollan útero, trompas ni vagina.

• Conductos de Muller→ trompas de

Falopio, útero, 2/3 superiores vagina.
DESARROLLO DE LOS GENITALES EXTERNOS

Dihidrotestosterona, permite la formación de

los genitales externos (pene y escroto​) y regula
el desarrollo de la próstata​.

Ausencia de testosterona y dihidrotestosterona:

falta de desarrollo de conductos de Wolff y de
virilización de genitales externos (el tubérculo
genital queda como clítoris ​y los pliegues como
labios menores/mayores​).
DEFINICION

• Grupo de anomalías congénitas que afectan la diferenciación

urogenital y se relacionan con anormalidades sexuales
cromosómicas, gonadales y fenotípicas.
• Dan como resultado una apariencia genital atípica y pueden
causar angustia emocional y psicológica si no se abordan con
sensibilidad.

Hiort, O., Birnbaum, W., Marshall, L. et al. Management of disorders of sex development. Nat Rev Endocrinol 10, 520–529 (2014)
 CLASIFICACION

• DSD se introdujo en 2005, después de una conferencia de

consenso de las principales sociedades endocrinas pediátricas
(Conferencia de Chicago-2005).
• Sobre la base de los principios biológicos y la comprensión
actual de las vías genética se permite una mejor comprensión de
los mecanismos patogénicos subyacentes.
• Actualmente, se ha demostrado que más de 50 genes participan
en el desarrollo gonadal o en la diferenciación sexual.

Consensus statement on management of intersex disorders. Arch. Dis. Child. 91, 554–563 (2006)
Consensus statement on management of intersex disorders. Arch. Dis. Child. 91,
554–563 (2006)
Clasificación basada en el cariotipo
I. DSD malformativo: defectos en la morfogénesis de los
primordios urogenitales

• Defectos en la morfogénesis temprana del esbozo del tracto

reproductivo.
• Diferenciación gonadal normal.
• Afectación del desarrollo normal de los primordios genitales por causas
genéticas o ambientales.
• Hormonas gonadales en el rango normal.
 Tipo DSD Mecanismo patógeno Ejemplos Gen
implicado
Morfogénesis defectuosa de los Síndrome de mano-pie-genital HOXA13
conductos de Müller o de Wolff
Síndrome MRKH WNT4
Asociación MURCS
DSD malforma-
tivo Síndrome de McKusick-Kaufman MKKS
Ausencia de los conductos deferentes CFTR
Morfogénesis defectuosa del se- Afalia aislada ROR2
no urogenital y de los primor-
dios de los genitales externos

Hipospadias aislado GLI3

SPECC1L
PITX2
Ebert AK, Reutter H, Ludwig M, et al. The exstrophy-epispadias complex. Orphanet J Rare Dis 2009 Oct 30;4:23
II. DSD disgenético: diferenciación gonadal anormal

• Presentación como hipogonadismo primario de inicio fetal.

• Se afectan todos los linajes celulares (Leydig/teca, Sertoli/granulosa y
células germinales).
• Asocia una diversidad de cariotipos: 46,XY, 46,XX, aneuploidías de
cromosomas sexuales como 45,X y mosaicismos incluyendo XY, XX y/o
monosomías o polisomías de cromosomas sexuales.
• Desarrollo ovárico defectuoso→ no afecta desarrollo genital fetal.
• Cualquier trastorno que afecte desarrollo testicular→ DSD disgenético.
• Desarrollo tejido ovárico y testicular→ formas mas raras.
➢DSD DISGENETICO EN PACIENTES 46,XY
• MUTACION GEN SRY→ DISGENESIA GONADAL AISLADA
• MUTACIONES OTROS GENES→ ADEMAS MALFORMACIONES EN OTROS
ORGANOS NO REPRODUCTORES.

• COMPLETA→ BANDA DE TEJIDO FIBROSO→ FETO COMPLETAMENTE

FEMINIZADO→ PUBERTAD: AUSENCIA MENARQUIA, TELARQUIA→
ESTEROIDES SEXUALES INDETECTABLES, AMH INDETECTABLE.
• PARCIAL→ ESPECTRO AMPLIO DISGENESIA TESTICULAR

• GONADAS→ MAYOR RIESGO DE MALIGNIDAD

➢DSD DISGENETICO EN PACIENTES CON MOSAICISMO EN UN
CROMOSOMA Y
• SI HAY LINAJE CELULAR XX→ DESARROLLA TEJIDO OVARICO
✓DSD OVOTESTICULAR:
• TEJIDO OVARICO APARIENCIA NORMAL,TEJIDO TESTICULAR PUEDE SER DISGENETICO.
• CARIOTIPO 46,XX/46,XY O MOSAICISMOS
• VIRILIZACION COMPLETA CON SIGNOS LEVES DE INSUFICIENCIA ANDROGENICA: HIPOSPADIAS,
TESTICULOS NO DESCENDIDOS.
• NIVELES DE ANDROGENOS, AMH EN RANGOS MASCULINOS
• SI TEJIDO TESTICULAR ESCASO→ RECIEN NACIDO FEMINIZADO (CLITOROMEGALIA, FUSION LABIAL)
✓DIFERENCIACION GONADAL ASIMETRICA
• TESTICULO DISGENETICO EN UN LADO, CINTILLA FIBROSA EN EL OTRO
• CARIOTIPO 45,X/46,XY
• DESARROLLO ASIMETRICO ESCROTO, TESTICULOS EN POSICION ESCROTAL.
• CONDUCTOS INTERNOS ASIMETRICOS
• ANDROGENOS, AMH→ RELACION CANTIDAD TEJIDO TESTICULAR
➢DSD DISGENETICO EN PACIENTES 46, XX
• DSD TESTICULAR 46,XX
• DSD OVOTESTICULAR 46,XX (OVARIOS Y TESTICULOS)
❑SRY (+):
• SECUENCIA SRY→ DESARROLLO TESTICULAR
• TRANSLOCACION SRY AL CROMOSOMA X
• TESTICULOS CON CARACTERISTICAS DISGENETICAS LEVES
❑SRY(-):
• TESTICULOS DISGENETICOS U OVOTESTICULOS
• GENITALES AMBIGUOS NACER
• SOBREEXPRESION SOX9, SOX10, SOX3
• DEFECTO RSPO1, WNT4
➢DISGENESIA GONADAL EN ANEUPLODIAS DE CROMOSOMAS
SEXUALES
• INCLUYE POLISOMIAS DEL CROMOSOMA X EN LOS HOMBRES
(SINDROME DE KLINEFELTER) Y EN LAS MUJERES (SINDROME TRIPLE
X), MONOSOMIA DEL PAR SEXUAL (45,X).
• POR LO GENERAL NO PRESENTAN UN DIAGNOSTICO DIFERENCIAL EN
PACIENTES CON GENITALES AMBIGUOS.
• SUELEN SER DISGENESIAS GONADALES LEVES Y DE INICIO TARDIO.
 TIPO MECANISMO PATOGENICO EJEMPLOS GEN
DSD IMPLICADO
Disgenesia gonadal completa o Síndrome de Swyer/Disgenesia testicular parcial SRY
parcial (46,XY) MAP3K1
DSS
Displasia campomélica SOX9
Disgenesia testicular ± insuficiencia suprarrenal NR5A1
(Deficiencia del SF1)
Síndrome de Denys-Drash WT1
Síndrome de Frasier
Disgenesia testicular + retraso mental DMRT1
DSD Síndrome ATRX ATRX
DISGENE Diferenciación gonadal asimétri- Disgenesia testicular con neuropatía minifascicular DHH
TICO ca (disgenesia gonadal mixta) 45,X/46,XY
Otros mosaicismos con 45,X y linaje Y
46,XY (raro)
Ovotesticular 46,XX/46,XY
Mosaicismos con XX y XY
46,XY (extremadamente raro)
46,XX, SRY+ SRY
Ovotesticular/testicular 46,XX SRY– SOX9/SOX10
SOX3
RSPO1/WNT4
III. DSD NO DISGENETICO CON DIFERENCIACION TESTICULAR

• LA VIRILIZACIÓN INSUFICIENTE O LA FEMINIZACIÓN DE LOS GENITALES PUEDE

RESULTAR CUANDO ES DEFECTUOSO UNO DE LOS DOS PROCESOS DEL
DESARROLLO GENITAL IMPULSADOS POR HORMONAS : DEPENDIENTE DE
ANDRÓGENOS O DEPENDIENTE DE AMH.
➢TRASTORNO SINTESIS ANDROGENOS
• HIPOGONADISMO PRIMARIO DE INICIO FETAL DISOCIADO O ESPECIFICO DE LAS CELULAS:
CELULAS LEYDIG→ TESTOSTERONA
➢TRASTORNO INSENSIBILIDAD ANDROGENICA
➢TRASTORNO SINTESIS O ACCION AMH
 TIPO MECANISMO PATOGENICO EJEMPLOS GEN
DSD IMPLICADO
Trastornos de la síntesis de Aplasia/hipoplasia de células de Leydig LHCGR
andrógenos
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz DHCR7
Hiperplasia suprarrenal congénita lipoide STAR
CYP11A1
Deficiencia de P450c17 CYP17A1
Deficiencia de oxidorreductasa P450 POR
Deficiencia de 3β-HSD tipo 2 HSD3B2
Deficiencia de 17β-HSD tipo 3 HSD17B3
DSD NO Defectos de síntesis de DHT SRD5A2
DISGENE AKR1C2
TICO AKR1C4
CON Defectos MAMLD1 MAMLD1
TESTICU Trastornos de la acción Síndrome de insensibilidad a los andrógenos AR
LOS androgénica

Trastornos de la síntesis o Síndrome persistente del conducto de Müller AMH

acción de AMH
AMHR2
IV. DSD NO DISGENETICO CON DIFERENCIACION OVARICA

• EXPOSICION A NIVELES ELEVADOS ANDROGENOS INTRAUTERINOS→

VIRILIZACION FETOS 46,XX.
• NO SE PRODUCE AMH→ DESARROLLAN UTERO, TROMPAS
➢TRASTORNOS ESTEROIDOGENESIS SUPRARRENAL
➢MUTACION DEL GEN RECEPTOR GLUCOCORTICOIDES
➢DEFICIENCIA AROMATASA PLACENTARIA
➢DEFICIENCIA DE OXIDORREDUCTASA P450
➢FUENTES MATERNAS ANDROGENOS Y PROGESTAGENOS
 TIPO MECANISMO PATOGENICO EJEMPLOS GEN
DSD IMPLICADO
Exceso de síntesis de andrógenos Hiperplasia suprarrenal congénita CYP21A2
suprarrenales CYP11B1
HSD3B2
POR

Resistencia a glucocorticoides NR3C1

Alteración de la aromatización de Deficiencia de aromatasa placentaria CYP19A1
DSD NO andrógenos en la placentaria
DISGENE
TICO Tumores productores de Luteoma, tecoma, etcétera
CON andrógenos
OVARIO
S
Consumo de andrógenos/pro- Noretindrona, etisterona, noretinodrel, medroxi-
gestágenos progesterona, danazol
SOSPECHA DIAGNOSTICA

• GENITALES AMBIGUOS
• Hipospadias proximal-distal, criptorquidia bilateral, atrofia testicular.
• Genitales femeninos con masa en la región inguinal, hipertrofia del
clítoris, fusión labial posterior.
 HIPOSPADIAS

CRIPTORQUIDIA
HIPERTROFIA CLITORIS
ANAMNESIS Y EXPLORACION FISICA

➢ANTECEDENTES PERSONALES
• Historia de consanguinidad (trastornos recesivos como hiperplasia
suprarrenal congénita).
• Exposición prenatal a andrógenos (progesterona, danazol, testosterona),
antiandrógenos o a otros fármacos (fenitoína).
• Virilización materna durante el embarazo (deficiencia de aromatasa
placentaria, tumor secretor de andrógenos).
➢Antecedentes familiares de hipospadias, infertilidad, amenorrea o
menopausia precoz, de pérdida salina o de muertes infantiles
inexplicadas.
➢EXPLORACION FISICA: inspección, palpación genitales
➢Valorar grado de virilización:
• En la niña (XX) mediante la escala de Prader

Guía de actuación en las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) / desarrollo sexual diferente (DSD), 2018.
➢Valorar grado de virilización:
• En el varón (XY), mediante la escala de grado de masculinización

Se considerará completamente
masculinizado si tiene 12
puntos, y escasamente
masculinizado o femenino si el
total es de 0 puntos.

Guía de actuación en las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) / desarrollo sexual diferente (DSD), 2018.
• Palpación de gónada a lo largo del trayecto inguinal (desde el pliegue
labio-escrotal hasta el abdomen).
• Estado de hidratación y la presión arterial→ hiperplasia suprarrenal
congénita.
• Ictericia sostenida + hipoglicemia→ hipopituitarismo
• Rasgos dismórficos asociados, ya que las malformaciones genitales
pueden formar parte de síndromes malformativos.
EXAMENES COMPLEMENTARIOS

➢CARIOTIPO, GEN SRY

➢ESTUDIO HORMONAL A PARTIR 48H DE VIDA
• 17-hidroxiprogesterona: cribado hiperplasia suprarrenal congénita
• DHEA, progesterona, 17-hidroxipregnenolona y 11-desoxicortisol: otros tipos
menos comunes de HSC.
• Testosterona, FSH, LH
• Cortisol, ACTH: hipopituitarismo, esteroidogenesis suprarrenal.
• Hormona antimülleriana (AMH) e inhibina B: función células SERTOLI
• Esteroides orina: precursores o metabolitos previos al bloqueo por déficit
enzimático en HSC.
➢Ecografía abdominal: presencia gónadas, útero, vagina.
EXAMENES COMPLEMENTARIOS DE 2DO NIVEL

➢Prueba de estímulo con β-HCG (test corto de β-HCG): ​Sirve para

valorar la funcionalidad del testículo mediante la respuesta de las
células de Leydig sintetizando testosterona, así como sus precursores y
dihidrotestosterona.
➢Test de ACTH: en cariotipo 46,XY con déficit de testosterona y valores
elevados de ACTH (sugiere bloqueo enzimático de la esteroidogénesis a
nivel suprarrenal y testicular).
➢RESONANCIA MAGNETICA ABDOMINAL-PELVICA
➢Estudio molecular: alteraciones monogénicas
➢Laparoscopia con biopsia gonadal
Síndrome de Klinefelter

• Uno de cada 500 a 1,000 varones recién nacidos.

• Genotipo: XXY
• Al nacer apariencia normal, clínica en pubertad.
• Ausencia o retraso de características sexuales secundarias.
• Cambios en los testículos que producen esterilidad en la mayoría
de los afectados.
 • Testículos pequeños y firmes
• Vello púbico, axilar y facialdisminuido
• Disfunción sexual
• Ginecomastia
• Estatura alta
• Proporción corporal anormal
(piernas largas, tronco corto)
• Discapacidad para el aprendizaje (
sobretodo el área verbal)
• Personalidad alterada.

TORI TORI, Carlos y ROE B., Carlos. Síndrome de Klinefelter con deficiencia parcial de hormona de crecimiento. Rev Med Hered [online]. 1999,
vol.10, n.1.
Síndrome de Turner

• Ausencia en las mujeres de un cromosoma X o de una parte de un

cromosoma X o quimerismo XX/X0.
• Incidencia es aproximadamente en 1 de cada 2.500 niñas.
• Aspecto infantil, infertilidad, retraso puberal, amenorrea.
• Gónadas en cintilla
• LH sérica se encuentra elevada y la FSH.
 Baja estatura
- Malformaciones craneales, micrognatia
- Cubito valgus
- Baja implantación del cabello
- Cuello corto, alado
- Alteraciones renales
- Paladar ojival
- Acortamiento del cuarto metacarpiano
- Múltiples nevus
- Hipoplasias de las vertebras cervicales
- Edemas de manos y pies
- Uñas frágiles e hiperconvexas
- Estrabismo
- Tórax en escudo
- Pezón y areola con gran separacion
- Orejas de baja implantación y rotadas

Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Publicado por S Korenman (editor de la serie) y ME Molitch. Philadelphia,
Current Medicine, 2000.
Disgenesia gonadal pura 46XY (S. de Swyer)

• ETIOLOGIA: 10-15% de los casos mutación de SRY, 10-15% deleción de

SRY, 70% desconocida.
➢ 1 Disgenesia gonadal 46XY completa
• Genitales externos femeninos, genitales internos: derivados müllerianos
• Gónadas : cintillas fibrosas
• Desarrollo mamario, infantilismo sexual y amenorrea
• 2 Disgenesia gonadal 46XY incompleta
• Genitales externos ambiguos, genitales internos: grado variable de
desarrollo de
• Estructuras wolfianas y müllerianas
• Evolución puberal. Cierto grado de masculinización
Disgenesia gonadal 46 XY incompleta. Clitoris peniforme, distribución masculina
del vello y ausencia de gónadas descendidas.

Hamin JN, Arkoncel FRP, Lantion-Ang FL, et al46 XY gonadal dysgenesis in adulthood ‘pitfalls of late diagnosis’Case Reports
2012;2012:bcr1220103626.
DSD ovotesticular

Genitales externos femeninos, hipoplasia de

labios mayores, clitoris peniforme.
Agenesia de las células de Leydig

• Cariotipo es masculino 46, XY

• Autosómico recesivo
• Genitales externos femeninos
• No existen derivados müllerianos, el epidídimo y los conductos
deferentes están presentes y los testículos muestran ausencia
completa de las células de Leydig.
• Niveles elevados LH.
Insensibilidad periférica a los andrógenos

➢1. Insensibilidad periférica completa (Feminización testicular) o síndrome de Morris

• 90%
• Ausencia de receptores andrógenos
• Se hereda como un rasgo autonómico recesivo ligado al cromosoma X en dos
tercios de los casos.
• Ausencia de genitales internos femeninos.
• Genitales externos de aspecto femenino, pero con labios menores
hipotróficos, no existe membrana himeneal y la vagina generalmente no
supera los 2 cm.
• Hernia inguinal uni-bilateral: gónada.
• Amenorrea primaria, escasa pubarquia y axilarquia
• LH sérica elevada y niveles masculinos normales o casi normales de
testosterona
 Síndrome de insensibilidad androgénica parcial:
genitales ambiguos.
La presentación clínica varía de una falta casi completa
de virilización hasta una masculinización fenotípica
prácticamente completa.
DEFICIENCIA DE 21-HIDROXILASA

• TIPO MAS COMUN DE HSC (90%)

• Mutaciones gen 21-hidroxilasa (CYP21A2) ubicado en el cromosoma 6p21.3, AR
• Espectro clínico variable: DEFICIENCIA COMPLETA GLUCOCORTICOIDES Y
MINERALOCORTIC--- DEFICIENCIAS LEVES.
➢DEFICIENCIA COMPLETA EN BEBES 46,XX:
• AMBIGÜEDAD GENITAL, DESHIDRATACION, HIPOTENSION, HIPONATREMIA,
HIPERKALEMIA.
• CLITOROMEGALIA—HIPOSPADIAS PERINEALES
• “VARONES CON TESTICULOS BILATERALMENTE NO DESCENDIDOS”
➢DEFICIENCIA PARCIAL EN BEBES 46,XX
• PUBARQUIA PRECOZ
• HIRSUTISMO,OLIGOAMENORREA, AMENORREA
• DIAGNOSTICO: CONCENTRACION ELEVADA CDE 17OH-PROGESTERONA
Genitales de pacientes 46,XX con hiperplasia suprarrenal congénita (CAH)
resultante de la deficiencia de la 21-hidroxilasa.

Jameson JL, De Groot LJ, de Kretser D, et al. Endocrinology: Adult and Pediatric, 7a. ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2015
GRACIAS