Semana 14. 24/08/21 Docente: Mg. Juan R.

Pérez León Camborda Tema: Fármacos moduladores de la recaptación

serotonina

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

Evitan la descomposición de la serotonina y genera cuadros de depresión.

DEPRESIÓN

• Desorden Afectivo caracterizado por cambios en el estado de ánimo:

• Sentimientos de tristeza
• Pérdida de la esperanza
• Desesperación
• Inhabilidad para experimentar el placer
• Severa: melancólia, insomnio, hipersomnio, pérdida de peso o comer mucho (algunos casos)
y disrrupción de los ritmos circadianos
• Es un afección con amplia distribución (hombres 5-10% y mujeres 10-25%)
• Por lo general es una condición infradiagnosticada y por consiguiente no tratada
Biosíntesis de la serotonina a partir de un aminoacido → triptófano
Triptofano: es un aa que se puede conseguir en la dieta en algunos alimentos.
El triptófano se hidroxila y se formara la L.5triptofano que en presencia de fosfato formara serotonina

Fármacos Moduladores de serotonina

La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) es un neurotransmisor de amplia distribución en el organismo.
Biosinteticamente proviene del triptófano de la dieta por hidroxilación y posterior descarboxilación.

Historia
Se aisló y se nombró la serotonina por primera vez en el año 1948 por Maurice M. Rapport, Arda Green e Irvine Page
de la Clínica de Cleveland.
En 1935 el investigador italiano Vittorio Erspamer había demostrado que una sustancia hasta entonces desconocida,
a la que llamó enteramina, producida por las células enterocromafines del intestino estimulaba la contracción
intestinal

El nombre serotonina es un término equívoco que refleja nada más que las circunstancias en las que se descubrió el
compuesto. Fue inicialmente identificado como una sustancia vasoconstrictora en el plasma sanguíneo (o serum) –
de ahí su nombre serotonina, un agente serum que afecta al tono vascular.

• La serotonina tiende a metabolizarse, descomponerse, tras su liberación y acción sobre receptores

específicos, se metaboliza por la MAO-A a un aldehído intermedio precursor del acido 5-hidroxiindolacetico.
La serotonina se convierten melatonina por N- acetilación en la glándula pineal.

• MAO: monoamino oxidasa, de aldehído a acido

•
• La serotonina pasa a melatonina, importante para el sueño, gracias a la Hidroxiindol Oxi metil transferasa →
HIOMT
•
• La serotonina se almacena en vesículas pre sinápticas de neuronas especializada (serotoninérgicas),
extensamente distribuidas en el SNC. También se almacena en plaquetas y en el aparato digestivo a nivel
periférico. La serotonina puede ser recaptada de la sinapsis hacia las vesículas de almacenamiento

•
• Solamente se han desarrollado fármacos específicos para modular la acción de este neurotransmisor sobre
el sistema nervioso central.
• Vaciamiento de depósitos del neurotransmisor.
• La recaptación del neurotransmisor
• Acción directa sobre sus receptores
 •
• Los fármacos que modulan los niveles de serotonina encuentran aplicación en diversos campos terapéuticos:
➢ Antidepresivos
➢ Antihipertensivos → a nivel de los receptores a1 y h
➢ Antimigrañosos
➢ neurolépticos
➢ ansiolíticos y oxitócicos
Inhibidores de la biosíntesis de serotonina
Se conocen compuestos capaces de inhibir la biosíntesis de serotonina. Ejemplo la p-clorofenilalanina, un
inhibidor de la triptófano hidroxilasa. No existen fármacos que actúen a través de estos mecanismos
Dopa

Para-clorofenilalanina : muy parecida a la DOPA

Promotores de la liberación del neurotransmisor

 Agonista adrenérgicos, estructura parecida

La (+-)-fenfluramina, cuyo efecto mas notable es la anorexia o disminución del apetito, aun que es una
feniletilamina, relacionada a la anfetamina, no estimula el SNC.

Luego se comercializo el eutomero, La (S)-(+)-fenfluramina o dexfenfluramina, pero tiene demasiados efectos

secundarios

(2S)-N-Ethyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-propanamine

Disminucion del apetito

INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE SEROTONINA

• La inhibición no selectiva de la recaptacion de neurotransmisores constituye el modo de acción de los

antidepresivos tricíclicos. La farmacomodulación de estos compuestos ha conducido ha análogos con cierta
selectividad frente a la serotonina.
Los tricíclicos tambien bloquean otros receptores importantes (como la histamina y los receptores Alpha y
muscarínicos) y pueden producir efectos secundarios
Los selectivos de recaptacion de serotonina → el fármaco bloquea la recaptación

La función de los receptores presinápticos es inhibir la liberación del neurotransmisor en la sinapsis cuando ha
alcanzado una concentración suficiente. El bloqueo de este dispositivo autorreceptor constituye el mecanismo de
acción de algunos fármacos antidepresivos, que así consiguen incrementar la liberación del neurotransmisor.

A partir de la imipramina, la introducción de un grupo atrayente de electrones sobre la posición 2 del sistema
tricíclico condujo a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como la cianoimipramina

no es selectivo, sino dual, pero el agregar el grupo ciano en el C2 es la respuesta

La farmacomodulación de las ariloxialquilaminas y de las arilalquilaminas inhibidoras de la recaptación de

noradrenalina, también ha dado lugar a compuestos selectivos sobre la recaptación de serotonina

ARILOXIALQUILAMINA
 • LECTURA: La fluoxetina está indicada para el tratamiento agudo y de mantenimiento del trastorno depresivo
mayor, el trastorno obsesivo compulsivo y la bulimia nerviosa; sin embargo, solo está indicado para el
tratamiento agudo del trastorno de pánico, independientemente de la presencia de agorafobia. La
fluoxetina también se puede usar en combinación con olanzapina para tratar la depresión relacionada con el
trastorno bipolar I y la depresión resistente al tratamiento.

ARILALQUILAMINA

• La sertralina está indicada para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM), el trastorno de estrés
postraumático (TEPT), el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), el trastorno de pánico (EP), el trastorno
disfórico premenstrual (PMDD) y el trastorno de ansiedad social (SAD). ). Los usos comunes no autorizados
de la sertralina incluyen la prevención de la depresión posterior al accidente cerebrovascular , el trastorno
de ansiedad generalizada (TAG), la fibromialgia, la eyaculación precoz, la profilaxis de la migraña, la
neuropatía diabética y el síncope neurocardiogénico.

La relaciones estructura – actividad para la inhibición selectiva de la recaptación de serotonina son poco
concluyentes.

El descubrimiento de la fluoxetina permitió el establecimiento de nuevas pautas terapéuticas en el tratamiento

de la ansiedad y la depresión.
 Su uso mas generalizado es como ansiolítico y antidepresivo, algunos se emplean el tratamiento de la obesidad.
Ejemplo la sibutramina.

La sibutramina :es un fármaco anorexígeno utilizado para tratar la obesidad. La FDA ha ordenado suspender la
comercialización de este medicamento en Estados Unidos debido a sus efectos perjudiciales sobre el aparato
cardiovascular. También se ha retirado del mercado por los mismos motivos en la mayor parte de los países de
Europa y el resto del mundo.

Acción directa sobre los receptores serotoninérgicos

• La interacción de la serotonina sobre sus receptores postsinápticos es responsable de numerosas acciones,

tanto a nivel periférico como a nivel central, se ha localizado hasta 7 familias
 • Los 5-HT1A se relacionan con la termorregulación, los 5-HT3 intervienen en la percepción del dolor

Agonistas de los receptores serotoninérgicos

• Químicamente, los agonistas serotoninérgicos comprenden un grupo heterogéneo de compuestos con

diversos grados de selectividad, Los derivados de la serotonina resultantes del cambio del grupo hidroxilo,
por otros grupos, presentan actividad agonista en diferente grado de potencia y selectividad.
Agonistas 5-HT1A ,5-HT1B, 5-HT1D no selectivos

La bufotenina (N-dimetil-5-hidroxitriptamina) es un alcaloide con efectos alucinógenos, derivado de la serotonina,

por dimetilación de su grupo amina. Se encuentra en la piel de determinados sapos del género Bufo como Bufo
marinus

Algunos agonistas 5-HT1, selectivos

La 8-hidroxi-2-dipropilaminotetralina (8-OH DPAT) es selectiva frente a los receptores 5-HT1A

La 3-clorofenilpiperazina (mCPP) y la mesulergina son selectivas de los receptores 5-HT1C. Estos compuestos no se
emplean como fármacos, sino como herramientas farmacológicas para la identificación de esos receptores.
 • Algunos agonistas parciales de los receptores 5-HT1A se emplean como ansiolíticos. Farmacológicamente se
caracterizan por estar desprovistos de los efectos hipnóticos, relajantes musculares y antiepilépticos de los
ansiolíticos relacionados con el GABA.

• La buspirona se considera el cabeza de serie de este grupo, en el se encuentran otros compuestos

estructuralmente relacionados, como la ipsapirona y la tandospirona.

• Ansiolíticos agonistas parciales de los receptores 5-HT1A

Agonistas de los receptores 5-HT1D

• Un grupo particular de agonistas de la serotonina lo constituyen los agonistas selectivos de los receptores 5-
HT1D. Este grupo de receptores presenta una respuesta contraria a la de los receptores 5-HT1.

• El efecto global observable por activación no selectiva de dichos receptores es una vasodilatación, la
estimulación de los receptores 5-HT1D produce una vasoconstricción selectiva de los vasos sanguíneos del
sistema nervioso central

• Este efecto encuentra aplicación en el tipo de cefaleas denominada genéricamente migrañas.

• La patología de las migrañas se atribuye a la vasodilatación producida por la serotonina a nivel central.

• En un principio el tratamiento de las migrañas consistió en el empleo de vasoconstrictores no específicos,

como la ergotamina, acompañado de terapias preventivas con la metisergida. La eficacia de este compuesto
en la prevención de migrañas resulto muy superior a la de otros antagonistas mas potentes de la serotonina.

• Esto permitió postular el carácter agonista selectivo de la metisergida sobre el receptor 5HT1D .
 • Los agonistas selectivos de los receptores 5-HT1D se diseñaron por farmacomodulación de la propia
serotonina y de la 5-carboxamidotriptamina (5-CT).

• El sumatriptán es el cabeza de serie de este grupo. Ulteriores modificaciones del sumatriptán han dado lugar
a los llamados «triptanos de segunda generación» Que mejoran la farmacocinética y biodisponibilidad y a su
vez presentan menores efectos secundarios.

Serotonina, un neurotransmisor importante para el buen humor, sueño, alimentación, percepción de dolor y placer y
deseo sexual. La serotonina influye en una variedad de funciones corporales y psicológicas; por ejemplo, han
encontrado enlaces que se relacionan con el metabolismo del hueso, la producción de leche materna, la
regeneración hepática y la división celular.

Por ser un neurotransmisor puede afectar el peristaltismo intestinal, regular la función y reducir el apetito. Se
alteran el estado de ánimo, la ansiedad y la felicidad. La coagulación está sufriendo un aumento en la formación de
coágulos de sangre. Estimula el centro de vómito en el cerebro, causando náuseas. Puede haber un aumento en la
osteoporosis. Y con respecto a la sexualidad se ha demostrado que las personas que la toman en forma de
medicamentos tienen una reducción del deseo sexual y su función debido a los efectos secundarios de la droga, lo
que a menudo pone en peligro el cumplimiento del régimen terapéutico. Sin embargo, su papel en el
comportamiento sigue siendo poco conocido debido a la falta de métodos para dirigir el cerebro y la síntesis de 5-HT
en adultos.

ALIMENTOS