Sistema

Serotoninérgico
David Suazo
Químico Farmacéutico
qf.david.suazo@gmail.com
/in/d-suazo
 Depresión

“Trastorno mental común que se manifiesta como una persistente

sensación de tristeza, desánimo o pérdida de interés en actividades
habituales, impactando diversos aspectos de la vida.”
 Síntomas
● Humor deprimido
● Anhedonia
● Deficiente capacidad de
concentración
● Sentimientos de culpabilidad e
inutilidad
● Pensamientos suicidas recurrentes.
● Trastornos del sueño
● Fatiga
● Disminución del apetito
 Teoría monoaminérgica
● Cambios de los NT, aminas biogénicas, en tejidos
postmortem de víctimas suicidas.
● Cambios en las concentraciones de los metabolitos de
aminas en LCR en pacientes con depresión.
● Cambios endocrinos relacionados con la enfermedad.
● Cambios en la función y densidad de los receptores de NT
en plaquetas y linfocitos de pacientes antes y después del
tratamiento.
 Mecanismos de acción
● IMAGEN
Biosíntesis
 Receptores
Hay dos receptores involucrados:
● Receptor de 5-HT
● Proteína transportadora de 5-HT
(SERT)
 Receptores
Hay dos receptores involucrados: Receptor de 5-HT

● Receptor de 5-HT ● Neuroendocrina y

● Proteína transportadora de 5-HT termorregulación
(SERT) ● Comportamiento sexual
● Ingesta de alimentos
● Memoria
● Función inmune
● Comportamiento agresivo
● Depresión
● Ansiedad
 Receptores
Hay dos receptores involucrados: SERT

● Receptor de 5-HT ● Regulación concentración

● Proteína transportadora de 5-HT extracelular de 5-HT
(SERT) ● Mantención homeostática
función presináptica
 Receptores 5-HT
● Proteína con 422 aminoácidos
● Acoplado a Gi, inhibe adenilato
ciclasa
● Baja AMPc
Receptores 5-HT
 Receptores 5-HT

● 630 a.a
● Proteína dependiente de Na+/Cl-
● Co-transporte un ión Na+ y un ión
Cl-
Receptores 5-HT
 Farmacóforo
● Hibert y col (1989).

● Hacksell y col (1991).

Farmacoterapia
 Clasificación
1. Antidepresivos Tricíclicos (ATC)
2. Inhibidores de la Monooxidasa
(IMAO)
3. Inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (ISRS)
4. Atípicos
Tricíclicos
Antidepresivos tricíclicos
Mecanismo de acción: bloquean la recaptación de monoaminas a la
terminación nerviosa

● Latencia 2- 4 semanas
● Mecanismo de adaptación de
receptores
● Ejercen efectos bloqueantes en
receptores de Histamina, 5-HT,
Muscarínicos.
Antidepresivos tricíclicos
Antidepresivos tricíclicos
● Origen sintético, sustancias básicas
pKa= 9.5, muy liposoluble

➔ Efecto de primer paso

(30-70%)
➔ Amplia distribución Biotransformación hepática:
➔ Atraviesa BHE, placenta ● N-desmetilación
➔ Extensa unión a proteínas ● N-oxidación
➔ Eliminación renal ● Hidroxilación
● Glucuronidación
 Efectos adversos
‘‘Provienen de sus interacciones antimuscarínicas, antihistamínicas,
antiadrenérgicas y serotoninérgicas’’

➔ Anticolinérgicos: sequedad bucal,

constipación, visión borrosa, retención
urinaria.
➔ Antihistaminérgicos: sedación, aumento
del peso corporal.
➔ Anti-alfa-adrenérgicos: hipotensión,
vértigo.
Pueden producir taquicardia, alteraciones del ritmo cardíaco
 Consideraciones
Precauciones
● Epilepsia
● Esquizofrenia
● Trastornos prostáticos
● Cardiopatía
● Glaucoma
Consideraciones
Interacciones
● IMAO
● Etanol (inducción)
● Barbitúricos (inducción)
● Depresores centrales
● Arritmias inducidas por
catecolaminas
● Bloqueadores de canales de calcio
● Glucocorticoides
● Anticonceptivos orales
● ISRS
 Estructura
TCAs se introducen en 1957 por reemplazo isostérico del “S” de las
fenotiazinas por un isóstero “C-C”.
 Estructura
TCAs se introducen en 1957 por reemplazo isostérico del “S” de las
fenotiazinas por un isóstero “C-C”.

● Cambio isostérico produce cambios en

la numeración del sistema
heterocíclico
 Estructura
α disminuye, y la introducción de un ángulo β y un ángulo γ causan
torsión del anillo
 Estructura
α disminuye, y la introducción de un ángulo β y un ángulo γ causan
torsión del anillo

● Disminución de afinidad por receptores de

dopamina
● Aumenta afinidad por el transportador
Uptake-1
● Más selectivos por el transportador de NE
que el de 5-HT, excepto clomipramina
 Tricíclicos
Características comunes de todos los TCA
● Un nitrógeno protonable
● Dos anillos aromáticos
● Distancia de aprox 2-carbonos entre el
grupo amino protonable y un anillo
2C
aromático
 Sustituciones

Eliminación de un grupo benceno causa perdida

total de la actividad.
Sustituciones

Grupos electroatractores no son relevantes para

la actividad, pero pueden modificar la
selectividad por los transportadores de NE y
5-HT.
 Sustituciones

Puente C10-C11 puede ser vinil o etil sin

afectar la actividad
 Sustituyentes
Orden de potencia: amina 3º > 2º > 1º
 Sustituyentes
Las aminas 2° son más selectivas por el transportador de NE.
Las aminas 3° son más selectivas por el transportador de 5-HT. más
anticolinérgicas y antihistamínicas
 Sustituyentes
Grupos con sustituciones voluminosas en R1 y R2 siguen el SAR de los
anticolinérgico.
Aminas 2° presentan actividad antidepresiva seguida de estimulación.
Inhibidores de la
MAO
Inhibidores monoaminooxidasa

● MAO A (serotonina,
noradrenalina, tiramina)
● MAO B (tiramina, dopamina)
Inhibidores monoaminooxidasa
 Efectos adversos
Sistema cardiovascular
● Hipotensión ortostática.
● Crisis hipertensivas al combinar
con simpaticomiméticos de acción
indirecta o alimentos ricos en
tiramina.
Sistema hepático
● Necrosis hepatocelular
● Ictericia
● Insuficiencia hepática grave
● Sensibilización al virus de la
hepatitis
 Efectos adversos
Interacciones
● Tricíclicos, ISRS
● Aminas de acción indirecta y
mixta (anfetaminas, efedrina)
● Fenotiazinas
● Butirofenonas
● Alimentos ricos en tiramina

Contraindicaciones
● Cardiopatías y enfermedades
hepáticas
 Tiramina
Fuentes de tiramina en los
alimentos:
● Quesos fuertes o curados
● Carnes curadas
● Carnes ahumadas
● Frutas secas o sobremaduradas
● Etc.

“La tiramina ayuda a regular la

presión arterial”
 Inhibidores de la
recaptación de serotonina
 Inh. recap. serotonina
● No bloquean receptores adrenérgicos ni
colinérgicos
● No son cardiotóxicos
● Margen terapéutico amplio.
● Latencia 2-3 semanas
● Fármacos de origen sintético
● Igual eficacia que los tricíclicos
Inh. recap. serotonina
 Inh. recap. serotonina
● Fenoxifenilalquilaminas:
○ Fluoxetina
○ Paroxetina
○ Citalopram
 Inh. recap. serotonina
● Fenoxifenilalquilaminas:
○ Fluoxetina
○ Paroxetina
○ Citalopram
● Fenilalquilaminas
○ Sertralina
 Inh. recap. serotonina
● Fenoxifenilalquilaminas:
○ Fluoxetina
○ Paroxetina
○ Citalopram
● Fenilalquilaminas
○ Sertralina
● Otras
○ Fluvoxamina
Inh. recap. serotonina
Inh. recap. serotonina

Los ISRS son Inhibidores enzimáticos

 Inh. recap. serotonina
Citalopram inhibe 1A2, 2B6, 2C19 y 2D6
Escitalopram es el ISRS que ejerce menos inhibición enzimática (solo 2D6).
 Inh. recap. serotonina

● Facilitan la neurotransmisión serotoninérgicas mediante sensibilización de

5-HT1A postsinápticos.
● Acción análgesica facilitación de mecanismos endógenos de antinocicepción
de naturaleza triptaminérgica.
● Fluoxetina y fluvoxamina inhiben la síntesis de dopamina, inducen aparición
de trastornos extrapiramidales
 Inh. recap. serotonina
RAM ISRs (5-30%)
● Cefalea
● Náuseas
● Ansiedad
● Insomnio
● Anorexia
● Pérdida de peso
● Diarrea
Inh. recap. serotonina
Contraindicaciones/Precauciones
● Insuficiencia hepática
● Alergia
● Embarazo
● Lactancia
● Epiléptico
● Niños y ancianos
 Inh. recap. serotonina

Interacciones
● IMAO
● Neurolépticos
● Precursores de la biosíntesis de
serotonina
● Antidepresivos tricíclicos
clásicos
Inh. recap. serotonina
Inhibición enzimática
● Amitriptilina
● Astemizol
● Benzodiazepinas

CYP ●
●
●
Betabloqueantes
Carbamazepina warfarina
Dextrometorfano
● Haloperidol
● Fenitoína
● Selegilina
● Sumatriptán
● Terfenadina
● Teofilina
 Inh. recap. serotonina

Desplazamiento de proteínas plasmáticas

● Glucósidos cardíacos
● Anticoagulantes dicumarínicos