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Serotonina y Antidepresivos

Primeros antidepresivos: tricíclicos. Ahora se usan inhibidores de recaptación de aminas (sertralina,


paroxetina, entre otros).
Síndroma Serotoninérgico: síndrome clínico en paciente que sufrió intoxicación con un medicamento.

Serotonina o 5-hidroxitriptamina

● Formada a partir de triptófano.


● Metabolismo paralelo a otras aminas.
● Triptófano hidroxilasa: enzima sólo existente en neuronas o células neuroendocrinas.
● Localización: SNC: 10%
Tracto GI: 80%
Plaquetas 10%
● Degradación por la MAO-A, a ácido 5- hidroxiindolacético.

Serotonina: neurotransmisor ubicuo en todo el cuerpo, la mayoría se produce en el tubo digestivo por células
neuroendocrinas. Las plaquetas se repletan de serotonina en tubo digestivo al pasar por la circulación portal.
El metabolismo del triptófano es paralelo a otras aminas. En el mismo terminal se pueden encontrar sinapsis
noradrenérgicas, dopaminérgicas y serotoninérgicas.

Fase de síntesis a partir del Triptófano

Termina en almacenamiento de vesículas sinápticas vía un transportador DIMA (común a varias aminas),
ocupa el gradiente de concentración de hidrógeno que existe desde las vesículas hacia afuera para ingresar
serotonina al interior de la vesícula. Luego, cuando un potencial postsináptico logra despolarizar al terminal
sináptico, las vesículas llenas de neurotransmisores se liberan al espacio postsináptico, la serotonina activa
otro terminal y luego viene proceso de aclaramiento o de limpieza de la serotonina en la terminal sináptica

Hay 3 caminos:

● Existe recaptación de serotonina llevada por transportadores recaptadores (selectivos para serotonina,
selectivos para noradrenalina).
● Degradación monoaminoxidasa B en célula glial
● Recaptación y degradación por monoaminoxidasa A dando como resultado un marcador llamado ácido
5 hidroxiindolacético, que se elimina en orina y permite saber si el paciente tiene metabolismo
serotoninérgico muy exacerbado. Clave para el diagnóstico de síndromes carcinoides o tumores
neuroendocrinos productores de serotonina. En crisis de síndrome carcinoide se genera crisis de
síndrome serotoninérgico, dando los mismo signos y síntomas de una intoxicación con antidepresivos
o interacción medicamentosa (como por ejemplo antidepresivos + bloqueador de aminomonoxidasa:
no se degrada serotonina y tampoco se recapta, queda pegada en espacio sináptico sobreestimulando
la terminal postsináptica).

Resumen: síntesis, almacenamiento, liberación de vesícula activa en membrana postsináptica,


aclaramiento por metabolismo de aminomonoxidasa y finalmente recaptación. El resultado del
metabolismo genera ácido
5-hidroxindolacético.

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El metabolismo no tiene muchos pasos. La
triptófano hidroxilasa es la enzima limitante
del proceso, existe en células que pueden
transformar triptófano en serotonina. algunos
lugares se puede
transformar en melatonina
(regulación ciclo sueño.vigilia).
Fisiología del Receptor 5-HT

● 7 clases, con subtipos que varían en


actividad fisiológica.
● 5-HT3: único receptor ionotrópico.
● Familia 5HT2A.

Como en la neurona, que existen receptores


En postsinápticos (a1, b1, b2) y receptores
presinápticos (a2), la serotonina también tiene
varios tipos de receptores. La serotonina, a
diferencia de la adrenalina, sí presenta un
receptor ionotrópico, llamado 5-HT3. Lo
importante es que en general todos los
receptores HT están acoplados a prote G,
dando como resultado una señal excitatoria
en células postsinápticas, activando
mecanismos de transducción intracelular, no
un potencial de acción como cuando se usan
benzodiacepinas (y el potencial negativo que
genera).
La única diferencia entre receptores es que el
5-HT3 que es más rápido, con conductancias de sodio y potasio y con función despolarizadora de células. Es
un receptor en terminales nerviosas de vasos sanguíneos. La serotonina es vasoconstrictor y participa en
respuesta a lesión vascular primaria. Puede activar plaquetas y la plaqueta activada libera más serotonina que
estimula más vasoconstricción local y mas agregación plaquetaria.
Los receptores son importantes porque muchas drogas actúan sobre varios receptores, agonistas parciales
para algunos, agonistas totales para otros.

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Funciones de la Serotonina

SNC: núcleo del rafe: zona de integración sensorial en troncoencefálico, con funciones principalmente de
integración.
Plaquetas: en ciertos pacientes podría existir mayor riesgo de hemorragia en uso de inhibidores de recaptación
de serotonina.
Sist CV: arteriolas de resistencia producen relajación. Por eso aumenta el trabajo miocárdico, puede haber
robo coronario por vasoconstricción coronaria. Puede haber flushing al comenzar a usar antidepresivos por su
acción vasodilatadora.
Tracto digestivo: colon irritable se puede tratar con antidep para promover peristaltismo. También da como
efecto adverso diarrea.

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Vías Serotoninérgicas

Existen muchas vías serotoninérgicas.


El núcleo del rafe es la zona de integración del troncoencefálico. Las vías serotoninérgicas se van
principalmente a la zona anterior de la corteza y finalmente participan en inervar al sistema límbico. Ahí hay
procesos dependientes de aminas (locus coeruleus: noradrenalina para crisis de pánico / amígdala e
hipotálamo en trastornos del ¿hambre?.
Habrá una dendrita con función autoinhibitoria. Hay somatodendritas y prolongaciones del axón principal que
van a inhibir al mismo soma para regular la vía serotoninérgica. Ninguna terapia orientada a afectar vía
serotoninérgica funciona de manera inmediata, ya que siempre habrá “gallito” entre procesos excitatorios
lineales y la vía de autorregulación.

5-HT y función plaquetaria

Una lesión vascular lleva a agregación plaquetaria dependiente de la acción de 5-HT2a. Por otro lado, siempre
habrán lechos que se vasodilatan y otros que se vasocontraen. Por eso podrían haber potenciales
interacciones medicamentosas con otros antiagregantes plaquetarios como aspirina y clopidogrel. ¿El

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antidepresivo influye mucho en interacciones? Algunos si, sertralina no, ya que metabólicamente no interactúa
con casi nada. Sertralina tiene metabolismo fase 2, la mayoría de los otros antidepresivos se metabolizan vía
CYP.

● Serotonina es fundamental en el proceso de


agregación plaquetaria.
● La plaqueta se carga de serotonina derivada
del tracto GI.
● Potenciales interacciones
medicamentosas.

Acciones e Indicaciones de Serotoninérgicos

5HT1a: buspirona está proscrita. Mantenía la vía pero la hacía funcionar con menos eficacia (casi no se ocupa).

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5HT1d: provocan vasoconstricción a nivel cerebral: triptanes. Se utilizan para el manejo de la migraña. Antes
se utilizaban ergotamínicos contra la cefalea trigémino vascular. Esto provocaba síndrome de vasoconstricción
cerebral reversible (infarta cerebros) y a la larga provocaba cefalea de rebote (por ejemplo migranol).
5HTA-2a2c: antagonista. Una de las cosas de los fármacos del SNC es que una droga puede actuar sobre
incluso 6 receptores distintos y no necesariamente esa droga actuará en receptores de un solo tipo. Por
ejemplo, la risperidona es antimuscarínico M3, anti 5ht2a2c, anti d1, anti d2. La risperidona se utiliza contra
manejos en descontrol de impulsos y contra esquizofrenia en algún grupo de pacientes
5HT3: sertrones. Contra náuseas y vómitos en quimioterapia. Hoy en día se utiliza para todo el mundo.
También está la metoclopramida (principalmente anticolinérgico pero igual tiene actividad 5HT3).
5HT4: cisaprida agonista con actividad procinética. Se ocupa contra el reflujo mejorando el tránsito intestinal,
mejorando la velocidad de vaciado y la función de los esfínteres.
SSRI inhibidor selectivo de serotonina. Se ocupa en trastornos ansiosos y depresión sin síntomas negativos,
es decir, pacientes que se pueden levantar en la mañana, hacer cosas, pero sienten que nada sirve ni vale la
pena. Hay otras veces que uno en la mañana simplemente no se puede levantar. Cuando los síntomas quitan
funcionalidad se ocupan los SNRI (inhibidor selectivo de recaptación de noradrenalina), porque el
transportador de aminas de serotonina y adrenalina se parecen mucho, pero es más selectivo para uno que
para el otro. Los SSRI son más selectivos para inhibir al transportador que predominantemente recapta
serotonina y los SNRI son más selectivos para adrenalina, pero inhiben la recaptación de ambos. Funcionan
además como manejo multimodal del dolor porque funcionan sobre las vías descendentes serotoninérgicas
del dolor (teoría de la compuerta).
En el asta posterior (2 tractos principales: columna dorsal, que lleva el tracto epicrítico y tracto fino; columna
media dorsal que llevaba el tracto espinotalámico que trasladaba dolor). En el asta dorsal entra un nervio
sensitivo desde un receptor. Por este nervio sensitivo viaja un nervio a beta (de velocidad de conducción
rápida). Por ejemplo, cuando uno se quema saca la mano rápidamente, pero después de quemarse queda
doliendo por las fibras c. Las fibras delta, cuando entra el dolor al asta sensitiva, tienen un mecanismo que
bloquea la entrada de la señal de la fibra c. Por eso ‘sana sana’ sirve (teoría de la compuerta), porque la fibra
beta del tracto es capaz de bloquear el gatillo de la fibra c que transmite dolor. Varios niveles medulares hacia
arriba está el núcleo del rafe, donde hay fibras serotoninérgicas que también bloquean la entrada del input de
dolor sobre esta neurona que después lleva el impulso hacia arriba. Desde el mecanismo central uno le baja
el perfil al dolor, porque si no, nos dolería todo. Dicha fibra es serotoninérgica. Por eso, algunos inhibidores
selectivos como duloxetina funciona para controlar el dolor. Esta misma vía la potencia el tramadol y tapentadol
(agonistas mu), que tiene actividad serotoninérgica. Además de controlar el dolor por mecanismos de opioides,
controlan el dolor estimulando la vía descendente serotoninérgica.
Fibra beta epicrítica, fibra c dolor y termalgesia, se bloquea la modulación a nivel del ganglio sensitivo del asta
posterior que depende del estímulo de la fibra beta. Por otro lado hay una vía central que incide sobre el soma
del asta posterior y controla la cantidad de percepción de dolor que asciende hacia el cerebro. Por eso la
duloxetina se puede ocupar contra la fibromialgia. Se cree que tiene un mecanismo de fondo autoinmune
(paciente que responden al dolor de manera exagerada, lo que no debiera doler, a ellos les duele).
Uno parte con fluoxa o sertra si es puramente depresión. Si es más de ansiedad, se puede empezar son citalo
o escitalopram, el cuadro clínico es distinto.

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Agonistas 5-HT1D: triptanes

● Sumatriptán, Naratriptán, Eletriptán


● Agonistas selectivos 5HT1B/1D
● Producen vasoconstricción de la circulación cerebral ●
Utilizados para el manejo de la migraña.
● Mecanismo:
Dilatación de anastomosis arteriovenosas carotídeas.
derivación de O2 por shunts AV. Disminuyen isquemia cerebral.
Activación 5HT1B/1D: vasocontricción.
Actividad sobre autorreceptores: baja de liberación de otros
neurotransmisores y neuropéptidos inflamatorios. Disminuyen liberación
de sustancia b y de neuropéptido y.
● Son buenos y rápidos, pero deben usarse poco. Lo importante es que un
paciente no tenga migraña. Hay que darle profilaxis con topiramato, para que no tenga que estar
ocupando medicación de rescate contra migrañas.

Patogenia de la Migraña

Hay un péptido que es liberado al nervio trigémino (el que genera el dolor) llamado CGRP . Se genera una
serie de circuitos desde el nervio del trigémino, el núcleo del rafe y la circulación del encéfalo. Se vasocontraen
los vasos del encéfalo que llevan al dolor por isquemia, se transmiten, llegan al núcleo del trigémino y luego
salen de éste para potenciar más la señal dolorosa. Cuando a un paciente le empieza a doler la cabeza por
cefalea muscular, hay un momento que se produce la vasoconstricción equivalente al aura, donde se
desorienta y escucha ruidos al ser símiles de isquemia. Cuando pasa el aura, se produce vasodilatación del
lecho vascular encefálico y empieza el dolor. El triptan genera vasoconstricción para normalizar el flujo
plasmático de esa zona.
Los pacientes con migrañas clásicas no les funciona el paracetamol, a diferencia del ergotamínico, que les
funciona pero no regula la vascularización encefálica, solo vasocontraen, se les pasa el dolor, luego se
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vasodilatan y les vuelve a doler. Como no son serotoninérgicos selectivos, después de un rato uno se vuelve
tolerante, por lo que hay que usar cada vez más dosis.
Triptanes: disminuyen CGRP que genera regulación del flujo plasmático cerebral deteniendo la migraña

ADME Triptanes

Sumatriptán: se dejó de usar por la mala biodisponibilidad. Alta probabilidad de fracasar en primera dosis. Es
muy metabolizado por la MAO-A.
Naratriptán: el que más se usa al ser más barato. Es metabolizado por todo menos por MAO. Eletriptán: la
gracia de éste es que tiene met CYP solamente, por lo que se pueden usar otros fármacos que se met x
MAO-A. Se usa en polifarmacia para evitar interacción.

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Metabolismo: renal, excepto si se metaboliza por MAO-A. Eliminación:
principalmente renal.

Metabolismo de Triptanes

Interacciones: triptanes mas ergotamínicos pueden generar reacción vasoespástica equivalente a una
vasoconstricción cerebral reversible a pesar de haber usado dosis bajas de ergotamínicos. Aparecen rápido
pero no hay mucha documentación.
Cuando se ocupan inhibidores de aminomonoxidasas, hay aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico.
Suelen bajar metabolismo de dopamina, pero como no son 100% selectivas inhiben también MAO-A.
MAO-A degrada serotonina, la MAO-B degrada dopamina.
Como en la Enfermedad de Parkinson bajan las vías dopaminérgicas, los fármacos se enfocan en ser
agonistas dopaminérgicos, promotores de metabolismo (símiles de dopamina) o inhibir el metabolismo de la
dopamina.
Rasagilina y celefinina son MAO-B degradan la dopamina, pero igual son monoaminoxidasas, por lo que cando
se ocupan inhibidores de MAO con triptanes, aumenta serotonina y se genera el síndrome al disminuir el
metabolismo de los triptanes, sobre todo en los con metabolismo MAO.
Lo otro es cómo interactúan (más suave) con antidepresivos. La aparición del efecto adverso es más retardada.

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Seguridad

● No usar en embarazo (son catalogados como clase c).


● RAMs: mareos, dolor cervical (por vasoespasmo) y torácico, isquemia cerebral y Miocárdica (por
vasoconstricción).
● Potenciales interacciones: SSRI, SSNI, ergotamínicos.
● Contraindicados en: angina vasoespástica, enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular
conocida. Ya que los triptanes pueden generar vasoconstricción coronaria→ síndrome coronario agudo.
● Ajustar dosis en enfermedad renal crónica e insuficiencia hepática. Principalmente en aquellos que
tienen metabolismo mas mao es decir que tienen mayor liberación de derivados indolacéticos, y en
aquellos que tienen liberación hepática principalmente por metabolismo microsomal
● Ojo: los triptanes no son profilácticos, solo sirven como tratamiento.

Pregunta: ¿Qué pasa si se dan los triptanes en el aura? Ésta se detiene, aunque en aura hay vasoconstricción
igual la controlan, porque generan dilatación de los shunts arteriovenosos, resolviendo la isquemia.

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Ergotamínicos (Alcaloides de ergotamina)

Tienen múltiples actividades fármacodinámicas: son no selectivos.

1) Ergotamina y derivados: se solían utilizar como agentes anti migrañosos.

● Generan rebote y empeoran el perfil de la cefalea en


usuarios frecuentes.
● Pueden generar vasoespasmo cerebral y coronario.

2) LSD: dietilamida de d-ácido lisérgico → droga alucinógena. Por efectos serotoninérgicos produce
alucinaciones, sudoraciones, palpitaciones.

3) Bromocriptina: ademas de tener efecto anti serotoninérgico, tambien tiene efecto antidopaminérgico,
por lo que disminuye la secreción de prolactina. Se ocupa para dos cosas:

● Manejo de los prolactinomas (adenomas hipofisarios productores de prolactina). ● Cortar la


lactancia de una paciente.

4) Metisergida: funciona como antimigrañoso, al ser no selectivo genera muchas RAMs derivadas de
efectos anticolinérgicos y antidopaminérgicos, por eso no se ocupa. Empeora el perfil de la cefalea, aumenta
el rebote y genera vasoespasmo cerebral y coronario

Manejo Farmacológico de los Trastornos del Ánimo y Ansiedad

Antidepresivos Tricíclicos
Amitriptilina, imipramina (estos dos son los clásicos), clomipramina, desipramina, nortriptilina y otros.

Inhibidores Selectivos Recaptación de Serotonina

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R,S-Citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina.

Inhibidores Selectivos Recaptación 5HT y NE


Duloxetina, Venlafaxina, Desvenlafaxina, milnacipran, L-milnacipran

Otros antidepresivos → también tienen acciones serotoninérgicas, pero son menos selectivos.
Atomoxetina, bupropion, mirtazapina, trazodona, vortioxetina.

Bupropion: bueno para el manejo de adicción al tabaco al tener efecto anticolinérgico. Útil para el manejo de
depresiones severas y para evitar la disfunción sexual que se genera con los otros.

Mirtazapina: también tiene actividad antidopaminérgica, genera hambre en los pacientes, es una buena
alternativa en personas deprimidas con mucha anorexia, logra que suban de peso y también sirven para el
manejo de depresión en cáncer.

Vortioxetina: recordar que hay 7 receptores serotoninérgicos, tiene múltiples efectos en los receptores
(agonista parcial de uno, antagonista de otro, etc.). Este fármaco se lanzó con la idea de controlar los síntomas
cognitivos negativos generados al comenzar a tomar antidepresivos (el rendimiento intelectual al tomar
antidepresivos). También permite reducir la disfunción sexual en algunos pacientes.

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SSRI – Selective Serotonin Reuptake Inhibitors

-Inicialmente se produce estimulación de receptors 5-HT1A y


5HT7 en el núcleo del rafe.

-Disminución de la liberación de serotonina.

-Desensibilización y baja de la actividad 5-HT2A: aumento de


la actividad NE.

-Permite la actividad de otros receptores


serotoninérgicos

Al haber bloqueo de la recaptación de serotonina, aumenta la


cantidad de esta en el espacio sináptico, ese aumento
sobreestimula los receptores postsinápticos, al igual que los
presinápticos (5HT1). Después de un rato se controla la
liberación de serotonina hacia el espacio sináptico. La
serotonina que quedó circulando en esa zona va a estimular
tanto a los
receptores postsinápticos que se genera un fenómeno de
desensibilización por un momento. La desensibilización tarda
cierto tiempo porque después se empieza a autorregular el sistema mediante cambios fisiológicos a nivel
nuclear.

Con el inhibidor de recaptación se tiene por objetivo generar regulación hacia abajo de los autorreceptores
sinápticos. Se estimula mucho, por un momento se controla la cantidad de serotonina, pero después de un
rato se desensibiliza el receptor presináptico, haciendo que no exista un mecanismo de autocontrol. Por esto,
la célula presináptica empieza a liberar mucha serotonina. Además, se está usando un fármaco que impide su
recaptación, por lo que el efecto neto es el aumento de la serotonina en el sistema. Existe un poco de actividad
noradrenérgica que es refleja por este mismo proceso, por eso los pacientes se sienten con más energía. Por
otro lado, se generan efectos downstream, es decir, en la neurona postsináptica y en las que vienen, va a
haber alteraciones en la transcripción de genes, incluyendo al gen encargado de la producción del péptido
BDNF, factor responsable de la neuroprotección. Permite mejorar la vida de la neurona, produce
neuroplasticidad y además es capaz de inducir neurogénesis en el cerebro.

Tratamiento con SSRI


Debe ser prolongado, efectos no se ven hasta 3-5 semanas posteriores, lo que se sustenta en:

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1. Se genera down-regulation de Autorreceptores presinápticos
2. Actividad noradrenérgica refleja
3. Efectos downstream, dependientes de Receptor 5HT2A, aumento de AMPc
4. Efectos genómicos: aumento de producción de BDNF(Brain Derived Neurotrophic Factor)
5. Transporte axo-dendrítico lleva a liberación de BDNF
6. BDNF: responsable de neuroprotección, neuroplasticidad y neurogénesis (hipocampo)

Con respecto al tratamiento: la primera semana se parte con dosis más bajas, para evitar síntomas
relacionados con el exceso de serotonina, (por la inhibición del recaptador), como flushing, taquicardia,
palpitaciones, diarrea, reflujo gastroesofágico etc.

Siempre que se suspende un psicofármaco de manera brusca se tienen síntomas derivados de la deprivación
de ese neurotransmisor, en algunas personas podría implicar crisis de pánico, de ansiedad e ideación suicida.
Pero en el caso de tratamiento prolongado, los fármacos alcanzan una concentración de estado estable, por
lo que se necesitan aproximadamente “5 vidas medias de retirada del fármaco” para recién empezar a ver los
efectos de deprivación del fármaco.

Cuando se quiere cambiar el fármaco, se reduce la dosis del primero a la mitad y se comienza con la dosis de
entrada del nuevo, cuando se probó la tolerancia al nuevo antidepresivo se baja un poco más la dosis del
previo y se empieza a subir la del otro esto puede tardar de uno a dos meses.

Si se genera demasiada duda con respecto al cuadro psiquiátrico, no partir con inhibidores de recaptación
porque si el paciente tiene un trastorno bipolar le va a generar una manía.

La historia clínica del paciente con depresión es bastante clásica la mayoría de las veces. Hay un gatillante o
hay una historia de trastornos del ánimo de mucho tiempo, sin embargo, si no se está seguro del trastorno, lo
mejor es derivar.

Dato: las crisis de pánico se gatilla por una hiperactividad del sistema noradrenérgico en en el locus coeruleus
(zona del sistema límbico). Hay algunos inhibidores de la recaptación de serotonina que pueden ser usados
(sertralina y citalopram)

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SSRI: farmacocinética

● Citalopram y S-citalopram: son imágenes especulares.


● Tienen un perfil de seguridad bueno: son selectivos.
● No tienen actividad alfa- adrenérgica, histaminérgica ni colinérgica (a diferencia de los tricíclicos), sólo
en el caso de la paroxetina hay un poco de actividad anticolinérgica.
● Paroxetina: tiene actividad anti-colinérgica (el principal efecto adverso es la xerostomía, la persona
toma agua todo el dia).

Absorción

● No afectada por alimentos


● Buena absorción, peak 1-8 horas

Distribución

● Alta unión a proteínas.


● Lipofílicos.

Metabolismo y Eliminación

● Hepático principalmente.
● Se producen metabolitos activos, a excepción de la fluvoxamina (metabolito no activo).
● Solo el metabolito activo de fluoxetina (norfluoxetina) es SSRI.

Interacciones

• Citalopram y Escitalopram: CYP2C19, solo problemas con clopidogrel.


• Fluoxetina: CYP2D6 (potente) y 2C19 (moderado).
• Fluvoxamina: CYP1A2 (potente) y 2C19 (moderado).
fue uno de los primeros isrs que salieron (el llamado prozac)
• Sertralina: ninguno potencialmente importante → es alternativa para adultos mayores con polifarmacia.
• Paroxetina: CYP2D6 (potente).

● Fluoxetina y paroxetina por la CYP2d6 reducen la actividad del tamoxifeno, que es un antagonista de
receptores de estrógenos usado para manejo de mantención del cáncer de mama. si se baja la
eficacia del tamoxifeno, se puede tener una recidiva del cáncer,
NO COMBINAR.
● Macrólidos: siempre son represores microsomales e inhiben el metabolismo de algunos
medicamentos, sobre todo éstos, por lo que se podrían desarrollar síndromes serotoninérgicos
relacionados con eritromicina y claritromicina. Otro antibiótico, linezolid, al combinarse con

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serotoninérgicos también puede generar síndrome serotoninérgico, ya que es capaz de estimular
receptores de serotonina.

Prescribiendo un SSRI

● Contraindicaciones: hipersensibilidad, uso concomitante de un iMAO (sobe todo en las últimas dos
semanas), uso de carbonato de litio o SSNI. El carbonato de litio se administra en paciente bipolar, potencia
la respuesta a receptores alfa en la célula postsináptica, lo que podría exacerbar la manía al elevar
demasiado la actividad noradrenérgica.
● Dosis de inicio: en general 50% de la dosis inicial durante la primera semana. En la mañana y en ayunas.
Esto por el ritmo circadiano, se necesita la actividad serotoninérgica en la mañana, no en la noche.
● Citalopram y Escitalopram: prolongación del QT dosis dependiente.
● Monitorear RAMS:
-Neurológicas: mareos, agitación, desorientación ( sobre todo en adultos mayores), psicosis
(pueden inducir psicosis en el caso que haya un trastorno psiquiatrico que no sea puramnete depresión
de base).
-GI: náuseas, RGE, diarrea
-Generales: temblor, calofríos, cefalea.
-Disfunción Sexual, anorgasmia

Dosis de inicio por droga:


● Citalopram – 20 mg
● Escitalopram – 10 mg
● Fluoxetina – 20 mg
● Fluvoxamina – 50 to 100 mg
● Paroxetina – 20 mg
● Sertralina – 25 a 50 mg

Sertralina al inicio produce mucha dispepsia, diarrea, flushing y palpitaciones, al igual que el Citalopram.

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SSNRI: Selective Serotonin/Norepinephrine Reuptake Inhibitors

● Tienen un efecto similar a los SSRI.


● Hay down-reg de NET y SERT.
● Desensibilización de receptores pre-sinápticos.
● Efectos down-stream, relacionados con BDNF.
● Venlafaxina es superior en ensayos clínicos.
● Duloxetina: útil en fibromialgia. ● Superiores a otras
familias.

SSNRI:Generalidades

● Venlafaxina vs Sertralina: a dosis bajas en depresión unipolar o común andan muy parecido.
● Duloxetina interactúa también con tramadol, puede generar síndrome serotoninérgico. ●
Contraindicación en usuarios de inhibidores de MAO (principalmente en Parkinson).
● Hiponatremia se genera por efecto antidopaminérgico central (puede generar un poco de sindrome de
secrecion inadecuada de hormona antidiurética), principalmente por venlafaxina y la duloxetina.

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Prescribiendo un SSNRI

● Duloxetina: evitar en ERC VFG<30ml/min, ERCT, insuficiencia hepática, en enfermedad renal cronica
estadio 4 hacia abajo y en falla renal crónica terminal.
● Desvenlafaxina: dosis 50mg día max si VFG < 30ml/min, en insuficiencia hepática máximo 100mg.
Hay que ajustar la dosis si es que hay clearance más bajo, pero se puede usar en estadio 4 (no en 5).
● Levomilnacipran/Milnacipran: cuidado en hipertensos y en glaucoma de ángulo cerrado. Milnacipran
no se ocupa mucho, pero como a dosis bajas son más inhibidores selectivos de la recaptación de
norepinefrina, pueden generar crisis hipertensiva.
● Venlafaxina: cuidado en glaucoma de ángulo cerrado y anticoagulantes.
● Náuseas se presentan en 25% de los pacientes con cualquiera. Se solucionan luego de 2 semanas de
tratamiento.
● Ojo con interacciones, sobre todo CYP2d6 en el caso de la duloxetina no administrar en pacientes
con cáncer de mama en manejo con tamoxifeno
● Ya sea con los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina o con éstos, las náuseas son muy
comunes las primeras 2 semanas de tratamiento y habitualmente se pasan solas, no hay que
suspender el tratamiento solo por las náuseas.

TCA: Tricíclicos

● Eficaces, pero no primera línea (se utilizan en


depresiones y en pacientes con trastornos del animo fuertes).
● Gran perfil de efectos adversos y rango terapéutico
estrecho.
● Usos clínicos: manejo del insomnio, depresión
psicótica, dolor→ se usan en depresión
grave y tambíen incontinencia urinaria por sus efectos
anticolinergicos, permite mejorar la retencion vesical de orina
(se usa imipramina).
● Todos están metabolizados por las 4 CYP
encargadas del 95% del metabolismo así que interactúan con
absolutamente todo.
● PD: inhibidores SERT/NET con distintos grados de
selectividad.
● Actividad antiH1, alfa 1 bloqueantes, anticolinérgico
muscarínico.

-Antes de que existiera prozac (fluoxetina), todas las depresiones graves se trataban con amitriptilina.

-En la intoxicación por tricíclicos se ven efectos anticolinérgicos exacerbados y alfa-1 bloqueante, por lo que
son pacientes bradicárdicos, hipotensos y desorientados, hacen disreflexia autonómica y arritmias.

ADME

● Absorción completa, 50% tiene metabolismo de primer paso.


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● Metabolismo por múltiples CYP: 2D6, 1A2, 3A4, 1C19.
● El metabolismo consiste en:
-Demetilación de la cadena lateral -Hidroxilación del
anillo central -Algunos son metabolitos activos:
-Amitriptilina: Nortriptilina
-Imipramina:Desipramina
● Distribución: unido a proteinas, estructuras lipofílicas, entrada al SNC, pero la distribución es extensa
● Eliminación: vidas medias de habitualmente 24 horas (por metabolitos)

Seguridad

Hipotensión ortostática → por efectos alfa-1 bloqueantes y anticolinérgicos.


Reducción de la velocidad de conducción → predispone a arritmias.
En dosis altas predisponen a convulsiones → no deberían usarse en epilépticos.
Afectan el metabolismo óseo → pueden aumentar el riesgo de fractura.
Otros Efectos Adversos

● Disfunción sexual y disfunción eréctil: clomipramina.


● Diaforesis.
● Temblor.
● Hepatitis Aguda: puede evolucionar a falla hepática fulminante. Descontinuar mejora.
● Amoxapina: tiene efectos antidopaminérgicos: Síndrome Neuroléptico Maligno y Diskinesia Tardia
(RARO) en dosis altas.

Farmacodinamia de los TCA

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En la primera columna son anticolinérgicos muscarínicos Da es dopamina.
0= no tiene actividad (?).
Aprenderse: amitriptilina, imipramina, desipramina y bupropion, que son los más frecuentes. El bupropion actúa
más como inhibidor de recaptación de noradrenalina y también tiene actividad agonista dopaminérgico

Otros antidepresivos

Mirtazapina: actividad alfa 2 bloqueante mejora la liberación de adrenalina desde la terminal sináptica, se usa
en pacientes con anorexia muy marcada.

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Trazadona: al tener actividad anti H1, en pacientes con trastornos psiquiátricos muy severos se ocupa en las
noches para inducir el sueño, en algunos casos es alternativa para pacientes con demasiada reacciones
adversas con los inhibidores selectivos solamente.

Vortioxetina: mantiene estimulado el autoreceptor, pero lo estimula menos que la serotonina per se.

Síndrome Serotoninérgico
Resultado de interacciones o sobredosis de medicamentos con actividad serotoninérgica.

● Mioclonías → contracciones involuntarias de grupos musculares.


● Hiperreflexia o hipertonía → puede llevar a rabdomiolisis.
● Cutáneo plantar puede llegar a generar Babinsky bilateral probablemente por actividad de la vía
descendente.

Medicaciones que pueden contribuir a generar S. serotoninérgico:


Sibutramina, éxtasis, ciclobenzaprinas (si se mezclan con tramadol, duloxetina algo típico de un fibromiálgico),
litio, inhibidores de monoaminoxidasas, venlafaxina mas éxtasis, metoclopramida cuando se ocupa por mucho
tiempo, linezolid, cocaína, triptanes, carbamazepina y valproato principalmente por interacción sobre todos si
se está usando tricíclicos y carbamazepinas o valproato por la inhibición enzimática .

Diagnóstico Diferencial

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-Síndrome serotoninérgico se trata con ciproheptadina si es que se
tiene. Si no, con BDZ.

-Síndrome Neuroléptico Maligno (NMS): se trata con BDZ, los


antipsicóticos lo exacerban.

-Delirio anticolinérgico se trata con antipsicoticos

-Delirio es un mecanismo anticolinérgico que aparece rápidamente,


paciente intranquilo, taquicárdico e hipertenso.

La diferencia es principalmente en afecciones musculares: -En síndrome


serotoninérgico hay clonías e hiperreflexia y se ve plantar extensor bilateral en cuadros severos, mientras que
en síndrome neuroléptico no se observa.

-Anestesia, por ejemplo, con succinilcolina. Puede generar hipertermia maligna y síndrome neuroléptico.

Diagnóstico y Tratamiento:

Tratamiento:

● Soporte vital.
● Tomar niveles de CK: rabdomiolisis es común, eventual requerimiento de diálisis.
● Diaforesis: puede llevar a Shock Hipovolémico.
● Benzodiazepinas: manejo del temblor y agitación.
● Clorpromazina/Haloperidol: no recomendados por riesgo de RAMs (solo si se está seguro que no es
un síndrome neuroléptico).
● Ciproheptadina: antagonista 5-HT2A.
- 12mg bolo, luego repetir 2mg si no hay mejora
● Si el paciente está muy desbordado, inducir coma, intubar y conectar a ventilación mecánica .

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Benzodiazepinas

Definiciones:

● Ansiolítico: medicamento que reduce la ansiedad física, emocional y cognitiva. Produce calma y
tranquilidad en el paciente.
-Existen síntomas físicos relacionados a la ansiedad → principalmente taquicardia, palpitaciones, sensación
de intranquilidad, temblor.
-Un ansiolítico puede ser ocupado como sedante
● Sedante: medicamento que disminuye la actividad , calma, trata la agitación.
-El efecto sedante de una droga está asociado a disminuir la capacidad de atención y por lo tanto va a
generar cierto grado de alteración de conciencia, al menos cualitativa.
● Hipnótico: medicamento que produce somnolencia y facilita el inicio y mantenimiento del sueño
(implica > depresión del SNC que la sedación).

Ansiedad es una respuesta adaptativa normal. Es un trastorno si:

● Es crónico.
● Es desproporcionado a la situación→ por ejemplo solo por levantarse.
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● Ocurre sin un estímulo identificable.
● Interfiere con la concentración y capacidad de realizar tareas rutinarias → cuando te convierte en una
persona que no es funcional.

Ansiolíticos, Sedantes e Hipnóticos

Todos producen depresión gradual del SNC dependiente de la dosis. La magnitud de la depresión que
producen con dosis crecientes, no es la misma para todas las clases

La depresión gradual que producen depende de las dosis, sobre todo las benzodiacepinas. Existen otros
medicamentos como el etomidato y el propofol que son principalmente hipnóticos, que se ocupan para inducir el
sueño de forma aguda. Por ejemplo, para hacer una endoscopía, se utiliza más un hipnótico que un sedante. Cuando
el propósito es generar hipnosis, lo ideal es que permanezca por el tiempo justo y no se prolongue. Las
benzodiacepinas en dosis altas producen hipnosis, pero de forma prolongada, producen otros efectos.en el
organismo.

El etomidato y el propofol que son medicamentos que tienen entrada y salida muy fácil desde el cuerpo, sobre todo
porque son muy poco lipofílicos, por lo tanto, se distribuyen poco.

Se induce a los pacientes en anestesia con propofol. Cuando hay que intubar a un paciente se hace con etomidato
y la sedación en UCI también se hace con propofol y no con benzodiacepinas como se hacía antes. De igual manera,
las benzodiacepinas se siguen usando porque hay pacientes que no se logran sedar con propofol.

Todos producen su efecto interactuando con los receptores GABA A → potencian la actividad gabaérgica en
todos los niveles del neuro eje, desde la médula espinal hasta la corteza cerebral.

Ansiolíticos, Sedantes e Hipnóticos

1. Benzodiazepinas (BZD)
2. Compuestos “Z” (Zolpidem, Zopiclona)
3. Barbitúricos ( Tiopental y Fenobarbital)
4. Antihistamínicos (producen sedación)
5. Buspirona
6. Congéneres de la melatonina ( análogos de melatonina como el Ramelteon)

Benzodiazepinas, algo de Historia

● El sedante conocido más antiguo es el alcohol.


● 1900 Barbitúricos: estrecho rango terapéutico.
● BZD aprobadas para su uso hace ~ 50 años.
● Clordiazepóxido - 1960.
● Diazepam - 1961.

Pregunta: ¿Cuál es la diferencia entre hipnótico y sedante?


Se puede tener sueño pero no tener compromiso cuantitativo de conciencia, sin embargo, si te hace dormir y tener
depresión del sistema nervioso al punto de desconectarte, se habla de hipnótico y no de sedante.
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BZD: estructura

Hay algunas drogas donde el anillo imidazol está fusionado, al fusionarse se produce una molécula llamada
flumazenil que actúa como antagonista de las BDZ. Flumazenil tiene la misma estructura, con la diferencia que
tiene algunas sustituciones químicas y el anillo se fusiona haciendo que actúe como antagonista y no agonista del
receptor GABA. Es útil en intoxicación pero no por tricíclicos, solo sirve en intoxicación por BDZ. Si se tiene la
duda de que el paciente pudo haber tomado algo distinto a BDZ no se debe administrar por ningún motivo, ya que
como el receptor GABA no tiene “ninguna BDZ puesta”, si se quita la actividad intrínseca del receptor el paciente va
a convulsionar. Por lo que al tratar una intoxicación y no se tiene certeza que es por BDZ, hay que intubar hasta
saber qué fue lo que tomó.

La intoxicación por BDZ se parece mucho a una intoxicación por opioides (también disminuye la FC, la presión
arterial, la FR y genera compromiso cualitativo-cuantitativo de conciencia) .

Receptores de Benzodiazepinas
Según su función, se han identificado 2 clases principales:

-GABA A: receptor ionotrópico cuya activación aumenta la apertura de los canales de Cl y conduce a una
hiperpolarización (inhibición postsináptica). Su activación es modulada por las benzodiazepinas.

-GABA B : receptor metabotrópico unido a proteína G, localizados en:

● Terminales presinápticos: disminuyen la conductancia de Ca, controlando la liberación de GABA u otros


neurotransmisores.
● Membranas postsinápticas aumentan la conductancia de K, produciendo hiperpolariación de la
membrana. No está influenciado por las BDZ.

El ácido γ – aminobutírico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio predominante en el SNC

Receptores GABA-A

Son glicoproteínas que se forman a partir del ensamblaje de 5 subunidades de varias clases de polipéptidos:
dos clases de α , dos clases de β y una de γ.

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En diferentes lugares del canal hay sitios de unión a
distintas drogas.
-A lo largo del dominio transmembrana de la subunidad
alfa se unen los barbitúricos. -La regulación del canal por
BDZ es por reguladores alostéricos no por unión a sitio
activo. En el sitio alostérico del canal se unen las BDZ el
zolpidem y el flumazenil (tiene que ser más a fin por sitio
alostérico que la BDZ para poder desplazarla) -GABA se
une al sitio de unión a GABA.

Mecanismo de Acción

BDZ se unen al receptor GABA A facilitando su actividad alostéricamente.


↑ la frecuencia de apertura de los canales de cloruro y la afinidad del GABA por su sitio de unión en el receptor.
↑ conductancia a Cl-.
↑↑ la hiperpolarización de la membrana celular postsináptica.
↓ Excitabilidad, y un mayor grado de inhibición de la activación neuronal. Por su mecanismo
son útiles en epilepsia.

Receptor ionotrópico

Agonistas alostéricos positivos:


-Benzodiazepinas
-Barbitúricos
-Alcohol (puede potenciar el efecto de las BDZ)
-Propofol
-Etomidato

Agonistas alostéricos negativos:


-Flumazenil

Efectos Farmacológicos

REDUCCIÓN DE LA -Todas muestran efectos ansiolíticos.


ANSIEDAD Y
AGRESIVIDAD -Pueden causar efecto de hiperexcitabilidad paradojal, en
rango desde locuacidad y excitabilidad, hasta actos agresivos
y antisociales.

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INDUCCIÓN DEL SUEÑO -Reduce la latencia y aumenta el tiempo del sueño.

-Reduce el número de despertares luego del inicio del sueño.

-Mejora la calidad general del sueño.

-Modifica la arquitectura del sueño – Reduce el sueño REM o


movimiento rápido (∴ lo aumenta después del retiro).

-la inducción del sueño se observa solo al inicio del tratamiento,


después se va perdiendo el efecto porque se genera tolerancia
por eso hay que ir cambiando de BDZ.

AMNESIA ANTERÓGRADA
-Se pueden realizar procedimientos
quirúrgicos o invasivos menores sin dejar
recuerdos desagradables.

Por eso se usa midazolam en procedimientos


quirúrgicos ambulatorios.

ANTICONVULSIVANTE Todas han mostrado actividad


anticonvulsiva en ensayos con animales:

- Clonazepam se utiliza como


antiepiléptico porque tiene una vida ½
relativamente prolongada.

- Diazepam en convulsiones agudas.


Se usa tanto IV como rectal ya que es
muy lipofílico, las BDZ en general son muy
lipofílicas, pasan membrana de forma muy
rápida.

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REDUCCIÓN DEL TONO MUSCULAR Y LA
COORDINACIÓN -Reducen el tono muscular mediante una
acción central principalmente en la médula
espinal.

Funcionan como relajante muscular. Por


ejemplo, clordiazepóxido (viene en
combinación con paracetamol y tramadol).

EFECTOS SOBRE LA RESPIRACIÓN -Pueden disminuir el drive respiratorio y causar


acidosis respiratoria.

-Usualmente se necesita soporte respiratorio en


toxicidad si se ingieren en conjunto con otro
depresor del SNC (alcohol).

Potencian las vías inhibitorias centrales,


disminuyendo la actividad del centro
cardiopneumoentérico → genera disminución de la
frecuencia por vía central.
Puede causar acidosis respiratoria por la
hipoventilación (aumenta la pCO2).

EFECTOS SOBRE EL En dosis preanestésicas, todas reducen la presión


SISTEMA CARDIOVASCULAR arterial y aumentan la frecuencia cardíaca (ya que
disminuyen el tono adrenérgico por potenciación
de las vías inhibitorias).
Midazolam - vía reducción de la resistencia
vascular periférica.
Diazepam - vía efecto inótropo negativo.

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Farmacocinética

● Liposolubles, mecanismo de acción rápida. Al excretarse en la leche y pasar por la placenta, si se


ocupan en madre a punto de dar a luz, pueden haber alteraciones en el recién nacido.
● Interacciones poco importantes
● En los pacientes obesos en vez de tener cinética de 1 o 2 compartimentos, las bdz tienen 3. Deben
acceder a la grasa, pasarlos al intersticio, después a la sangre y de ahí para afuera, por su alta
liposolubilidad. A mayor tejido adiposo, si se está inyectando por BIC, el equilibrio se alcanza muy
rápido. Se llena la grasa, el intersticio y luego la sangre. Para salir de efecto sedante se puede demorar
dos a tres días.
● Metabolismo fase 1 y 2
● Eliminación: como glucurónidos en orina.

Algunos funcionan mejor como ansiolíticos y anticonvulsivos mediante reacciones de oxidación que producen
metabolitos activos. Otros funcionan como hipnóticos reacciones fase 2, se glucuronidan y no producen
metabolitos activos.

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Manejo de ansiedad: una dosis diaria de largo
como alprazolam.
Otros, como el lorazepam, se ocupan para
manejo de convulsiones y
agitación psicomotora.
Los de muy larga acción como el clobazam (5 a
10 mg) se ocupan en epilepsia difícil; el
clonazepam contra la ansiedad (clonazepam se
usa más porque es más corto el uso).
Biotransformación

Todos terminan en glucurónido conjugado que se excreta por la orina.

Farmacocinética

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Tiempo de aparición e inicio de acción en minutos, en diazepam y midazolam. Lorazepam vía intravenosa, el
inicio de acción es mucho más rápido, sublingual no. Diazepam cuenta con una vida media larga, midazolam
no, Todos son muy lipofílicos y tienen distinto tipo de metabolismo, como conjugaciones y reacciones
oxidoreducción, Hay metabolitos activos en algunos.

Interacciones

Con otros depresores del SNC compiten por sitios metabólicos:

● P450 2C9 - Diazepam, ATD Tricíclicos, warfarina, fenitoína


● P450 3A4 - Triazolam, midazolam, alprazolam, carbamazepina, quinidina, terfenadina, eritromicina
● Disulfiram y cimetidina aumentan niveles de BZD. Se utiliza para tratar síndrome de abstinencia por
alcohol.

Efectos Adversos

● Frecuentes:
-Somnolencia → efecto de resaca.
-Pérdida psicomotora, ataxia (coordinación alterada) → afectan la capacidad para conducir o manejar
maquinaria y cognitiva.
-Amnesia anterógrada.

● Ocasionales/raras:
-Reacciones paradojales: pacientes se ponen más violentos e irritables, incluso con dosis única.
-Depresión SNC, acentuada con alcohol, barbitúricos, narcóticos, ATD tricíclicos.
-Confusión.
-Disminución habilidad visual- espacial.
-Debilidad muscular.
-Desinhibición del comportamiento ira,irritabilidad, agresividad.

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PK/PD y Edad

● Alteraciones cognitivas más acentuadas derivadas del envejecimiento del SNC.


● Alteración del clearance hepático
● Cambios en la excreción renal
● Acumulación de BDZ y metabolitos: se observan efectos más acentuados y de mayor duración.
● Amnesia anterógrada, sedación, confusión, alteraciones motrices, inatención y ataxia.

Tolerancia

● Escalada gradual de la dosis necesaria para producir el efecto requerido.


● Ocurre con todas las benzodiazepinas.
● Tolerancia al efecto hipnótico se produce luego de 1-2 días de uso.
● Se observa con el efecto relajante muscular y los efectos anticonvulsivos.
● No suele observarse al trastorno de algunos parámetros del rendimiento psicomotor.

Dependencia

● Psicológica: ansia por la droga, que puede conducir a un comportamiento de búsqueda de la misma.
● Física: cuando la administración del medicamento se detiene y se producen síntomas de abstinencia

Síntomas de Abstinencia: típicamente imitan los síntomas de los trastornos de ansiedad.

● Ansiedad
● Insomnio, anorexia.
● Espasmos musculares, temblor.
● Sudoración.
● Incertidumbre.
● Hipersensibilidad a la luz y al ruido.
● Convulsiones.
● Delirium tremens, que presenta alta mortalidad. Pacientes ven arañas o monstruos gigantes en estas
crisis.

Diagnóstico Diferencial de la Abstinencia a BDZ

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