1.4.

Anemias megaloblásticas
Dr. Angel F. Remacha Sevilla
Dra. Pilar Leoz Allegretti

1. Definición
• La megaloblastosis es la presencia de precursores nucleados de los eritrocitos de tamaño
grande, con cromatina no condensada, debido a un trastorno en la síntesis del ADN que
produce una eritropoyesis ineficaz y trastornos citológicos característicos de una anemia
macrocítica.

• La macrocitosis, en cambio, hace referencia a los eritrocitos agrandados (VCM >100 fL).
En diversas circunstancias puede haber macrocitosis sin megaloblastosis.

2. Etiología
• Las causas más comunes de estados megaloblásticos son:

o Deficiencia de vitamina B12

o Deficiencia de ácido fólico

o Uso de fármacos que interfieren la síntesis de DNA

• Otras causas menos frecuentes son:

o Trastornos congénitos del metabolismo celular

o Trastornos congénitos de las proteínas transportadoras

3. Fisiopatología
• En los estados megaloblásticos hay un defecto en la síntesis de ADN que altera las células
que se encuentran dividiéndose. Todas las líneas celulares presentan dispoyesis, en la que
la madurez citoplasmática es mayor que la nuclear; esta dispoyesis produce
megaloblastos en la médula ósea antes de que aparezcan en sangre periférica.

• Tanto en el déficit de folato como en el de cobalamina (Cbl, vitamina B12), está disminuida
la formación de tetrahidrofolato (THF) y de 5,10-metileno-THF, por ello no es posible
convertir el monofosfato de desoxiuridina (dUMP) en monofosfato de desoxitimidina
(dTMP), que es el precursor de la dTTP. En consecuencia, en lugar de dTTP, el ADN
incorpora dUTP que se escinde mediante la ADN-uracilglicosilasa, produciéndose hebras

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 muy frágiles que resultan en una eritropoyesis ineficaz. Este mecanismo explicaría que las
anemias megaloblásticas sean morfológicamente indistinguibles en ambas deficiencias.

• El folato y la metilCbl son también coenzimas en la síntesis de la metionina, por lo que en

ambas deficiencias se acumula homocisteína (fácilmente medible).

• El folato no interviene en la conversión del metilmalonilCoA a succinilCoA, mientras que

la Cbl (adoCbl) sí lo hace. En consecuencia, solo en el déficit de Cbl se eleva el ácido
metilmalónico (AMM). La medición del AMM está disponible en pocos laboratorios.

4. Déficit de vitamina B12

4.1. Origen y requerimientos de vitamina B12

La fuente principal es el hígado vacuno, mariscos, carne, huevos, leche y productos lácteos. La
reserva corporal oscila entre 2 y 5 mg (la mitad en el hígado). Un adulto sano requiere unos 2
µg/d, por lo que se requieren años para desarrollar deficiencia una vez cesa la absorción de Cbl.

Requerimientos dietéticos de vitamina B12 y folatos

Edad Folato μd/día Vit. B12 μg/día
1 año 80 0,5
1-3 años 150 1,5
4-8 años 200 1,5
9-13 años 300 2
> 14 años 400 2
Embarazo 600 2,6
Lactancia 500 2,6

4.2. Causas de deficiencia de vitamina B12

— Dieta insuficiente: En vegetarianos estrictos o alimentación inadecuada (pobreza, trastornos
psiquiátricos). Ocasionalmente por aumento de las necesidades (hemólisis crónica, psoriasis o
cáncer) o pérdidas (hemodiálisis o síndrome nefrótico).
— Malabsorción gástrica: Es la causa más frecuente.
• Anemia perniciosa (AP): Deficiencia de vit. B12 por falta de factor intrínseco gástrico (FI)
debido a una gastritis atrófica crónica de origen autoinmune. Se asocia con Ac. anti-células
parietales gástricas en aproximadamente el 90 % de los pacientes con AP. Entre el 50 y el
70 % de los pacientes presentan anticuerpos anti-FI. Hay un riesgo aumentado de cáncer
gástrico e intestinal.

• Gastritis por Helicobacter pylori: causa frecuente e infradiagnosticada.

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 • Gastrectomía/gastroplastia: Debe iniciarse tratamiento suplementario profiláctico
después de la cirugía.

• Síndrome de Zollinger-Ellison.

— Malabsorción intestinal: Celiaquía, enfermedad de Crohn, ileítis tuberculosa, linfoma no

hodgkin, amiloidosis, irradiación pélvica o corporal previa, resección ileal o bypass, enfermedad
injerto-contra-receptor, asa yeyunal ciega (sobrecrecimiento bacteriano que compite por la Cbl),
infestación por la tenia del pescado (Diphyllobothrium latum), insuficiencia pancreática.

— Fármacos: Entre los más usados, la metformina, los inhibidores de la bomba de protones
(omeprazol) o los antagonistas H2 y los anticonceptivos orales. El óxido nitroso está en desuso
en anestesia. Más raros, la isoniazida, la cicloserina o el nitroprusiato sódico.
— Trastornos congénitos del metabolismo celular: La mayoría con herencia autosómica
recesiva. Sospechar en recién nacidos o niños con neuropatías y trombosis.
Independientemente de los niveles de B12 o folato, dosificar siempre los metabolitos. Entre
ellos, las anomalías del gen MMACHC, causante de la aciduria metilmalónica y homocisteinuria
tipo cblC, que puede confundirse con un síndrome hemolítico urémico atípico.
— Trastornos congénitos de las proteínas transportadoras:
• Déficit congénito de HC o TC1 (transcobalamina 1) o cobalofilina: produce hipovitaminosis
B12, sin clínica megaloblástica y con metabolitos normales.

• Déficit congénito de TC2 (transcobalamina 2): cuadro grave de anemia en los 3 primeros
meses de vida. Puede confundirse con un síndrome hemolítico urémico atípico.

• Déficit congénito de FI: Anemia megaloblástica con diarrea e infecciones entre los 3 y los
5 años.

• Déficit del receptor ileal (síndrome de Imerslund-Grasbeck): Anemia megaloblástica entre

los 10-20 años. Frecuentemente se acompaña de proteinuria. Hay dos tipos según el gen
del receptor ileal afectado (amnionless protein, AMN o cubilina, CUB).

5. Déficit de folato

5.1. Origen y requerimientos de folato

Está en la mayoría de los alimentos, destacando el hígado, las setas, los vegetales verdes, los
cereales, la fruta, la leche y los huevos. El folato se destruye con facilidad por el calentamiento
(cocción), el almacenamiento, la exposición a la luz. La cocción supone una pérdida de en torno
al 50 %. Las reservas son de entre 10 y 30 mg (la mitad en el hígado). Los requerimientos diarios
son aprox. de 400 µg/día (en 3-4 meses sin ingesta aparecerá una deficiencia) (ver tabla previa).

5.2. Causas de deficiencia de folato

— Nutricional: es la causa más frecuente. El alcohol interfiere en la circulación enterohepática e

3
inhibe su absorción, el consumo crónico de alcohol con una ingesta deficiente puedan desarrollar
megaloblastosis en pocas semanas.
— Consumo o pérdida excesiva:
• Embarazo y lactancia: aumentan los requerimientos diarios (ver tabla). Indicación de
suplemento de ácido fólico en el embarazo para reducir el riesgo de defectos del tubo
neural (DTN).

• Prematuros: se calcula que la demanda es hasta 10 veces mayor.

• Trastornos hematológicos: como la hemólisis crónica y los síndromes mieloproliferativos

o las neoplasias malignas.

• Trastornos inflamatorios crónicos: tuberculosis, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis

exfoliativa, endocarditis bacteriana u otras infecciones bacterianas crónicas, ocasionan
deficiencia al reducir el apetito e incrementar la demanda.

• Diálisis prolongada (el folato es eliminado por la diálisis), insuficiencia cardíaca congestiva
y hepatopatías.

• Malabsorción: en el esprúe tropical, la celiaquía, la resección yeyunal, la gastrectomía

parcial, la enfermedad de Crohn o las infecciones digestivas.

— Medicamentos: los análogos de folato (MTX, pemetrexed, trimetoprima). Puede corregirse

con la administración de ácido fólico reducido (ácido folínico). Los contraceptivos orales. La
fenitoína y otros antiepilépticos también disminuyen la absorción de folato.
— Trastornos congénitos del metabolismo del folato: son raros. Casi todos producen
hiperhomocisteinemia/uria (signo guía) con AMM normal.

6. Manifestaciones clínicas
• Derivadas de la anemia (y otras citopenias). Síndrome anémico (disnea, palidez, etc).

• Derivadas de la eritropoyesis ineficaz. Ictericia.

• Derivadas de alteraciones propias de la megaloblastosis

o Epiteliales, como glositis, queilosis comisural, úlceras orales o hiperpigmentación

reversible de la piel.

o Neuropsiquiátricas, como neuropatía periférica bilateral o degeneración

(desmielinización) de las vías posterior y piramidal de la médula espinal (mielosis
funicular). Con menos frecuencia, atrofia óptica o síntomas cerebrales. El paciente
manifiesta parestesias, debilidad muscular o dificultades para caminar y, en ocasiones,
demencia, trastornos psicóticos o alteraciones visuales. Son raras en el déficit de
folato.

4
 o Abortos recidivantes

o DTN en el feto, como anencefalia, mielomeningocele, encefalocele y espina bífida.

• Derivadas de la enfermedad de base, como dispepsia en la anemia perniciosa, diarrea en

la celiaquía, etc.

7. Formas de presentación de los trastornos megaloblásticos

— Forma clásica: anemia macrocítica con dismorfia megaloblástica (presencia de
macroovalocitosis, hipersegmentación en los granulocitos, etc.) y signos de eritropoyesis ineficaz
(↑ LDH, bilirrubinemia indirecta y ↓ haptoglobina, sin signos regenerativos: reticulocitos N o ↓).
Pueden existir trombocitopenia y/o neutropenia. Suelen existir también alteraciones epiteliales
(lesiones dérmicas, úlceras orales, glositis, etc.) y puede haber manifestaciones neurológicas, ambas
más frecuentes en el déficit de B12. El paradigma de esta forma de presentación es la AP.

— Forma aguda: megaloblastosis desarrolladas en pocos días que se caracterizan por presentar
citopenias severas (generalmente, trombocitopenia).
• Megaloblastosis aguda: se desarrolla en 1-3 semanas asociada a trombocitopenia grave
(<20 x109/L) y/o neutropenia intensa (<1 x109/L). Hay un substrato predisponente
(hemólisis, embarazo, infecciones, cirugía, enolismo) y/o una alteración brusca del
metabolismo (antifólicos como el MTX, inhibidores de la Cbl como el ON, nutrición
parenteral sin suplementar, diálisis o sepsis). La sospecha y el diagnóstico deben ser
rápidos, pues la pancitopenia aguda puede ser fatal. El paradigma sería la megaloblastosis
asociada a MTX sin un rescate correcto con folato.

• Descompensación aguda de una megaloblastosis crónica: similar a la megaloblastosis

aguda, pero se produce sobre una situación previa de megaloblastosis crónica no
diagnosticada, a la que se añade alguno de los factores de descompensación aguda. La
consecuencia es una pancitopenia rápida, pero con anemia macrocítica. El paradigma
sería una AP no diagnosticada con una infección añadida.

— Megaloblastosis enmascaradas: para el diagnóstico es esencial el estudio de metabolitos

(homocisteína y AMM).
• Anemia mixta. La anemia macrocítica se enmascara por otras anemias (anemia mixta),
tales como anemia ferropénica (AF), talasemia, anemia de tipo inflamatorio o anemia
renal, que producen anemias micro o normocíticas.

• Déficit de Cbl con niveles normales o elevados de vitamina B12 o tto. inapropiado con
folato de un déficit de Cbl. En el estudio de casos con clínica neurológica sugestiva de
déficit de Cbl (polineuropatías sensoriales, degeneración subaguda combinada) se

5
 pueden ver niveles de vitamina B12 sérica normales o en el límite, pero en un 20 % los
metabolitos están alterados.

— Formas atípicas o deficiencias subclínicas de cobalamina (DSCC): se caracteriza por la ausencia

de la sintomatología típica del déficit, pero el estudio de laboratorio demuestra la presencia de un
déficit de la vitamina B12 mediante el estudio de los metabolitos. Los valores de vitamina B12 sérica
pueden encontrarse en la zona gris (150 - 200 pmol/L) o, más raramente, situarse en el rango de
referencia. Suelen ser personas de edad avanzada y en muchos casos con malabsorción. Su
prevalencia, es alta aumenta con la edad (5 % <40 años y 15 % >60 años).
• DSCC y enfermedad tromboembólica (ETE). Un 20-25 % de las ETE presentan aumento
moderado de homocisteína. La mayoría por un déficit de Cbl (AMM elevado y
malabsorción). Los últimos estudios sobre suplementación oral con folato y/o vitamina
B12 a altas dosis (>1 mg/día) han disminuido la ETE (sobre todo ictus). El tratamiento con
vitamina B12 disminuye las recurrencias.

• DSCC y demencia. Se ha comprobado una relación entre el deterioro cognitivo y

alteraciones de los factores de maduración, especialmente con el aumento de
homocisteína y vitamina B12. La suplementación con vitamina B12 mejora las funciones
cognitivas, pero empeora en las poblaciones sólo fortificadas con folato.

• DSCC y DTN. Está demostrado que los DTN pueden ser prevenidos con suplementos de
ácido fólico durante el embarazo. Se ha sugerido la fortificación con vitamina B12 para
prevenir el riesgo de DTN, además de la fortificación con folato.

8. Aproximación diagnóstica
— Hemograma:
• Serie roja: macrocitosis (VCM >98 fL; hasta 130-140 fL). Macroovalocitosis, con presencia
de esquistocitos y cuerpos de inclusión en el frotis sanguíneo (anillos de Cabot).

• Serie blanca: neutropenia en casos severos. Un signo precoz de megaloblastosis carencial

es la hipersegmentación de los neutrófilos.

• Serie megacariocítica: puede haber trombocitopenia.

— Aspirado de médula ósea: hipercelular, con aumento relativo de los precursores eritroides.
Aparecen los rasgos característicos de una eritropoyesis megaloblástica con núcleos de aspecto
inmaduro en “tormenta de arena” y citoplasma basófilo. Los precursores granulocíticos son de
gran tamaño (metamielocitos gigantes), así como megacariocitos. Puede existir
amegacariocitosis.
— Bioquímica: Signos de eritropoyesis ineficaz: aumento de bilirrubina indirecta y LDH y
disminución de haptoglobina.

6
8.1. Valoración del déficit de vitamina B12
• La vit. B12 sérica casi siempre es baja (<150 pmol/L), pero en ausencia de otros signos de
megaloblastosis no es necesariamente un déficit real de vitamina.

• Con niveles de vit. B12 sérica entre 150 y 200 pmol/L, hasta un 40 % tienen un déficit, que
se confirma mediante el estudio de metabolitos (homocisteína y AMM).

• Valores > 200 pmol/L no excluyen un déficit de Cbl, pero es muy raro.

• La historia clínica es importante para valorar vegetarianismo, antecedentes quirúrgicos

(gastroplastia, gastrectomía, resección ileal, pancreatectomía, etc.), fármacos
(metformina, omeprazol, anticonceptivos, etc.), entre las causas mas comunes.

• Estudios de la absorción de vit. B12: hay que diferenciar si la malabsorción es gástrica (AP;
gastrectomía) o no (intestinal, pancreática). Clásicamente se realizaba un test de Schilling
(estudio isotópico de la absorción de la Cbl), pero actualmente está en desuso, como la
dosificación de FI en jugo gástrico. Una alternativa es medir la gastrina o el pepsinógeno
(su elevación orienta hacia una malabsorción de origen gástrico).

• Los Ac. anti-FI y anti-célula parietal gástrica son muy específicos de la AP, pero poco
sensibles (positivos en un 40-50 % y 70-80 %, respectivamente). En los pacientes con AP
hay que realizar un estudio inmunológico completo, pues se asocia a otros trastornos
inmunológicos (hipotiroidismo, cirrosis biliar primaria, alteraciones reumatológicas, etc.).

• La endoscopia y la biopsia gástrica ponen de evidencia la presencia de una AP (gastritis

crónica atrófica con/sin metaplasia intestinal). Es necesaria en el estudio inicial para
confirmar la AP y descartar una neoplasia gástrica. Aunque no hay consenso en cuanto a
la periodicidad de las gastroscopias, un seguimiento cada 18 meses permite detectar una
neoplasia gástrica (con frecuencia tumores carcinoides) en un 5 % de los casos, elevándose
hasta el 20 % si hay historia de pólipos gástricos.

8.2. Valoración del déficit de folato

• El folato sérico (FOS) valora el balance fólico en un momento concreto. Es muy sensible,
pero poco específico, especialmente en ambiente hospitalario. En el déficit de folato los
niveles deben ser inferiores a 7 nmol/L.

• El folato eritrocitario (FOE) es un buen indicador de los depósitos. Es sensible y específico,

con excelente correlación con los metabolitos (homocisteína), pero es una prueba
engorrosa que requiere una estandarización adecuada. Pueden disminuir en el déficit de
vitamina B12. Un estudio de metabolitos puede ayudar a diferenciarlos.

7
 • La historia clínica es fundamental para valorar la causa de una deficiencia de folato: dieta
pobre, estados de hiperconsumo (embarazo, crecimiento, hemólisis crónica,
hipertiroidismo, etc.), alcoholismo o fármacos que interfieren en su
absorción/metabolismo.

Orientación diagnóstica según niveles de vitamina B12, folatos, holotranscobalamina y

metabolitos
Vit. B12 sérica FOS/FOE HoloTC2 AMM homocisteína
Déficit Folato NoD D NoD N A3
Déficit Vit. B12 D1 NoD D A2 A
IRC N N N A A
IRC: insuficiencia renal crónica. N: normal. D: disminuido. A: alto. FOS/FOE: folato sérico/folato
eritrocitario. HoloTC2: holotranscobalamina 2. AMM: ácido metilmaónico. 1. Sin signos de
megaloblastosis, se requiere una vitamina B12 baja y metabolitos alterados. Casos raros con
déficit de B12 con niveles séricos N (alt. neuropsiquiátricas) o altos (AP con altos niveles de Ac
anti-FI circulantes). 2. Casos con déficit de B12 con niveles normales de Hcy y elevados de AMM
por tto. inapropiado del déficit de B12 (tratamiento con folato, B12 oral). 3. Casos con
hiperhomocisteinemia y niveles normales de folato por polimorfismos de la
metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFRasa) o fármacos inhibidores de este enzima (MTX).

9. Algoritmo diagnóstico del déficit de vitamina B12

8
10. Tratamiento

10.1. Déficit de folato

• No se debe dar folato hasta descartar un déficit de Cbl, pues el folato corregirá los signos
de megaloblastosis, pero no otros signos del déficit de Cbl (neurológicos), que incluso
pueden empeorar.

• La dosis recomendada de ácido fólico es 5 mg/día VO durante 3-4 meses, si se corrige la

causa. Si la causa es crónica (hemólisis crónica, etc.), debe darse de forma indefinida, en
muchos casos con suplementos de una semana (5 mg/d) al mes y controles periódicos.

• En caso de fármacos, como el MTX, puede precisar mayores cantidades de ácido fólico de
forma indefinida. En la malabsorción o en determinadas situaciones clínicas
(megaloblastosis agudas, tto. con fármacos antifolato) se utiliza el ácido folínico
parenteral (6-12 mg/d).

• Suplementos de ácido fólico en el embarazo: tienen un efecto protector de los DTN y otros
problemas (preeclampsia, labio leporino, etc.). En general, se recomienda comenzar con
suplementos de 0,4 mg/d de ácido fólico desde 1-3 meses antes de la concepción hasta
los 3 meses de embarazo. En casos con riesgo moderado y alto de DTN (antecedentes
personales o familiares de DTN, malabsorción gastrointestinal, diálisis, alcohol, etc.) la
dosis debe incrementarse a 1 mg/d y 4 mg/d, respectivamente. A partir de los tres meses,
el suplemento polivitamínico debe continuar todo el embarazo y la lactancia, pero con
una dosis de ácido fólico de 0,4 mg/d.

10.2. Déficit de Vitamina B12

• Tratar la causa además de dar tratamiento sustitutivo. Si la causa es irreversible, el
tratamiento debe ser de por vida.

• La vit. B12 debe administrarse por vía parenteral en los pacientes con malabsorción. Se
puede administrar VO a las personas sin malabsorción con una deficiencia de origen
dietético (vegetarianos y veganos).

• El tratamiento del déficit de vit. B12 consiste en administrar cianocobalamina (o

hidroxicobalamina) 1 mg/semanal IM durante 4-6 sem, aunque algunos recomiendan
incrementar a 2-3 dosis/sem. durante las 2 primeras semanas. Cuando el déficit es debido
a una causa que no puede corregirse (por ejemplo, una AP), se continua con la misma
dosis una vez al mes o cada 2 meses durante toda la vida.

9
• En un 25% de los casos es preciso ajustar el tto. de mantenimiento a una inyección cada
2-3 semanas o cambiar a hidroxicobalamina. La astenia pre-administración de B12, la
depresión y las úlceras orales son los sintomas más frecuentes que requieren un
acortamiento de la periodicidad.

• Si efectos secundarios con cianocobalamina (alergia [2 %], alteraciones visuales, etc.),

debe usarse hidroxicobalamina a la misma dosis.

• En las formas agudas, evitar los factores predisponentes e iniciar ácido fólico o ácido
folínico, además de la vitamina B12.

• Si no se pueda usar el músculo glúteo para la vía IM (anticoagulación oral), usar el músculo
deltoides y presión unos 10 min. Como alternativas, se puede usar la vía IV (2 mg de
cianocobalamina diluida en un microgotero) o la VO a dosis masivas (1-2 mg/d).

• En caso de afectación neurológica, se administra 1 mg 1-2 veces por semana. En

neuropatías severas (mielosis funicular), ha de seguirse la evolución neurológica y
mantener el tratamiento mientras se perciba una mejoría clínica (6-12 meses), pero suele
no desaparecer del todo la sintomatología. El síndrome cordonal posterior puede mejorar
al pasar a hidroxicobalamina.

• La OMS y el Instituto Nacional de Salud de EEUU recomiendan una mayor cantidad diaria
de Cbl en embarazadas (2,6 microg/día) para proteger un buen desarrollo neurológico
fetal. El tratamiento de la deficiencia de cobalamina durante el embarazo es similar al que
se realiza fuera del embarazo.

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Bibliografía

Carmel R. Diagnosis and management of clinical and subclinical cobalamin deficiencies: why
controversies persist in the age of sensitive metabolic testing. Biochimie. 2013; 95:1047-55.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0300908413000497?via%3Dihub

Devalia V, Hamilton MS, Molloy AM; British Committee for Standards in Haematology.
Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Br J Haematol
2014; 166: 496-513. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/bjh.12959

Green R. Vitamin B12 deficiency from the perspective of a practicing hematologist. Blood.
2017; 129: 2603-11.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497120333929/pdfft?md5=394d051
3734e570ce26085b8f2b451aa&pid=1-s2.0-S0006497120333929-main.pdf

Hsu PI, Chuah SK, Lin JT, et al. Taiwan nutritional consensus on the nutrition management for
gastric cancer patients receiving gastrectomy. J Formos Med Assoc. 2021; 120 (1 Pt 1): 25-33.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0929664619300130/pdfft?md5=0756121
8b72a3277f9cabefb6603ed11&pid=1-s2.0-S0929664619300130-main.pdf

Payán S, Remacha J, Remacha AF. Anemias megaloblásticas adquiridas. En : Arrizabalaga B,

González FA, Remacha AF, eds. Eritropatologia. Ambos Marketing Services Barcelona 2017
pp177-200.

Remacha AF, Zapico E, Sarda MP, Rojas E, Simó M, Remacha J, Homs R, Queralto JM. Immune
complexes and persistent high levels of serum vitamin B12. Int J Lab Hematol. 2014; 36: 92-7.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/ijlh.12131

Remacha AF. Formas clínicas de la megaloblastosis. Papel de la holotranscobalamina (holoTC) y

de los metabolitos (homocisteína y ácido metilmalónico). En: Ruiz Brudría J, Deulofeu R, Eds.:
Importancia clínica del déficit de vitamina b12. Más allá de la anemia megaloblástica. SEQC
ML. 2022.

Sanz-Cuesta T, Escortell-Mayor E, Cura-Gonzalez I, et al. OB12 Group. Oral versus

intramuscular administration of vitamin B12 for vitamin B12 deficiency in primary care: a
pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB12). BMJ Open. 2020; 10: e033687.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/32819927/

Wolffenbuttel BHR, Wouters HJCM, Heiner-Fokkema MR, van der Klauw MM. The Many Faces
of Cobalamin (Vitamin B12) Deficiency. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes. 2019; 3: 200-14.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/31193945/

Yetley EA, Pfeiffer CM, Phinney KW, et al. Biomarkers of vitamin B-12 status in NHANES: a
roundtable summary. Am J Clin Nutr. 2011 ; 94: 313S-21S.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/21593512/

11