Fármacos Antihistamínicos y Serotoninérgicos (clase 18).

III
MELATONINA – EN GLÁNDULA PINEAL
● Se forma a partir de 5-HT por dos pasos enzimáticos
● Se concentra en el núcleo supraquiasmático
● Se produce y libera principalmente en la noche de forma circadiana
● Su metabolismo puede ser controlado por numerosos factores externos como la luz
● Relacionado con control del sueño
Estímulos vía retina desde el tracto retino-hipotalámico hasta el núcleo supra-quiasmático regulan su
liberación.
Cronofarmacología: en relación al ciclo circadiano en la farmacología, para saber a qué hora es ideal
administrar un fármaco específico.
● La melatonina tiene una liberación circadiana.
● Se ha demostrado que la melatonina tiene efectos: antioxidantes, como antiinflamatorio, como
antihipertensivo, como antitrombóticos, como antilipémicos… Esto todavía no se tiene una
aplicación clínica, pero fíjense que esto es un campo de investigación porque la melatonina se ha
involucrado en diferentes células, en diferentes órganos.
Pudiéramos resumir que tiene que ver con la regulación de la producción hormonal que modula la
respuesta inmunológica.
● Tiene una acción antioxidante: que retarda el envejecimiento.

Lo que si se está utilizando en el hombre ya hace tiempo es en el comportamiento sueño-vigilia porque se

ve que mejora los síndromes del reemplazo de sueño.

● Comportamiento sueño-vigilia en humanos

○ Síndrome de retraso de sueño.
○ Trastorno del sueño por un viaje en avión con cambios horarios considerables (Jet lag).
○ Personas que realizan turnos de trabajo nocturno.
○ Casos concretos de insomnio primario en personas mayores de 50 años.
RECEPTORES DE MELATONINA

RECEPTORES MT1 MT2 MT3

LOCALIZACIÓN SNC, hipófisis, Retina e hipocampo, Cerebro de ratones y

hipotálamo y riñones. islotes pancreaticos. hamsters, riñones y
testículos.

2DO MENSAJERO Proteína GI (adenilato Proteína GI (adenilato Proteína Gq/11

ciclasa). ciclasa) Recambio IP3

AGONISTAS PUROS ninguno — ninguno

LIGANDOS NO 6-Cl-melatonina** 6-Cl-melatonina** 6-Cl-melatonina**
SELECTIVOS 2-I-melatonina** 2-I-melatonina** 2-I-melatonina**
Prazosin — Ant alfa 1

ANTAGONISTAS Ninguno DP 97 Luzindol Ninguno

SELECTIVOS

POSIBLE ACCIÓN favorece el sueño cambia el ritmo —

TERAPÉUTICA circadiano

ACCIONES DE LA 5-HT sobre SN

Central: será estudiado esto en el bloque de psicofármacos.

● Ansiedad
● Depresión
● Apetito
● Actividad motora
● Regulación de la temperatura
● estado de ánimo
● secreción hormonal
● nocicepción
● memoria

OTRAS ACCIONES DE LA SEROTONINA

nivel periférico:
Cardiovascular
● Bradicardia refleja
● vasoconstricción (cerebrales, mesentéricos, cutáneos y venas).
● vaso-dilatación (coronario).
○ terminaciones quimiosensitivas del lecho vascular coronario y vagales aferentes
● Plaquetas
○ Agregación
Tracto gastrointestinal: Aumenta el tono y peristaltismo
Respiratorio: Broncoconstricción ligera, hiperventilación.
NO TIENE IMPORTANCIA CLÍNICA A NIVEL CARDIOVASCULAR Y RESPIRATORIO.

si sabemos la fisiología y lo transportamos a la farmacología:

Si yo quiero disminuir el tono, disminuir el peristaltismo ¿Qué necesito farmacológicamente?: UN
ANTAGONISTA
Si quiero aumentar el tono, porque está disminuido por alguna patología ¿Qué necesito
farmacológicamente?: UN AGONISTA
A nivel del sistema nervioso entérico
● Se habla que es el tercer sistema autónomo y hoy en día se sabe que hay una relación directa entre
cerebro y todas las vías digestivas. “Es el tercer cerebro”.
SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO

14 subtipos de receptores, los que nos interesa son 4:

● 2 subtipos del receptor 5HT-1
● 1 subtipo del receptor 5HT-3
● 1 subtipo del receptor 5HT-4
repaso del cuadro de la anterior clase:

¿CUAL ES LA DIFERENCIA ENTRE UN AGONISTA PURO Y UNO PARCIAL?

R:
● El Agonista puro consigue el 100% del efecto.
● El Agonista parcial nunca llega al 100% del efecto.

¿QUÉ ES UN ANTAGONISTA?
R: Es una molécula que se acumula en el sector evitando el efecto.
¿TIENE K3?
● EL AGONISTA PURO ES EL QUE TIENE K3

● NOOO TIENE K3 EL ANTAGONISTA

Recuerden el esquema que decía droga-receptor:
Hay una constante que es bidireccional porque eso es dinámico, se produce un complejo droga-receptor y
se produce un efecto… ¿quién regula? ¿qué constante regula que llegamos al efecto?: Eso lo
realiza la K3.

Subtipos del receptor 5HT-1:

Receptor 5-HT1B/1D.

AGONISTAS PUROS: triptanos

● Receptor localizados en vasos cerebrales
● Uso clínico: Tratamiento agudo de la migraña con o sin aura
● Efectos secundarios: mareo, confusión, parestesias y reacciones en el sitio de inyección.

Contraindicado en pacientes con:

● Infarto al miocardio
● Hipertensión no controlada severa
RECEPTOR 5-HT 1B/1D. AGONISTAS PUROS: TRIPTANOS

Propiedades farmacocinéticas similares

MAO: MonoAminoOxidasa
CYP450:Citocromo P
A medida que aumentó la biodisponibilidad, aumentó la vida media.
importante: Zolmatriptán.

EN UNO DE LOS EXÁMENES COLOCÓ UN DIBUJO Y DEBÍAN INDICAR EN EL DIBUJO DONDE

ACTÚA EL FÁRMACO

AGONISTA PARCIAL:
Ergotamina de estos receptores y de receptores α-adrenérgicos y dopaminérgicos (fármaco no selectivo
o droga “sucia”, esta no selectividad ocasiona más efectos adversos):
● Vasoconstrictor potente de territorios vasculares como las arterias extracraneales
● Combinado con lisina - Utilizado para tratamiento sintomático de migraña (nombre comercial:
Migradorixina®).
● Combinado con atropa belladona y fenobarbital –distonías neurovegetativas, sudores excesivos,
ansiedad, estados de desequilibrio vago-simpático (nombre comercial: Traveget ®).
FARMACODINAMIA
mecanismo de acción de los triptanos
Agonistas 5-HT1B (postsinápticos de la pared de las arterias leptomeníngeas). ⇨⇨
VASOCONSTRICCIÓN.

Agonistas 5-HT1D (Terminales Presinápticos del N.trigémino). ⇨⇨

ANTIINFLAMATORIO

Agonistas 5-HT1F (Presinápticos y Postsinápticos en el sistema

trigémino-vascular).

Antagonistas de 5-HT
● No Selectivos del 5-HT3 y de dopamina (D2). Agonista 5-HT4
● Metoclopramida
● Selectivos de 5-HT3 a nivel central y periférico en el sistema nervioso entérico
○ Familia de los setrones
■ Ondansetron prototipo

EFECTOS DE LA 5-HT en la MIGRAÑA

Con el paciente con migraña, usted tiene que ver a su paciente, individualizarlo y ver cómo
responde.
● Hay pacientes que responden a analgésicos, hay pacientes que tienen que dejar de
comer chocolate, hay pacientes que tienen que quedarse un día entero en la
oscuridad.
Los involucrados en la MIGRAÑA son además de la serotonina, la sustancia P, ácido
araquidónico, el glutamato, el óxido nítrico, el CGRP…
Eso nos explica por qué hay pacientes que no responden, porque los tratamientos con
tritaminozoles no son lo suficiente.
TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA

Sintomático:
● Analgesicos–Acetaminofen
● AINEs – AAS, Diclofenac, naproxeno, ibuprofeno.
● Ergotamina combinada con cafeína, dihidroergotamina – cada vez más en desuso
● Agonistas 5-HT1 - TRIPTANOS

Profiláctico:
● antagonistas beta–adrenérgicos
● antiepilépticos
● antagonistas de calcio
● antidepresivos
NO HAY REGLAS, ES IMPORTANTE LA RESPUESTA INDIVIDUAL

Mediadores involucrados:
● 5-HT
● Sustancia P
● Ácido araquidónico
● Glutamato
● Gen liberador calcitonina
● Oxido nitrico

RECEPTORES 5-HT2
● Receptores asociados a proteínas G.
● Se divide en 3 tipos: 5 HT2A, 5 HT2B y 5HT2C.

ASOCIADOS AL PROCESO DE AGREGACIÓN PLAQUETARIA

RECEPTORES 5-HT3
● Proteína compuesta de 5 subunidades.
● Canal iónico de sodio y potasio.
● familia de los “setrones”

UBICACIÓN RESPUESTA RECEPTOR INVOLUCRADO

Células enterocromafines Liberación de 5-HT 5-HT3
Inhibición de su liberación 5-HT4

Células presinápticas Liberación de ACH 5-HT4

ganglionares entéricas Inhibición de su liberación 5-HT1f 5-HT1a

Células presinápticas Despolarización rápida 5-HT3

ganglionares entéricas Despolarización lenta 5-HT1f

Músculo liso, intestinal Contracción 5-HT2a

Músculo liso, fondo gástrico Contracción 5-HT2b

Músculo liso, intestinal Contracción 5-HT4

Metoclopramida (Irtopan®)
● Agonista del receptor 5-HT4
● Antagonista del receptor 5-HT3 y D2
● Efectos:
○ Procinético
○ Antiémetico
● Facilita liberación de acetilcolina
● Efectos adversos:
○ Neurológicas: inquietud, cefalea, reacciones extrapiramidales
○ Hormonales: galactorrea, hiperprolactinemia
 ○ Gastrointestinales: diarrea
● Contraindicada en menores de 18 años en España desde el 2011 por aparición de
reacciones extrapiramidales
FÁRMACOS PROCINÉTICOS
Benzamidas ⇑ de motilidad esofágica. Reflujo GE
metoclopramida D2 ⇑ vaciado gástrico. Dispepsia funcional
5 HT3 ⇑ tránsito intestinal. Intestino irritable
5 HT4 En estómago e intestino delgado Gastroparesis
Vómitos

Butirofenona D2 ⇑ de motilidad intestinal. Gastroparesia diabética

Domperidona en estómago

Colinérgico M2 altera la motilidad? Desuso

Antiserotonina 5HT4 ⇑ de motilidad a todos los niveles En investigación

Tegaserod

Macrolidos Receptor de ⇑ del vaciado gástrico Gastroparesia

eritromicina motilina
azitromicina
claritromicina
oleandomicina

Antagonistas de CCka ⇑ Secreción pancretibiliar.

colecistocinina
Loxiglumide

Antes de estos fármacos

Los pacientes con tratamiento de cáncer podían tener hasta 100 episodios de vómitos antes, durante o
después de quimioterapia o radioterapia.
 ANTAGONISTAS SELECTIVOS DE 5-HT3

Antagonistas Setrones: Ondansetrón, Granisetrón, Tropisetron…

Farmacodinamia
Antagonistas selectivos de 5-HT3 a nivel central y periférico en el sistema nervioso entérico

Usos clínicos
● Prevención de náuseas causadas por quimioterapia y/o secundaria a la radiación abdominal
● Hiperemesis gravídica
● Náuseas postoperatoria

Efectos adversos del ondansetrón.

En general bien tolerados
- Estreñimiento o diarrea
- Cefaleas
- Aturdimiento

Algunas pautas a seguir durante el uso

● Control periódico de la función renal y hepática
● Estar atentos a los efectos adversos
● No se recomienda en mujeres embarazas o en período de lactancia ni menores de 2 años

Algunas pautas a seguir durante el uso

● Control periodico de la función renal y hepática.
● Estar atentos a los efectos adversos.
● No se recomienda en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia ni menores de 2 años.

Problemas no resueltos en el tratamiento del vomito (antiemesis).

● La protección total a la emesis aguda en pacientes con quimioterapia de alto riesgo está cerca del
80% en el primer ciclo de quimioterapia.
● La eficacia de los antagonistas de 5HT3 no se mantiene a lo largo de ciclos sucesivos.
● La emesis tardía no se controla mejor con los 5HT3.
resumen de fármacos que hemos mencionado:
Aprepitant Antagonistas del receptor neurokinina 1 (NK1)

Proclorperazina Antipsicóticos

Prometazina Antagonistas H1

Lorazepam Benzodiazepina - ansiolitico

Metoclopramida Agonistas y Antagonista 5-HT

Dexametasona Glucocorticoide

Famotidina (ranitidina) Antagonistas H2

Nabilona y Dronabinol (vía oral) Cannabinoides - superiores a los antieméticos

Levonantradol (IM). convencionales en emesis post-quimioterapia.