ANTIDEPRESIVOS

LA INTRODUCCIÓN DE LOS PSICOFÁRMACOS

●
Prometazina (Fenergan®): En la segunda mitad de los años 40

● Clorpromazina (Largactil®): En diciembre de 1950.

● Clordiazepóxido: 1955

● Imipramina en 1957
Antidepresivos de primera elección

● Antes de 1988 = Tricíclicos

● Década de los 90 = ISRS

● 2000
ISRS
Mirtazapina Venlafaxina Bupropión
Duloxetina
 1. Síntesis
2. Almacenamiento (IMAO)
3. Liberación

1 4. Recaptación
5. Receptores presinápticos
6. Receptores postsinápticos
2
7. Procesos post-sinápticos

3 5
4 Neurotrasmisor

6
7
● Serotonina

Aislada en 1948

Observación de amplia
distribución

Uno de los principales

neurotransmisores.
Estructura y Síntesis

H
Recaptación de Serotonina
VIAS DE NEUROTRANSMISIÓN
 VIAS SEROTONINÉRGICAS

División de las vías

✔ Sistema Ascendente

✔Sistema Descendente
Distribución del Sistema Rostral
 EFECTOS DE LA SEROTONINA EN EL INDIVIDUO
❖ Depresión
❖Ansiedad
❖ Cambios en el humor
❖Cambios de Temperatura
❖ Regulación del Apetito
❖Memoria y Aprendizaje
❖ Motilidad Gastrointestinal
❖ Agregación Plaquetaria
❖ Sistema Motor y Sensitivo
❖ Vómito
Sistema Noradrenérgico
Sistema Dopaminérgico
 DEPRESIÓN

● Desorden Afectivo caracerizado por cambios en el estado

de ánimo:
● Sentimientos de tristeza
● Pérdida de la esperanza
● Desesperación
● Inabilidad para experimetar el placer
● Severa: melancólica, insomnio, hipersomnio, pérdida de peso o comer
mucho (algunos casos) y disrrupción de los ritmos circadianos
● Es un afección con amplia distribución (hombres 5-10% y
mujeres 10-25%)
● Por lo general es una condición infradiagnosticada y por
consiguiente no tratada
TEORÍA DE LAS MONOAMINAS
 TEORÍA DE LAS MONOAMINAS
Las hipótesis sobre la etiología de la depresión se han inspirado en las acciones de los fármacos
utilizados en su tratamiento, que tradicionalmente han estado divididos en dos grandes categorías:
inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) y antidepresivos tricíclicos, de los que los primeros
representantes fueron, respectivamente, la iproniazida y la imipramina.
Los inhibidores de la MAO inhiben la degradación oxidativa de noradrenalina y de serotonina y, por lo
tanto, originan un mayor aporte de estos neurotransmisores a sus correspondientes receptores.
Los antidepresivos tricíclicos inhiben los procesos de recaptación de estas aminas y determinan
igualmente una mayor concentración de ellas en la sinapsis.
A la inversa, la reserpina, un fármaco que impide el almacenamiento de monoaminas en las vesículas
sinápticas, puede provocar un cuadro depresivo. En función de estos estudios iniciales, la depresión
se interpretó durante varios años como un estado de hipofuncionalidad de los sistemas centrales de
neurotransmisión por noradrenalina y serotonina.
 TEORÍA DE LAS MONOAMINAS

Sin embargo, no todos los fármacos antidepresivos incrementan el tono aminérgico central.
Por ejemplo, el iprindol es un antidepresivo tricíclico con eficacia clínica, aunque ya en
desuso, que no afecta prácticamente los procesos de recaptación de aminas biógenas. La
tianeptina es otro ejemplo de antidepresivo tricíclico que no sólo no bloquea la recaptación
de serotonina sino que la incrementa.
Además, es importante tener en cuenta que los datos experimentales que apoyan la idea de
la hipofuncionalidad monoaminérgica en la depresión se han obtenido a partir de
experimentos agudos, cuando es sabido que deben transcurrir al menos 10-15 días de
administración de un antidepresivo para que se manifieste su efecto terapéutico. Por ello, la
investigación se ha centrado, de un tiempo a esta parte, en el análisis en animales de los
cambios que ocurren en la bioquímica cerebral tras la administración crónica de
antidepresivos.
Una atractiva hipótesis reciente trata de explicar la lenta instauración del
efecto antidepresivo en función de cambios adaptativos en los receptores
serotonérgicos 5-HT1A localizados en los núcleos mesencefálicos del rafe.

La administración aguda de un antidepresivo con acción bloqueante de la

recaptación de 5-HT produce un aumento de la concentración extracelular
de 5-HT en la región de los núcleos del rafe, donde están localizados los
cuerpos de las neuronas serotonérgicas, pero no en la región de los
terminales serotonérgicos de corteza o hipocampo.

La concentración aumentada de 5-HT en los núcleos del rafe estimula los

receptores 5-HT1A y esto se traduce en una inhibición de la actividad de las
células serotonérgicas. La administración repetida de antidepresivos está
provocando una desensibilización de los receptores somatodendríticos
5-HT1A, con lo que se va consiguiendo un aumento de la concentración
extracelular de 5-HT en las áreas de proyección.
● Según esta hipótesis, en la medida en que se produzca antes
una desensibilización de los receptores somatodendríticos
5-HT1A, se logrará un efecto antidepresivo más rápido.

● Estudios clínicos iniciales pusieron de manifiesto una

respuesta más rápida al tratamiento con fluoxetina en
pacientes que recibieron además pindolol, un antagonista
β-adrenérgico que es también antagonista de receptores
presinápticos 5-HT1A.

● Otros estudios clínicos posteriores no confirmaron, sin

embargo, estos hallazgos. Es posible que pueda resolverse
esta controversia cuando se disponga de antagonistas
5-HT1A específicos para uso clínico.
 ANTIDEPRESIVOS
● Tricíclicos o policíclicos:
Aminas Terciarias Aminas Secundarias
Amitriptilina Amoxazepin
Clomipramina Desiprmina
Doxefin Maprotilina
Imipramina Nortriptilina

● Inhibidores de la recaptación de serotonina:

● Fluoxetine (Prozac)
● Paroxetine (Paxil) sertralina
● Sertraline (Zoloft)
● Antidepresivos atípicos:
● Trazodona y Nefazodona
trazodona
● Inhibidores de la MAO:
● Fenelzine
● Trazilpromina
 FARMACOCINÉTICA AD
● Tricíclicos:
● Absorción imcompleta
● importante efecto de primer paso
● Met. Anillos
● Met. Cadena lateral alifática: metabolitos activos
● Alta unión a proteínas com amplia distribución
● Policíclicos:
● Parecidas a los tricíclicos
● Biodisponibilidad variable
● Trazodona posee T1/2 corta
● Tolerancia:
● Para los efectos antimuscarínicos ocurre en corto tiempo, pero
puede representar limitación en el uso.
 FARMACOCINÉTICA AD
● ISRS:
● Presetan bloque selectivo de la recaptación en las neuronas
serotoninérgicas
● Fluoxetina: buena absorción y las [ ] plásmaticas se alcanzan en 4-8h
● Interación farmacológica importante con fluoxetina
● Inhibidores de la MAO:
● Se absorven f’ácilmente vía oral
● Metabolismo por acetilación: variabilidad
● Persistencia de inhibición
● Duración:
● Tranilcipromina: 7 días
● Fenelzine: 2 ó 3 semanas
 ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS
● Aislados desde los años 40’s como antihistamínicos
● Mecanismo de acción

● Bloqueo de la recaptación de: catecolaminas, NE y 5HT

● Usos terapéuticos:
● Depresión endógena severa
● Fobias
● Enuresis: en niños mayores de 6 años Imipramina
 Antidepresivos Tricíclicos SAR-

●Los compuestos de primera generación tienen una estructura central tricíclica. La estructura
tridimensional se piensa que es importante, con una estructura no plana plegada lo que
distingue a los antidepresivos de compuestos relacionados, tales como los antipsicóticos
antagonistas de la dopamina postsinápticos.

●Cadenas laterales amínicas cortas son importantes en los antipsicóticos más antiguos y más
recientes. Las monometil aminas son más potentes que las dimetil aminas como se observa en
el caso de imipramina y desipramina.

●Sustituciones del anillo tienen poco efecto sobre la actividad noradrenérgica y dopaminérgica,
la sustitución por halógeno no aumenta la actividad y no es necesaria para la actividad
dopaminérgica de los compuestos tricíclicos como se sucede en los estrechamente relacionados
antagonistas de dopamina.

●La Regla del Halógeno.

●Compuestos sustituidos con halógenos son generalmente más selectivos para los receptores
5HT. Aunque los compuestos serotoninérgicos selectivos a menudo no son tricíclicos, pueden
adoptar una conformación similar y no muestran reactividad cruzada con los sitios de DA y
25
NE.
Estructuras de Antidepresivos Representativos

26
ISRS

ISRS

Recaptación
EFECTO ANTIDEPRESIVO

2-3 semanas
 INDICACIONES CLÍNICAS

● Depresión
● Trastornos del pánico
● Enuresis:
● Tricíclicos
● Dolor crónico
● Otras:
● Bulimia: fluoxetina
● Déficit de antención: Imipramina, desipramina
● Fobia social: ISRS
 Inhibidores de MAO
● Dos isoformas de la MAO, MAO-A and MAO-B.

● Inhibidores de la MAO-B selectivos aumentan los niveles de dopamina en

el cerebro, por lo tanto pueden ser útiles para la enfermedad de Parkinson.

● Inhibidores de la MAO veces se utilizan como antidepresivos, cuando los

pacientes no responden a los tricíclicos. Hay casos "atípicos" de la
depresión que responden a los inhibidores de la MAO, pero no a los
tricíclicos o terapia de electroshock.

● Mecanismo de acción. Elevan los niveles de la mayoría de los

neurotransmisores monoamínicos. Sin embargo, los efectos antidepresivos
necesitan 2-4 semanas para manifestarse. Esto sugiere que los cambios
adaptativos en los receptores, o el equilibrio de los niveles de NT son
responsables de los efectos antidepresivos. Por ejemplo los receptores
alfa adrenérgicos parecen ser regulados a la baja. Además, el aumento de
los niveles de DA pueden conducir a un aumento de los niveles
intracelulares de NE más allá de los aumentos producidos como resultado
directo de la inhibición de la MAO.
 MAO SAR
●MAO SAR
●Los sitios primarios de unión son la cadena lateral amínica
y el grupo aromático. Grupos aceptores de electrones
aumentan la potencia. Para la clase de compuestos
inhibidores irreversibles, una grupo hidrazino reactivo,
ciclopropilo, o acetileno (alquinilo) está presente. RIMAs
(inhibidores reversibles de la MAO) no tienen estos grupos.

●La enzima es estereoselectiva tal como se indica por la

preferencia (3 veces mayor) de la trans vs. cis
tranilcipromina . Los dos enantiómeros de la anfetamina
también muestran diferentes niveles de inhibición de la
MAO.
31
COMPARACIÓN DE EFECTOS
 TOXICIDAD
● Tricíclicos:
● Coma + acidosis metabólica
● Depresión respiratoria con apnea súbita
● Irritabilidad neuromuscular y convulsiones
● cardíacos
● ileo paralítico
● IMAO:
● Excitación, delirio convulsiones, shock e hipertermia
● ISRS:
● Muy rara condición