Fármacos Antihistamínicos y Serotoninérgicos (clase 17).

II

NEUROTRANSMISOR (Neuromodulador o mensajero químico)

Biomolécula que permite la transmisión de información
desde una neurona hacia otra neurona, una célula
muscular o una glándula median la sinapsis que los
separa.

● El óxido nítrico se considera hoy en día un neurotransmisor.

● Es importante saber la estructura química o composición química de estos neurotransmisores sin
entrar en profundidades, porque nos puede ayudar a entender cómo son degradados.
● También les comenté que existen alimentos con alto contenido de histamina, como los mariscos.

Neurotransmisores Clásicos de bajo peso molecular

¿A QUE SE REFIERE LA COEXISTENCIA DE NEUROTRANSMISORES?
El concepto de coexistencia de neurotransmisores: Didácticamente decimos neurona histaminérgica,
neurona serotoninérgica, pero hoy en día sabemos que eso no es tan así, y que entre ellas hay uniones
importantes, específicamente el receptor H3 se ha asociado, con ser un neuromodulador de otros
neurotransmisores.
 Noradrenalina
5-hidroxitriptamina
Acetilcolina
Dopamina
GABA
Glutamato
Sustancia P

¿Cómo se sabe que una fibra es histaminérgica, o serotoninérgica, o colinérgica?

Debe cumplir unas fases de la neurotransmisión que se describen a continuación: principalmente son 5
características.
1. En la neurona presináptica debe haber la maquinaria enzimática que permita la síntesis del
neurotransmisor.
2. Que existan transportadores que promuevan la movilización del antecesor del neurotransmisor.
3. Que existan vesículas para el almacenamiento de esos neurotransmisores.
4. Que ante la llegada de un estímulo eléctrico se aumente el calcio intracelular y movilice las
vesículas a la pared presináptica para que se liberen a la hendidura sináptica.
5. Que existan receptores que son los que entonces van a promover el efecto.
FASES DE LA NEUROTRANSMISIÓN

¿CÓMO SE SABE QUE UNA FIBRA NERVIOSA ES HISTAMINÉRGICA?

Síntesis a partir del aminoácido HISTIDINA
● 1 enzima (Histidina Descarboxilasa)
Almacenamiento
● vesículas a nivel periférico
○ gránulos en mastocitos - complejos con polisacaridos
○ Piel, músculo
○ mucosa gástrica

LIBERACIÓN DE HISTAMINA

● Desde las neuronas:

○ igual que otros neurotransmisores
● Desde los gránulos, exocitosis por:
○ procesos fisiológicos: secreción gástrica.
○ procesos fisiopatológicos: Inflamación, alergia.
○ agentes químicos: Venenos, algunos fármacos.
○ agentes físicos: Radiaciones, frío, calor, traumatismos.

EXPLICACIÓN:
Decimos entonces que una neurona es histaminérgica cuando presenta estas 5 características
mencionadas anteriormente:
● En el caso de histamina, surge a partir de la aminoácido histidina y por una enzima, la histidina
descarboxilasa es convertida en histamina.
● Esta histamina, a nivel del sistema nervioso central, se acumula en vesículas.
● A nivel periférico, la histamina se almacena en gránulos, unida a polisacáridos, en piel, en músculo y
en mucosa gástrica.
● En cuanto a la liberación, todas las neuronas siguen ese mecanismo. Aumento de calcio
intracelular, exocitosis de gránulos.
Pero en la histamina, a partir de los gránulos, esa exocitosis ocurre, bien sea por procesos fisiológicos
como la secreción gástrica, por procesos fisiopatológicos como la inflamación o la alergia, por agentes
químicos, tipo venenos, algunos fármacos que promueven la liberación, o agentes físicos también, las
radiaciones, el frío, el calor, traumatismo, hacen que entonces se libere la histamina.

INACTIVACIÓN O METABOLISMO
1. N-metiltransferasa ➯ metilhistamina
● monoamino oxidasa (MAO) ➯ (>50%)
○ acido metil imidazol acetico.
2. Diamino oxidasa (DAO) histaminasa ➯ (<25%).
3. El resto Histamina libre

EXPLICACIÓN: ¿Y cómo se inactiva? Porque necesitamos que esa incidencia sobre los receptores se
acabe. Básicamente hay tres mecanismos:
● Que se le una un grupo metil, y entonces tenemos ahora metil-histamina. Que la
monoamino-oxidasa, lo convierta, el paso hasta el 50%, en ácido metil imidazol acético.
● Y la diamino-oxidasa, también forma ácido imidazol acético.
● y hay una histamina que queda libre y es entonces el diamino.
La DAO, fíjense que se ha asociado con intolerancia a histamina o con histaminosis alimentaria.
● De manera tal que si hay una gran ingesta de histamina, y la enzima no está trabajando
adecuadamente, esta no se degrada.
● Se ha visto que esta enzima está alterada, por predisposición genética o por patologías de base.

¿CUÁLES SON LAS FUNCIONES PRINCIPALES DE LA HISTAMINA?

● Respuesta alérgica inmediata
● Regulador de la secreción gástrica
● Neuromodulador a nivel central
Fármacos prototipos
● Ketotifeno
● Clorfeniramina
● Prometazina
● Fexofenadina
● Loratadina
● Cetirizina
● Desloratadina
● Levocetirizina
● Ranitidina
● Betahistina
Decíamos que se llamaban de primera, segunda y tercera generación, porque se supone que van
evolucionando, bien sea en aspectos fisiológicos, farmacocinéticos, o en cuanto a efectos adversos, y que
las posteriores generaciones son mejores que las anteriores.
RECEPTORES DE HISTAMINA:
Comenzamos con el receptor H2 ¡OJO! receptor H2, NOOO H1 de primera generación. Pasa mucho y
caen redonditos en eso.
FUNCIONES ENDÓGENAS DE LA HISTAMINA ACTUANDO EN EL RECEPTOR H2
En células secretoras gástricas (Células Parietales).
● estimulación de la secreción de ácido gástrico
● Aumenta la secreción de pepsinógeno

A nivel cardiaco:
Inotropismo (+) “AUMENTA LA CONTRACTILIDAD”, cronotropismo (+) “AUMENTA LA FRECUENCIA”.
● (facilita la entrada de Ca+2)

A nivel del músculo liso bronquial:

● broncodilatación leve

SNC
LAS DOSIS TERAPÉUTICAS UTILIZADAS PARA LAS ACCIONES A NIVEL GÁSTRICO NO AFECTAN
A NIVEL CARDIACO, TAMPOCO A NIVEL DE MÚSCULO LISO BRONQUIAL NI A SNC..
FARMACOS QUE ACTUAN SOBRE LOS RECEPTORES H2
Salieron a la venta en los años 70 y hasta los 90 fueron los más prescritos en el mundo.

Esteroide⇨
● Cimetidina: Cada día más en desuso. Tiene una estructura esteroide, que se parece a las hormonas
sexuales, por lo tanto, tenía efectos secundarios de importancia.

No esteroides⇨
● Ranitidina
● Famotidina
● Nizatidina
En nuestro país, existe el primero y el tercero. La Famotidina no sé por qué razón nunca entró.

Características de FarmacoCINÉTICA.
● Buena absorción en el intestino (VO,IM e IV).
● Biodisponibilidad entre 30 y 80%.
 ● Tienen metabolismo del 1er paso
● T1/2: 1,5 a 4 horas
● Duracion del efecto depende de la dosis:
■ Cimetidina: 6 h, Ranitidina: 8 h, Famotidina: 12 h
● Eliminación renal ⇨ asi que hay que considerar a los pacientes mayores que disminuye hasta
50%. ASI QUE EN ESTOS PACIENTES AJUSTAMOS LA DOSIS.
● producen tolerancia. ASI QUE AUMENTAMOS LA DOSIS (visualizando la reaccion del paciente).

TODOS
● cruzan placenta y se excretan por leche materna.
● Reduce el flujo sanguíneo hepatico.
Solo la cimetidina por ser un esteroide
● Tiene efectos anti-androgénicos
■ Ginecomastia en hombres
■ Galactorrea en mujeres
● inhibidor del metabolismo oxidativo - P450.

FARMACODINAMIA Y EFECTOS

MECANISMO DE ACCIÓN EFECTOS

Bloqueo del receptor H2 ⇨ Disminuyen:
● Secreción basal de HCl (importante en la noche).
Disminuye el AMPc ⇨ ● Secreción estimulada por: alimentos, gastrina,
acetilcolina e hipoglucemia.
● Volumen de jugo gástrico
● pepsina, factor intrínseco (sin afectar la absorción de
B12).
● Úlceras experimentales por estrés, ligadura pilórica o
AINES.
● los antihistamínicos pasaron a sustituir a los antimuscarínicos
● los antihistamínicos H2 pasaron a ser sustituidos por…
RANITIDINA:
● en general bien tolerados y de fácil acceso lo que ha contribuido al abuso de estos fármacos.

EFECTOS SECUNDARIOS
● Comunes (baja aparición: 3%)
■ vómitos, diarrea y estreñimiento.
■ Desfallecimiento, somnolencia, cefalea
■ Exantema, artralgia
■ Discrasias sanguíneas

USOS CLÍNICOS
● Profilaxis de úlceras por estrés
● Curación de úlceras
■ péptica duodenal o gástrica
■ síndrome de Zollinger-Ellinson
 ● Reflujo gastroesofágico no complicado
● Hernia hiatal

CONTRAINDICACIONES
● Pacientes con alergia a algún fármaco - para prevenir reacciones de hipersensibilidad.
● Embarazo o lactancia - posibilidad de efectos adversos en el feto o el bebé lactante.
● Disfunción hepática o renal - puede interferir con el metabolismo y la excreción del fármaco.
● Uso prolongado o continuo - pueden estar enmascarando afecciones subyacentes graves.

El paciente con disfunción hepática, el uso prolongado del fármaco puede estar enmascarando afecciones
subyacentes. De manera tal que hay que educar al paciente.

Receptor H3
● Auto-receptor en SNC (ganglios basales y la corteza cerebral).
● Está asociado a una proteína Gi, por lo tanto disminuye AMPc.
● Modulador de la histamina, la acetilcolina, la noradrenalina y la serotonina.
BETAHISTINA (MICROSER).
Farmacocinética:
● Analogo de histamina que se administra por via oral.
● bien tolerado.

Farmacodinamia:
● Agonista débil de receptores H1
○ Acción relajante sobre los esfínteres pre-capilares de la circulación en el oído interno. ➯
aumenta irrigación sanguínea y disminuye presión endolinfática - reduce vértigos.
● Antagonista moderado de receptores H3 en el SNC y SNA.- bloquea retroalimentación
negativa.

USO
● Tratamiento del síndrome de Meniere
Triada de síntomas:
■ vértigo
■ Tinnitus
■ Pérdida de audición
Interacciones:
● Evitar su uso con antihistamínicos 1era o 2da.
Precauciones:
● mujeres embarazadas.
● pacientes con antecedentes de úlceras o sangramientos.
● pacientes con asma.

RECEPTORES H4
se encuentra en:
 ○ SNC
○ Corazón
○ Células hematopoyética (eosinófilos, mastocitos).
○ Médula ósea
○ Aparato digestivo.
○ Pulmón
○ Hígado
○ Bazo
○ Músculo esquelético

FÁRMACOS relacionados a H4
FÁRMACOS RELACIONADOS A H4

AGONISTAS ANTAGONISTAS

● 4-Metilhistamina ● Toreforante.
● Clozapina (antipsicótico). ○ (JNJ38518168)
● Mianserina (También un antagonista H1 y
En desarrollo: H3).
● OUP-16 ● Tioperamida (también un antagonista H3
● JNJ28610244 selectivo).
● En desarrollo
○ Al menos 7 compuestos
 SEROTONINA (AGONISTAS Y ANTAGONISTAS).

Serotonina (5-HT) 6:51

● Descubierta por Page y colaboradores en 1941
● Las neuronas serotoninérgicas fueron descritas en los años sesenta
● Tiene liberación circadiana (las cantidades de serotonina desciende en la mañana y aumenta en la
tarde)
● Los hombres producen más 5-HT (un 50%) que las mujeres

Localizada en:
○ Células enterocromafines (80%)
○ Plaquetas (10%)
○ Sistema Nervioso Central (10%)
○ hay una parte que se Convierte en Melatonina

Funciones:
○ Regulador de músculo liso a nivel cardiovascular y digestivo
○ Fomenta la agregación plaquetaria
○ Neurotransmisor a nivel del SNC

Se conoce bastante y se habla de que la serotonina es la hormona de la felicidad.

De manera que si hay:
⇓⇓ poca serotonina, hay tristeza, pérdida de melatonina, pérdida de memoria, pérdida de atención, sueño.
⇑⇑ Si hay aumento de la serotonina, entonces tenemos el síndrome de la serotonina, alucinación, euforia,
ansiedad, fiebre.
● Se sabe que hay 14 subtipos de receptores.
● Nosotros tenemos neuronas serotoninérgicas. Las neuronas serotoninérgicas tienen toda la
maquinaria para producir los cinco pasos necesarios (igual que las neuronas histaminérgicas).
“ETAPAS QUE DEBEN CUMPLIRSE EN UNA NEURONA PARA DECIR QUE UNA
TERMINACIÓN NERVIOSA ES TAL…”
● Síntesis
● Almacenamiento
● Liberación
● Receptores
● Inactivación o disipación

Fases de la Serotonina

Síntesis
● a partir del aminoácido L-triptófano
■ En plaquetas – se captura activa y pasiva.
■ Glándula Pineal - Melatonina.

Almacenamiento
● Gránulos en complejos con ATP
● Neuronas

Liberación
● En células enterocromafines, por estímulos nerviosos:
 ■ Químicos: gastrina, Mecánicos: compresión de células.
● En plaquetas: Trombina
● En neuronas: Igual que los otros neurotransmisores

Receptores
■ Ver cuadro

Inactivación o disipación
■ Ácido 5-hidroxindolacético (5-HIAA) en orina

Evaluación de los niveles de Serotonina

● Determinación en orina del metabolito
■ 5-hidroxindolacético (5-HIAA)
● Valores normales 1 a 5 mg/24h
● Se determina para el diagnóstico de tumores carcinoides – en metástasis aumenta a más de 50
mg/24h
● La prueba da falsos positivos por consumo de ciertos fármacos, piña, plátanos, frutos secos…
SÍNDROME SEROTONINÉRGICO

Afección potencialmente mortal que se produce por una hiperactividad del SNC