INOTRÓPICOS

Fármaco que aumentan la fuerza contracción del músculo cardíaco

de

‡ Los fármacos con efecto inotrópico positivo sobre el músculo cardíaco se utilizan:
± En el tratamiento de varias formas de fallo del corazón en su bombeo sanguíneo insuficiencia cardíaca

Insuficiencia cardíaca
‡ Síndrome de evolución progresiva, aguda o crónica, que disminuye la función cardíaca de satisfacer las necesidades de perfusión sanguínea del organismo ‡ Causas:
± Artropatía coronaria ± Hipertensión

‡ Insuficiencia cardíaca
± Insuficiencia sistólica:
‡ Disminuye la contractilidad ‡ Fracción de expulsión

± Insuficiencias diastólica:
‡ Endurecimiento y pérdida de la relajación que disminuyen el llenado y el gasto cardiaco

Tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca
i. Disminuir los síntomas para aumentar la capacidad funcional del paciente ii. Inhibir los mecanismos compensadores (aumento del tono SP, activación del SRAA) iii. Corregir los problemas hemodinámicos asociados iv. Reducir la morbilidad prevenir o retrasar el deterioro de la función cardiaca v. Alargar la vida del paciente

a) Fármacos que aumentan (inotrópicos positivos)

la

contractilidad

cardíaca

b) Fármacos que mejoran el rendimiento hemodinámico cardiaco:
‡ ‡

Reduciendo la precarga (diuréticos y vasodilatadores venosos) Reduciendo la poscarga (vasodilatadores arteriales o ambos vasodilatadores arteriovenosos)

Clasificación de los fármacos con efecto inotrópico positivo

GRUPO FARMACOLÓGICO Moduladores de la actividad enzimática Glucósidos cardíacos Bipiridinas Protectores de péptidos natriuréticos Moduladores de receptores celulares Agonistas adrenérgicos Dopaminérgicos Moduladores de la sensibilidad al Ca2+ Levosimendán

MECANISMO DE ACCIÓN Sustrato enzimático Na+/K+-ATPasa Fosfodiesterasa III Endopeptidasas neutras Sistema de receptores Receptores F Receptores DA Sitio de acción Troponina C

Moduladores de la actividad enzimática
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Glucósidos cardíacos , digital o digitálicos Son fármacos de estructura química similar Ejercen un efecto inotrópico (+) sobre el corazón Modifican ciertas propiedades fisiológicas cardíacas y Son de utilidad en el tratamiento de:
± ± ± ±

La insuficiencia cardíaca congestiva Aleteo (flúter) auricular La fibrilación auricular y Taquicardia paroxística supraventricular

Composición química
‡ Esta constituido por:
± Un núcleo orgánico (ciclo pentanoprehidro fenantreno) ± Una lactona no saturada ± Uno o más azúcares
Aumento importante del ms

Farmacocinética
‡ Todos los glicósidos cardiacos naturales :
± Ejercen los mismos efectos sobre el corazón ± Tienen el mismo MS o IT ± Las diferencias entre ellos están en su: ‡ Capacidad de acumulación
‡ En su rapidez de acción y de eliminación

DIGITOXINA Absorción GI (%) Biotransformación hepática (%) Vía excreción t1/2 90-100 90 Renal 4-6 días

DIGOXINA 50-80 6 Renal 36-48 horas

OABAÍNA Muy irregular Renal 21 horas

Acciones farmacológicas sobre las propiedades fisiológicas de los tejidos cardíacos
1. Aumento de la contractilidad del miocardio y reducción de la FC 2. Prolongación del período refractario del sistema de conducción AV 3. Acortamiento del período refractario de la aurícula y del ventrículo

Toxicidad
‡ La dosis tóxica es 2-3 veces mayor que la terapéutica ‡ La intoxicación por digitálica puede comenzar con :
± Pérdida del apetito, seguida de náuseas y vómito (activación de la zona quimiorreceptora del bulbo raquídeo) ± Síntomas intestinales: dolor abdominal, y diarrea ± Al avanzar la intoxicación se presentan: síntomas de origen nervioso: mareaos, visión confusa o colores de verde o amarillo y alucinaciones ± Síntomas derivados de los efectos cardiácos

Tratamiento de la intoxicación
‡ Supresión de administración del glucósido ‡ Administración de antieméticos ‡ Atropina en caso de bradicardia (bradicardia, paro sinusal o bloqueo AV) que suprime el intenso componente vagal de estos fenómenos ‡ Los trastornos del automatismo por intoxicación digitálica se tratan gralmente con KCl 6g/día/VO ó 1 mEq/min en suero glucosado al 10%/IV y posiblemente con insulina cuando son más graves ‡ Fenilhidantoina, lidocaina y anticuerpos vs glucósidos

Contraindicaciones
‡ Arritmias supraventiculares asociadas al síndrome de preexcitación ‡ Bloqueo AV de grados II y III ‡ El síndrome delseno enfermo ‡ Síndrome de seno carotídeo ‡ Miocardiopatía hipertrófica obstructiva ‡ En derrame pericárdico ‡ En aneurisma ahortico y ‡ Arritmias cardíacas por intoxicación por digitálicos

Interacciones medicamentosas
‡ Bloqueadores F-adrenérgicos (antagonicos y aditivos) ‡ Colestiramina (reduce absorción digitoxina y digoxina) ‡ Fenilbutasona, fenobarbital y difenilhidantoina (inductores de la actividad enzimática microsomal) ‡ Quinidina, verapamilo, propafenona, diltiacem y amiodorona (reduce eliminación renal y los desplaza de sus sitios de unión tisular, aumentando toxicidad)

Posología
DIGITOXINA Dosis total de digitalización (mg) Dosis de mantenimientos (mg) Comienzo de la acción Acción máxima Niveles plasmáticos (ng/ml) 1.0-1.5 (VO) 0.125-0.75 (IV) 0.05-0.02 (VO) 0.05-0.1 (IV) 2-6 h 1.2 h 8-12 h 6-8 h 16-44 DIGOXINA 1.0-2.5 (VO) 0.75-1.5 (IV) 0.25-0.75 (VO) 0.125-0.5 (IV) 1-2 h 5-30 min 3-5 h 2-4 h 0.7-1.6 OABAÍNA 0.25-0.5 (IV) 0.25 (IV) 5-10 min 45-50 min

BIPIRIDINAS

Inamrinona

Características
‡ Inotrópico + en preparaciones in vivo e in vitro ‡ Actividad vasodilatadora ‡ Diferente estructura química y mecanismo de acción que el de los digitálicos

Mecanismo
‡ Acumulación intracelular de AMPc resultante de la inhibición de la FDE-III
± La PKA que fosforila varios sustratos entre ellos las proteínas contráctiles dando un efecto inotrópico (+) ± En vasculatura periférica dilatación tanto en vasos de resistencia como de capacitancia (disminución de la precarga y de la poscarga)

Efectos farmacológicos
‡ Incrementan la fuerza de contracción
± No es inhibido por bloqueadores E o F adrenérgicos ± No se asocia con inhibición de la ATPasa de Na+ y K+

‡ Los efectos inotrópicos se suman a los de la digital ‡ Relaja la musculatura lisa del músculo liso bronquial

‡ Absorción, destino y excreción
± Inamrinona
‡ ‡ ‡ ‡

Se administra por IV como lactato Se une a proteínas plasmáticas en 10-22% t1/2 2-3 h (se duplica en pacientes con IC grave) Metabolismo por conjugación (N-glicolil, N-acetato, O-glucurónido y N-glucurónido) ‡ Se excreta vía renal en forma de metabolitos en 96 h y por las heces el (18%) en 72 h

‡ Efectos adversos
± Cardiovasculares:
‡ Arritmias ‡ Hipotensión

± Gastrointestinales
‡ ‡ ‡ ‡ ‡

Intolerancia con náuseas, Vómito Dolor abdominal, Anorexia Hepatotoxicidad

± Hipersensibilidad:
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡

Pericarditis Pleuritis Ascitis Fiebre y Trombocitopenia (reversible) Dolor de pecho e Irritación en el lugar de la inyección

± Contraindicaciones
‡ Hipersensibilidad a la inamrinona o bisulfitos

± Milrinona
‡ ‡ ‡ ‡ ‡

Se administra por IV como lactato Se une a proteínas plasmáticas en un 70% Se biotransforma por conjugación (ác. glucurónido) t1/2 2.4 h Se elimina vía renal como metabolitos glucurónidos inactivos (60%) en 2 horas

‡ Efectos adversos
± Cardiovasculares
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡

Arritmias ventriculares Hipotensión Taquicardia ventricular que puede evolucionar a fibrilación Dolor de angina de pecho Cefalea (ligera, moderada o grave) Hipopotasemia Trombocitopenia Broncoespasmo

± Contraindicaciones
‡ Hipersesibilidad al fármaco

Posología ‡ La venoclisis de cualesquiera de los medicamentos debe iniciarse con una dosis de carga seguida de venoclisis continua.
± Inamrinona administrar una inyección rápida de 0.75 mg/kg durante 23 min, seguida de una venoclisis de 2-20 Qg/kg/min ± Milrinona dosis de carga 50 Qg/kg y el ritmo de venoclisis continua varía de 0.25 a 1 Qg/kg/min

INHIBIDORES DE ENDOPEPTIDASAS NEUTRAS, PROTECTORES DE PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS

Péptidos natriuréticos
Adrenomedulina (ADM) Péptido natriurético B (PNB) Péptidonatriurético auricular (PNA) Propiedades: natriuréticas, diuréticas, vasodilatadores y supresión de renina y aldosterona

Hipertensión arterial esencial e insuficiencia cardíaca

Adrenomedulina (ADM)
‡ ‡ ‡ ‡ Produce un efecto inotrópico + Estimula liberación Ca2+ del retículo sarcoplásmico Favorece el paso de Ca2+ por los canales tipo L del sarcolema Estimula la PKC

Metabolismo y mecanismo de acción
‡ Endopeptidasa neutras

Inhibidores de endopeptidasas
‡ Candoxantrilo ‡ Ecodantrilo ± Son poco eficaces en el tratamiento de la HTA y ± Elevada toxicidad ± Desarrollo de moléculas de inhibición enzimática dual

Inhibidores enzimático duales (endopeptidasas neutras y ECA)
‡ Omapatrilato
± Prototipo

MODULADORES DE RECEPTORES CELULARES
Dopamina y Dobutamina
‡ Son inotrópicos positivos ‡ Utilizados para apoyo a corto plazo de la circulación en IC avanzada ‡ Estimulan receptores D1 y F adrenérgicos del miocito ‡ Estimulan la vía Gs-

Dopamina
‡ Catecolamina endógena ‡ Utilidad limitada en IC ‡ Sus efectos depende de la dosis
± Dosis baja (<2 mg/kg/min) vasodilatación, inh liberación de NA (D2) ± Dosis intermedia (2-5mg/kg/min), estimula receptores F cardiacos y neuronas simpáticas vasculares (mejora contractilidad cardiaca y la liberación neural de NA) ± Dosis más alta (5-15 mg/kg/min), constricción arterial y venosa periférica, mediada por estimulación E-AR

‡ La taquicardia intensa puede causa isquemia en pacientes con arteriopatía coronaria

Dobutamina
‡ Agonista F preferido para tx disfunción sistólica e insuficiencia cardiaca congestiva ‡ Mezcla racemica que estimula F1 y F2 ‡ A ritmo venoclisis predomina efecto F1 ‡ Efecto inotrópico positivo ‡ A dosis que aumentan el gasto cardiaco hay un efecto mínimo en FC Efectos adversos ‡ Taquicardia ‡ Arritmias excesivas

MODULADORES DE LA SENSIBILIDAD AL Ca2+ Levosimedán
‡ Primer fármaco inotrópico + que tiene efecto sensibilizador de la troponina C al Ca2+ ‡ Incrementa los enlaces cruzados de actina-miosina y aumenta la fuerza contráctil desarrollada con cualquier [Ca2+]i ‡ La afinidad de levosimedán por TnC aumenta en forma dependiente de la [ión]

Levosimedán
No incrementa el consumo de ATP [Ca2+]i Las demandas miocárdicas de 02 Induce vasodilatación de la célula muscular lisa, principalmente venosa por activación de canales de K+ ‡ Pacientes con IC sistólica levosimedán produce: ‡ ‡ ‡ ‡
± ± ± ±

Aumento del volumen minuto cardiaco Disminución de la presión capilar pulmonar Mejora la disnea y la fatiga No modifica significativamente PA y FC

Farmacocinética ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Se administra por iv Sus efectos son muy rápidos Se biotransforma en el hígado por conjugación t1/2 1h Elimina por vía renal

Efectos adversos
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Dolor en el punto de la inyección Cefalea Mareos Náusea Vómito Hipertensión arterial Palpitaciones Disminución Hb Hipopotasemia

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