Resu BQ Af

2.1- Proteínas.
Generalidades
• Proteínas. Polímeros macromoleculares compuestos por aminoácidos unidos
covalentemente con por lo menos 50 (100) residuos de aminoácidos.
• Residuos: cuando los aminoácidos forman parte de una proteína pierden
algunos átomos de su estructura original y por lo tanto a partir de ahora esos
aminoácidos serán llamados restos o residuos
CARACTERÍSTICAS
❖ Alto contenido de nitrógeno: ~16% de N
❖ La mayoría de los polipéptidos contiene de 50 a 2000 residuos.
❖ CONSTITUIDOS MAYORITARTIAMENTE POR AMINOÁCIDOS DE LA SERIE
L
❖ Las proteínas mayores tienden a ser estructuras de múltiples polipéptidos.
❖ Para una masa promedio por residuo de 110 Da por residuo las masas están
entre 5 500 (5,5 kDa) y 220 000 Da (220 kDa).
❖ Organizadas, inicialmente, como estructuras lineales, por ser resultado de copiar
moldes lineales (mRNA, DNA). Enorme diversidad estructural.
❖ 20 aminoácidos en el código genético.
- Aá proteicos adicionales que resultan de modificaciones de aá originales.

Ejemplo: la fosfoserina o la hidroxilisina.
- O los llamados aminoácidos no proteicos. Ejemplo: ornitina (un intermedio
de la síntesis de la urea) o el delta-ALA (un intermedio de la síntesis de
hemo
SOLUBILIDAD Y ESTABILIDAD
• Aminoácidos son todos solubles en agua, las proteínas no.
• Las proteínas forman dispersiones coloidales relativamente inestables,
dependen del calor, la agitación, la presencia de oxígeno y especies oxidantes,
la radiación UV y otras formas de radiación ionizante, la fuerza iónica del medio
y el pH. La estabilidad de las proteínas es muy variable.
La solubilidad de las dispersiones de proteínas está fuertemente influenciada por el pH,
la constante dieléctrica y la fuerza iónica del medio.
Las proteínas dispersas en medios acuosos se encuentran solvatadas, y el cambio de
esta solvatación puede volver inestable la dispersión y motivar la precipitación.
• La fuerza iónica muy baja favorece las interacciones hidrofóbicas entre de
proteínas, haciendo que precipiten. El agregado de pequeñas cantidades de
NaCl favorece su solubilidad (Salting-in o disolución por salado).
• La fuerza iónica muy alta, disminuye la solubilidad, ya que el agregado de
sales, como sulfato de magnesio o de amonio, hace que sus iones atraigan a las
moléculas de agua y las proteínas pierdan su solvatación y se agreguen (Salting-
out o precipitación por salado)
Univ. Andrea Fleitas 1

A mayor masa molecular necesitamos menor concentración de sal para volver inestable
la dispersión y hacer que la proteína precipite
• El agregado de disolventes orgánicos neutros, como etanol o acetona, a una

dispersión con proteínas, facilita la agregación y precipitación de las proteínas,
por disminución de la constante dieléctrica del medio y la solvatación.
• La anulación de las cargas de las proteínas disminuye su solubilidad. Cuando el
pH del medio mantiene a las proteínas protonadas o desprotonadas se facilita
su dispersión. Cuando las cargas se anulan (pH isoeléctrico), prevalecen las
interacciones hidrofóbicas y las proteínas precipitan.
PROTEÍNAS. CLASIFICACIÓN
❖ Según su composición (resultado de hidrólisis).
- Simples. Por hidrólisis sólo se obtiene aminoácidos. Ej. albúmina sérica, insulina.
- Conjugadas. La hidrólisis rinde aminoácidos y uno o más grupos prostéticos (no proteico.
Grupo proteico (apoproteína) + grupo prostético = holoproteína (completa)
▪ Metaloproteínas: aconitasa, carboxipeptidasa, proteínas sulfoférricas (NHI)
▪ Glicoproteínas: IgG, colágeno, receptor de LDL
▪ Mucoproteínas: muscina
▪ Hemoproteínas: Mb, Hb, citocromos
▪ Fosfoproteínas: caseína
▪ Flavoproteínas: acil-CoA deshidrogenas
▪ Lipoproteínas: Proteína G
❖ Según su conformación.
- Fibrosas. Forman hebras o láminas extendidas. Cadenas ordenadas a lo largo de un eje
formando fibras o láminas.
- Poco solubles, químicamente estables, la mayoría de función estructural
- Ejemplos: queratinas, colágeno, elastina.
- Globulares. Adoptan formas esféricas – ovoides por plegamiento de sus cadenas.
- Solubles, menos estables, hidrolizables

- Presentan plegamiento, son de funciones catalíticas, de transporte, almacenamiento,
protección, señalización, etc.
Ejemplos: hemoglobina, albúmina sérica, anticuerpos, enzimas, etc.
❖ Según su solubilidad.
- Albúminas. Solubles en agua y disoluciones salinas diluidas. Coagulan por calor.
Precipitan con disolventes orgánicos y sulfato de amonio a saturación.
- Globulinas. Insolubles en agua, solubles en disoluciones salinas diluidas. Coagulan por
calor. Precipitan con disolventes orgánicos y sulfato de amonio a semi saturación.
- Glutelinas. Solubles en ácidos y bases diluidos. Insolubles en disolventes orgánicos
neutros. Coagulan por calor. Origen vegetal. Ej. Gliadina (TACC).
- Protaminas. Solubles en agua y disoluciones básicas diluidas. No coagulan por calor.
Básicas.
- Prolaminas. Solubles en EtOH 70-80%. Insolubles en agua y disolventes neutros. No
coagulan por calor. Ricas en prolina.
- Histonas. Solubles en agua y disoluciones ácidas diluidas; insolubles en amoniaco diluido.
No coagulan por calor. Muy básicas
- Escleroproteínas. Insolubles en agua, en disoluciones salinas diluidas, en disoluciones de
ácidos y bases y en disolventes orgánicos. Son fibrosas.
❖ Según su funcionalidad.
- Catalítica. Enzimas.
- Regulatoria. Receptores, transductores, hormonas.
- Contráctil. Musculares.
- Estructural. Colágeno, elastina.
- Transporte. De gases (Hb), iones (transferrina, ceruloplasmina), hormonas, etc.
- Reserva. Ferritina (Fe).
- Protección. Anticuerpos, fibrinógeno, complemento sérico.
- Defensa. Toxinas bacterianas, venenos de animales, ricina.
- Placentaria/oncofetales: se utilizan como indicadores de disfunción o que son activas en
algún periodo del desarrollo
❖ Según su organización.
- Monoméricas. Un solo polipéptido. Ej. Albúmina, mioglobina.
- Oligomérica. Más de un polipéptido. Ej. Hb (α2β2, 4 diferentes 2+2), glutamina sintetasa
(α12, 12 iguales), glucógeno fosforilasa (α2, 2 unidades iguales), proteínas G (αβγ, 3
diferentes), glucógeno fosforilasa quinasa: (αβγδ)4, heterotetrámero repetido 4 veces.
❖ Según su expresión:
- Constitutivas: se encuentran siempre presentes en las células. Se asocian a funciones
estructurales (microtúbulos) o metabólicas básicas (enzimas de la glucólisis).
- Inducibles: se expresan según necesidades específicas de las células, pudiendo cambiar
su concentración hasta desaparecer temporalmente (CYP, HSP)
NIVELES DE EXPRESIÓN
❖ Estructura Primaria
❖ Estructura Secundaria
❖ Estructura Terciaria
❖ Estructura Cuaternaria

A saber:
❖ Estructura nativa: la que permite a la proteína exhibir todas sus propiedades
funcionales.
❖ Pérdida de la estructura primaria: hidrólisis
Es un fenómeno irreversible (ácidos, bases, enzimas)
❖ Pérdida de los niveles estructurales superiores (2°- 4°): desnaturalización.
- Puede ser reversible (cambios de pH, dilución, agregado de sales o disolventes
orgánicos o detergentes)
- Irreversible: coagulación (calor).
AMINOÁCIDOS (aa). Clasificación

La mayoría de los aminoácidos pueden ubicarse entre dos series
estereoquímicas
Todas las proteínas presentes en la naturaleza están constituidas por
aminoácidos de la serie estereoquímicas L.
Microorganismos tienen aá de la serie D
Para los residuos (en proteínas) los valores de pK pueden
diferir sustancialmente de los valores de pK para aminoácidos
en disolución.
Ambientes hidrófobos disminuyen la tendencia a la
ionización, la hidropatía es lo que nos indica es el rechazo al
medio acuoso
CLASIFICACIÓN DE LOS AMINOÁCIDOS → Físico/Química

METABÓLICA
- Glucogénicos (Ala, Arg, Asp, Asn, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Met, Pro Ser, Val)
- Cetogénicos (Leu, Lys)
- Gluco – cetogénicos (Trp, Phe, Tyr, Thr, Ile)
NUTRICIONAL (para humanos)
- Esenciales (Arg*, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Thr, Trp, Val)
- No esenciales (Ala, Asp, Asn, Cys**, Glu, Gln, Gly, Pro, Ser, Tyr**)
* Deja de ser esencial al crecer
** Esenciales en los neonatos prematuros
Algunos Residuos Modificados
O-fosforilación → Ser, Thr, Tyr
N-metilación: -→His (N-metil), Arg (N, N-dimetil), Lys (N,N,N-trimetil)
AMINOÁCIDOS (aa) Comportamiento óptico y ácido - base
- Los aá responden ante las radiaciones como cualquier otra molécula orgánica
con un fenómeno de absorbancia, es decir, la capacidad de absorber radiación
Absorbancia (A): propiedad de las sustancias de absorber radiación (UV, visible,
IR)
- λmax: Valor más alto de longitud de onda que muestra absorción

- ε: Constante de extinción molar. Respuesta absortiva propia de cada sustancia
En cuanto a las propiedades eléctricas de los aá, el estado anfótero o de zwitterion o de

ion anfótero es la más correcta para las condiciones fisiológicas, es decir, mostrar el
grupo carboxílico desprotonado y el grupo amínico protonado
PUNTO ISOELÉCTRICO
El pH al cual la carga neta total de un aminoácido es cero.
Carga neta total se refiere a la sumatoria de las
cargas de todas las moléculas (millones) de ese
aminoácido en disolución. La sumatoria total de
cargas da cero a un pH igual al punto isoeléctrico.
Para una molécula particular el PI corresponde al
valor de pH en que exhibe su mínima carga neta.
- Para un aminoácido neutro, es el promedio
entre los dos valores de pKa del aminoácido.
- Para los demás, el promedio de sus pKa más
próximos.
2.2- Proteínas
ENLACE PEPTÍDICO
Es la base estructural de los péptidos y las proteínas son los aminoácidos (residuos)
unidos mediante enlaces peptídicos. Sin esta estructura no se conciben péptidos ni
proteínas, y mucho menos los niveles superiores de organización de éstas.
- La unión de 2 aa genera un dipéptido, de 3 un tripéptido, y así sucesivamente

hasta 10 (decapéptido).
- Entre 11 y 50 residuos, nos referimos al conjunto como polipéptidos.
- Los polipéptidos (20 -30 residuos) no tienen el tamaño suficiente para adquirir
los niveles estructurales de las proteínas

Resonancia en el enlace peptídico
El enlace C-N en el enlace peptídico se deduce que este
enlace no es un enlace simple cualquiera, es más corto
que un enlace habitual como en las aminas, pero es
más largo del tipo de doble enlace de las iminas.
En esta estructura resonante no observamos rotación
en torno al carbono carbonílico-nitrógeno del enlace
peptídico.
Donde sí se observan algunas rotaciones es entre el Cα
y el carbono carbonílico y entre el nitrógeno amínico y
el Cα.
En torno al carbono α se pueden dar rotaciones:
❖ Entre el nitrógeno amínico y el carbono α → recibe el nombre de φ (Phi),
❖ Entre el carbono α y el carbono carbonílico → recibe el nombre de ángulo
ψ (Psi
ESTRUCTURA PRIMARIA
- En la estructura primaria describimos:
1. El número de residuos y peso molecular de la proteína.
2. Los aminoácidos que la componen.
3. La secuencia de estos aminoácidos. "la mejor definición de la estructura primaria
está dada por la secuencia de aminoácidos”
4. Las modificaciones estructurales de los extremos, los residuos o del polipéptido como
tal (hidrólisis parcial)
Composición → muy variable de una a otra proteína
Enlace peptídico → elevado numero de unidades estructurales y el carácter quiral de
las unidades
Secuencia de aminoácidos/ residuos → constante para una misma proteína, sin
considerar las variaciones génicas ni las modificaciones co/pos traduccionales
La cadena sigue la secuencia de elementos:
❖ --Nα-amínico - Cα – C carbonílico--
❖ …NCCNCCNCCNCCNCCNCCNCC…
❖ Se lee del el N-terminal al C-terminal
Enlaces similares generados involucrando otros grupos amino o carboxilos diferentes
del C alfa, se denominan-→ enlaces isopeptídicos.
Ejemplos de proteínas fibrosas: composición
❖ Alfa-queratina de la lana, los residuos más frecuentes son Ser, Glu, Gln y Cys
(gran riqueza de puentes disulfuro) y cantidades muy pequeñas de Met a e His.

❖ La fibroína de la seda no tiene cisteína, la seda al tacto es muy suave lo cual es
perfectamente coherente con la ausencia de puentes disulfuro. Tiene una alta
riqueza en aminoácidos muy pequeños como Gly, Ala, Pro, aá como Ile, Phe Lys
o Trp están muy poco representados.
❖ El colágeno no tiene Cys, tampoco es una buena fuente de Trp, pero es muy
rica en Gly y Pro, que claramente nos muestra que no procede de un proceso
aleatorio.
❖ La elastina también una proteína fibrosa con alta riqueza en Gly y Ala. también
tiene Val, sin embargo, Trp, His y Met prácticamente están ausentes.
RESIDUOS MODIFICADOS EN LOS EXTREMOS DE LOS PÉPTIDOS
Amida-C terminal: Asp, Gly, Glu (pGlu), Gln, His, Met, Pro,
Phe,Trp,Val
N-formilo Gly,Met
N-acetilo Ala, Asp, Gly, Met, Ser, Thr, Val

N-metilo Ala, Asp, Gly, Met, Ser, Thr
Diftamida His
pyro-glutamato Glu (consiste en la formación de una

lactama en el extremo de la cadena)
PUNTO ISOELÉCTRICO DE PROTEÍNAS

El pH al cual la carga neta de una proteína es cero.
Carga neta total se refiere a la sumatoria de las cargas de todos los grupos ionizables
presentes en las moléculas de proteínas en disolución. La sumatoria total de esas
cargas da cero a un pH igual al punto isoeléctrico.
Para una molécula particular el PI corresponde al valor de pH en que exhibe:
❖ Mínima carga neta
❖ Mínima movilidad en un campo eléctrico (electroforesis)
❖ Mínima solubilidad
En el punto isoeléctrico, las proteínas pierden su carga neta y tienden a agregarse por
predominio de sus interacciones hidrofóbicas.
Este fenómeno puede aprovecharse para purificar proteínas, acercando el pH del medio
al punto isoeléctrico de la proteína que se desea excluir de la dispersión →
Precipitación isoeléctrica
pH < pI → Proteína protonada, con carga (+)
pH = pI → Proteína neutra, carga =0
pH > pI → Proteína desprotonada, con carga (-)
Recordar: “La protonación o desprotonación de residuos altera la estructura proteica y su

comportamiento biológico, como la actividad enzimática, el reconocimiento de ligandos o la
capacidad de transporte de M+, O2, etc.”-
PÉPTIDOS CON ACTIVIDAD BIOLÓGICA
❖ Insulina
Los péptidos son moléculas más pequeñas que las proteínas y como tales no tienen la
complejidad estructural como para mostrar todas las funciones biológicas que puede
desempeñar una proteína
Péptidos de bajo PM desempeñan roles fisiológicos relevantes.
Ejemplo:
Met-encefalina y la Leu-encefalina: Estos péptidos también reciben el nombre de
péptidos opiáceos u opioides porque se ligan a receptores del SNC y por tanto son
moduladores del dolor y de otras sensaciones básicas.
❖ El factor liberador de TSH: tiene 2 modificaciones de extremos, es un tripéptido
constituido por glutamato, histidina y prolina
- En el C terminal Pro está en forma de amida, bloqueando dicho extremo.
- El N-terminal está en forma de piroglutamato
❖ Oxitocina es un péptido producido a nivel del hipotálamo que va a actuar sobre

la hipófisis posterior y regula ciertas funciones como la contracción del útero
durante el parto o contribuye a la secreción láctea durante la lactancia.
❖ Vasopresina controla la diuresis, el balance de sodio a nivel de los riñones, tiene
una función muy importante en el mantenimiento de la presión sanguínea.
❖ Glutatión: Es un tripéptido reductor atribuido por el resto sulfhidrilo del residuo
de Cys. Actúa como reductor oxidándose, formando un dímero o glutatión
oxidado, agentes reductores biológicos pueden restituir al glutatión en su forma
reducida. Funciones:
Asociadas al –SH del resto de Cys:
- Mantiene reducido el hierro de Hb y otras enzimas

- Agente reductor de peróxidos y otras ERO
- Agente protector de grupos sulfhidrilos (reducidos)
- Agente detoxificante de xenobióticos electrófilos (R-X, R-NO2, epóxidos, etc. →
ácido mercaptúrico
- Síntesis de peptidil-leucotrienos LTA → LTC/D/E
Asociadas al resto de Glu:
- Transporte de aminoácidos y péptidos asociado al ciclo del gamma-glutamilo.
❖ Insulina es una hormona producidas por las células β de islotes de Langerhans

del páncreas con múltiples efectos fisiológico:
- Es un agente hipoglucemiante
- Es un importante mediador o impulsor del anabolismo, es decir, de los procesos
biosintéticos.
1. Es sintetizado como una proteína de poco más de 100 residuos → pre-
proinsulina
2. Luego del primer corte y pérdida del péptido señal → pre- insulina
3. Escisión del péptido C, quedando A y B unidos por un puente disulfuro

2.3 Proteínas: Conformación. Estructura secundaria
La conformación de las proteínas se refiere a su estructura tridimensional.

Esta estructura es necesaria para que la misma muestre funcionalidad.
Se reconoce que un número importante de proteínas (~ 35% en humanos) poseen
porciones sin estructura definida, siendo funcionales (Proteínas intrínsecamente no
estructuradas)
Gracias a la conformación del enlace peptídico existe rotación en torno al C α

- En torno al átomo de nitrógeno amínico y el carbono α → ángulo Φ
- Entre el carbono carboxílico y el carbono α → ángulo Ψ
Los valores que adoptan los ángulos Φ y Ψ determinan la conformación del polipéptido.
ESTRUCTURA SECUNDARIA
Resulta de la interacción de residuos próximos, para evitar repulsiones estéricas y se
estabilizan por puentes de H entre átomos del enlace peptídico.
❖ Las proteínas fibrosas presentan un tipo de estructura secundaria en toda su
extensión.
❖ Las globulares pueden presentar 1 o más tipos, o ausencia de estructura
secundaria.
Elementos de la Conformación
❖ Elevación o h: es la distancia a la cual se encuentran en la vertical dos residuos
contiguos.
❖ Número de residuos o n: cuántos residuos aparecen en la secuencia
secundaria hasta que volvemos a encontrar la misma posición.
❖ Rotación: es el ángulo que forman con relación a un eje dos residuos contiguos.
❖ Paso de la hélice: es la distancia o la altura que separa dos posiciones idénticas.

HÉLICE ALFA
Resuelta por Linus Pauling en el año 1951 a partir de estudios de difracción de rayos x
que ya habían sido realizados anteriormente.
Características
- Enlaces peptídicos dispuestos a lo largo de una especie de cinta que está

enrollada y desarrollada en torno a un eje central, el plano que describen
los enlaces peptídicos, este plano es paralelo al eje de la hebra.
- es de giro derecho
- 3,6 residuos por vuelta
- Estabilización dada por puentes de H entre átomos de O2 del enlace
peptídico y átomos de H unidos a N también del enlace peptídico, pero de
una posición mucho más adelante. Son paralelos al eje de la hebra.
- Tiene 0,15 nm de elevación, la altura 1,5 Armstrong y el paso de 0,54 nm
- Son ricas en aminoácidos que no estén fuertemente cargados y que no sean
demasiado voluminosos.
LÁMINA PLEGADA
Descrita por Pauling y Corey, también descrita en el año 1951.
Características
- los (R) se van situando alternativamente para arriba y para abajo,

describiendo los enlaces peptídicos, una estructura como de zigzag (2
residuos por vuelta).
- Frecuente que porciones de lámina estén asociadas con otra porción de
lámina enfrentada mediante puentes de hidrogeno.
- También láminas plegadas se asocian apilándose, incluso conformando
estructuras con mucha resistencia mecánica como se ve en la fibroína de
la seda.
- Es característico de las proteínas con estructura de lámina plegada es la
ausencia de puentes bisulfuro, pero la resistencia mecánica es otorgada
por la disposición laminar de aá pequeños
GIROS ß
- Son estructuras estables y están estabilizadas por puentes de H, que se
realiza cada tres residuos ubicados en posiciones más adelante.
- Los giros o cambios de dirección pueden ser de dos tipos:
▪ tipo I vistos en este sentido los R del segundo y tercer residuo están
proyectados hacia delante. Generalmente los de tipo I son más
frecuentes.
▪ tipo II uno adelante y uno detrás.
- También causante de giro es la presencia de residuos de Pro y Gly que
aparecen cuando una porción de lámina se continúa con otra porción
- En cuanto a Pro, desde el punto de vista energético es más probable que
sean del tipo trans porque son más estables.

Diagrama de Ramachandran
son una representación de los valores permitidos de estos ángulos φ y ψ
tomados para conjuntos polipeptídicos.
❖ Zonas vacías: representan combinaciones de ángulos que llevan
a conformaciones energéticamente inestables (mucha tensión
estérica, mucho impedimento).
❖ Zona de color azul oscuro: conformaciones permitidas, y son
aquellas en las cuales los distintos residuos pueden existir
formando parte de una estructura secundaria.
❖ Zona celeste: que representan conformaciones que están al límite
del impedimento estérico.
PREDICCIONES DE CHOU – FASMAN

Tendencia de los residuos a constituir estructuras secundarias
❖ Residuos que favorecen hélice → pequeños y apolares, Glu y Lys son
excepciones que son residuos cargados.
❖ Residuos que favorecen lámina → residuos voluminosos como los aá aromáticos
y de cadena ramificada
❖ Residuos que favorecen giro →aminoácidos pequeños como Gly, Ser y Pro
❖ Residuos de arginina que son grandes y cargados no propician ningún tipo
de estructura secundaria en particular.
Estructuras Presentes en Proteínas Globulares
- Indistintamente α‹β, α› β o ausencia de ellos, o solo giros
Estructuras Presentes en Proteínas Fibrosas
- Hélice alfa: reforzada por puentes S-S, variable grado de resistencia y

flexibilidad, pueden extenderse ligeramente
- Lamina beta: filamentos flexibles, poco extensibles, suaves,
- Hélice de colágeno: no extensible, alta resistencia mecánica, sin puente S-S
ESTRUCTURA SUPRASECUNDARIA. MOTIVOS

Disposición ordenada de patrones de estructura secundaria (hélices, láminas, giros)
presentes en proteínas globulares. Adoptan diseños estructurales regulares: motivos
Adoptan caracteres especiales a las proteínas que los poseen o sirven como elemento
de reconocimiento para otras macromoléculas o iones.
- (a) Lámina-hélice-lámina
- (b) Meandro beta
- (c) Hélice-bucle-hélice (HLH)
- (d) Greca

ISOFORMAS
❖ Proteínas que desempeñan la misma función, pero poseen diferente estructura
primaria.
❖ Proceden de la expresión de genes diferentes o por modificaciones
postraduccionales diferenciadas por órganos.
❖ Cuando las diferentes formas presentan actividad catalítica, son isoenzimas.
❖ Pueden observarse variaciones individuales a causa de SNIPs.
2.5 Proteínas. Proteínas fibrosas: colágeno y elastina
PROTEÍNAS FIBROSAS
Son proteínas de baja solubilidad una vez maduras, que aportan soporte estructural a
los organismos y cumplen, fundamentalmente funciones mecánicas.
Al comentar la estructura secundaria ya discutimos sobre la estructura de algunas
proteínas fibrosas (queratinas y fibroína).
En esta presentación comentaremos sobre dos proteínas fibrosas ampliamente
distribuidas en el organismo, colágeno y elastina.
COLÁGENO
El colágeno es una proteína muy abundante en el cuerpo,
típicamente forma unidades de 3 hebras (tropocolágeno) y los
distintos tipos de colágeno diferenciados por la estructura cis o
trans de los enlaces de Pro, la distribución, el grado de
glucosidación y la asociación con otras estructuras.
Un 33% en la composición de Gly
Alta proporción de Pro, no contiene cisteína y también tiene poco
Trp.
-(Gly-X-Y)6
-Gly-Pro-X(10%)
-Gly-X-Hyp(10%)
- Gly-X-Hyl( 1-5%)
COMPOSICIÓN DEL COLÁGENO

La alta riqueza de Pro tiene una explicación y es que les confiere el carácter helicoidal
a las hebras polipeptídica, se debe a que los anillos de pirrolidina que van formando los
residuos uno con relación a otro para evitar repulsiones.

La prolina y su modificación post-traduccional (hidroxiprolina) aportan carácter helicoidal
al polipéptido, pero también le aporta estabilidad térmica.
Esta modificación ocurre sobre el polipéptido formado, son hidroxilaciones son
típicas de ocurrir dentro del RE por acción de Prolil-hidroxilasa contiene Fe
La hidroxilación implica la reducción de la molécula de O 2 como reductor auxiliar
alfacetoglutarato → succinato y CO2 y el ácido ascórbico reduce el Fe para mantener la
funcionalidad de la enzima
De manera análoga residuos de lisina→hidroxilisina, la enzima se denomina Lisil-
hidroxilasa.
Uno de cada tres residuos es glicina, por ello es eficaz aproximación a las otras
hebras, permite el establecimiento de puentes de H entre oxigeno carboxílico y protones
amínicos consolidando esta estructura de triple hebra
La prolina aporta el carácter helicoidal y la glicina va a favorecer la proximidad de estas
hebras
Dato: la fibra colágena es una fibra que se encuentra fuera de la célula, mientras que el
colágeno se sintetiza en sus unidades constitutivas dentro de las células.
Secuencias de síntesis de preprocolágeno:
En el RER
1. El péptido de una hebra precursor se sintetiza en el RER asociado a ribosomas
2. Se introduce en la luz del RER donde se producirá la hidroxilación (Hyp e Hyl)
dependiente de vitamina C.
3. Las Hyl experimentaran glicosidación (Gal-Glu o restos galactosilos que
aumentaran la solvatación del polipéptido).
En el Golgi
4. Se incorporarán a vesículas y allí se producirá el empalme de procolágeno
formando ya la triple hélice, los N y C terminales no tienen estructura helicoidal
y tienen todavía S-S
5. . Es así como estas estructuras van a ser desplazadas hasta la membrana
En la MEC
6. Por exocitosis llegarán hasta la matriz extracelular donde unas telopeptidasas
(cortan los extremos) → liberaran lo que se llama tropocolágeno
7. Tropocolágeno se organizará como fibras y el entrecruzamiento que tiene como
proceso previo la formación de restos de allisina por oxidación de Lys en un
proceso que es dependiente de Cu + para consolidar el colágeno.
8. El cruzamiento covalente postraduccional, por acción de una lisiloxidasa
dependiente de fosfato de piridoxal y de iones cobre.

ELASTINA
Es una proteína fibrosa, es sintetizada originalmente como monómeros solubles que
luego se entrecruzan, no tiene secuencias repetitivas.
Tiene secuencias ricas en residuos pequeños e hidrófobos como Ala y Val, pero
también hay Pro y Lys, no hay glucosidación, la molécula precursora se llama
Tropoelastina (700 residuos)
Algunos restos de lisina se oxidarán a allisina y se asociarán formando lo que se llama
Desmosina→ Permite que la elastina que se encuentra con una disposición aleatoria
relajada, si se tensa, permite alinear las unidades de elastina

DEFECTOS EN LA SÍNTESIS DE COLÁGENO
2.4 Proteínas. Estructura terciaria y cuaternaria

PROTEÍNAS GLOBULARES
❖ Presentan plegamiento espontáneo de su cadena polipeptídica → cambios de

dirección
❖ Pueden tener o no amplia secuencia con estructura secundaria.
❖ Pueden ser monoméricas u oligoméricas
❖ Generalmente son solubles y con su superficie hidrofílica, dependiendo sobre todo
con qué estructuras tendrán que interaccionar.
❖ Las que se insertan en membranas, proteínas integrales de membrana, poseen
extensas regiones con dominios de residuos hidrofóbicos.
❖ La conformación tridimensional está fuertemente relacionada con la funcionalidad,
tiene que alcanzar un plegado correcto. Esto es fundamental en la funcionalidad de
las proteínas globulares.
❖ Su conformación no necesariamente tiene que ser única e invariable para mostrar
funcionalidad.
❖ Si se pliegan de manera incorrecta, tiene que haber algún mecanismo de corrección.
Esa corrección puede ser, volver a una estructura correcta o la degradación. Existe
un riesgo de agregación
Tipos de Proteínas Globulares según su Estructura Secundaria
• Tipo I. Hélice
alfa
Ej: la albúmina sérica
de nuestro plasma
• Tipo II. Lámina

plegada

• Tipo III. Hélices y
láminas en
porciones no
asociadas (α+β)
• Tipo IV. Hélices

y láminas
asociadas (α/β)
• Tipo V. Sin estructura secundaria evidente. Poseen muchos S-S o un cofactor grande
PLEGAMIENTO DE PROTEÍNAS
No covalentes
- Iónicas, puentes de hidrógeno e hidrofóbicas

Covalentes:
- Puentes S-S
DESNATURALIZACIÓN
❖ El calor lo que hace es aumenta la vibración en los enlaces y movimiento de
moléculas en el seno de una disolución y va a hacer que interacciones de corta
distancia se pierdan e inestabiliza la estructura.
❖ Los ácidos y bases. efecto sobre los grupos ionizables, pueden aparecer o
desaparecer cargas (punto isoeléctrico) es un estado desnaturalizado.
❖ Los detergentes efecto sobre las interacciones hidrofóbicas desplegando las
proteínas plegadas, disociando proteínas que están insertas en las membranas.
❖ Los disolventes orgánicos capaces de desnaturalizar del momento que alteran
la solvatación de las proteínas.

❖ Los agentes caotrópicos, producen desorganización de las moléculas de H2O en
torno a las proteínas, por ejemplo, el cloruro de guanidinio y la urea en altas
concentraciones.
PROCESO DE PLEGADO
❖ Es termodinámicamente espontáneo
❖ Es cooperativo
❖ Se realiza por etapas OJO
❖ Es rápido (relativamente)
❖ Es fundamental la estructura primaria
❖ Intervienen macromoléculas “correctivas”
❖ Si no ocurre adecuadamente la proteína se agrega
Dato: Puentes bisulfuro
❖ Es un agente o una interacción importante en las proteínas globulares.
❖ NO SON INDISPENSABLES
❖ Estabilizan estructura terciaria de las proteínas que los contienen
❖ En ausencia de ellos la proteína también LOGRA ESTABILIZARSE y ser rígida
- ¿Qué hace que una proteína se pliegue?

Varias interrogantes fueron abordadas por bioquímicos norteamericanos, Christian
Anfinsen, que obtuvo en 1972 el Premio Nobel. Con experimentos basados en:
Ribonucleasa
- 124 residuos, 8 residuos de Cys, 4 puentes S-S

Dos agentes desnaturalizantes:
- 2 mercaptoetanol → reduce los puentes bisulfuros
- Urea 8M → agente caotrópico que desnaturaliza proteínas
Experimento de Anfinsen
1- Trató a la Ribonucleasa primero
con 2-mercaptoetanol y
mantenía la actividad
2- La trató con urea 8M y también
conservaba la actividad
3- Si ambos reactivos se aplicaban,
se obtenía una proteína
desnaturalizada y sin actividad
4- Después de dializar y airear la
solución recuperaba el 100% de
su actividad
La principal conclusión de Anfinsen fue:
“La información necesaria para el
correcto plegado de una proteína reside
en la secuencia de sus aminoácidos, es
decir, en su estructura primaria”.

❖ La información necesaria para el correcto plegamiento de una proteína reside en
su estructura primaria.
❖ Hay intermedios de plegamiento con una existencia lo suficientemente larga
como para que se puedan aislar y caracterizar.
❖ El plegamiento es modular, discontinuo y jerárquico, siendo por ello muy
importantes los aspectos cinéticos del proceso.
❖ La conformación nativa final es única para cada secuencia y entorno, aunque un
determinado tipo de plegamiento no vaya siempre asociado al mismo tipo de
función, y viceversa.
❖ Dogma de Anfinsen: en proteínas pequeñas, la información necesaria para el
plegamiento reside en su estructura primaria.
Es un fenómeno termodinámicamente espontáneo que procura un estado de mínima
energía, la estructura más estable.
¿Se llega a la estructura más estable por rotaciones permitidas hasta encontrar, por
azar, la óptima? → NO
TERMODINÁMICA DEL PLEGAMIENTO
Cambio de energía libre global (ΔG) es negativo → Proceso favorable
termodinámicamente.
ΔG = ΔH - TΔS
Factores que determinan la ΔG (-)  resultante.
- Entropía conformacional (-TΔS) →( + )

- Entalpía por interacciones internas (ΔH)  ( - )
- Entropía por efecto hidrofóbico (-TΔS)  ( - )
Escala de Hidropatía (Kyte & Dolittle)
- Valores (+): residuos hidrófobos

- Valores (-): residuos hidrófilos
DINÁMICA DEL PLEGAMIENTO

Experiencias de Anfinsen:
- La estructura primaria es fundamental en el proceso de plegado

- Se busca la conformación de mínima energía
Aportes posteriores:
- El proceso no es al azar
- El plegado inicial requiere ajustes
- No se realiza por igual en todas las proteínas
ETAPAS DEL PLEGAMIENTO
1. NUCLEACIÓN

Se forman estructuras secundarias en diversas porciones del péptido. Regiones
limitadas a 8-15 residuos
2. CONSOLIDACIÓN ESTRUCTURAL
Se forman estructuras secundarias en diversas porciones del péptido, que actúan como
moldes de plegado. Aparecen estructuras supra secundarias.
Se conforman dominios.
3. REORDENAMIENTO
Se completa el plegamiento, ajustando la estructura de los dominios.
Ajustes finales (puede no ser el único)
Recordar:
Glóbulo fundido: estado donde ya el plegado está muy avanzado, ya se configuraron
las estructuras secundarias, pero que requiere unos refinamientos para llegar a la
estructura final.
No se requiere siempre plegamiento fijo, estático, para lograr funcionalidad
Es un proceso secuencial, que procura el estado más estable para las condiciones
existentes en la célula
REFINAMIENTO DEL PLEGADO

❖ Isomerización de puentes bisulfuro
❖ Isomerización de enlaces peptídicos que involucran Pro, por acción de
peptidilprolil cis-trans isomerasas o rotamasas (cis/trans)
❖ Corrección por chaperonas moleculares
CHAPERONAS MOLECULARES
Las chaperonas moleculares son proteínas que pueden hacer dos cosas:
1- Guiar una proteína que está siendo sintetizada para que alcance su estado
nativo de una manera ordenada, correcta y más rápida
2- Corregir el plegado errado de una proteína que ya fue sintetizada.
3- Es un proceso que requiere gasto de energía
PLEGAMIENTO DEFECTUOSO DE LAS PROTEÍNAS
Las proteínas mal plegadas deben corregirse o degradarse.
Su acumulación causa enfermedades como las amiloidosis
❖ Enfermedad de Alzheimer (ß-amiloide)
❖ Enfermedad de Parkinson (amiloide de α-sinucleina, cuerpos de Lewy)
❖ Diabetes mellitus T2 avanzada (depósitos de amilina)
❖ Demencia frontotemporal (proteína tau)

ENFERMEDAD POR PRIONES
Causadas por plegamiento incorrecto y agregación de proteínas. Vinculadas a proteínas
resistentes a proteasas. En ninguna de ellas se ha encontrado DNA de agente
infeccioso. Son:
❖ Scrapie: Ataca a ovejas y cabras. Temblor permanente.
❖ Encefalitis espongiforme bovina (EEB) o enfermedad de las vacas locas.
❖ Enfermedad de Creutzfeldt - Jakob.
❖ Síndrome de Gerstmann–Sträussler–Scheinker (familiar, muy rara)
❖ Insomnio familiar letal
❖ Kuru (por canibalismo funerario, en Papúa Nueva Guinea)
❖ Atrofia multisistémica (MSA).
ESTRUCTURA CUATERNARIA
❖ Proteínas oligoméricas se generan por la unión de dos o más cadenas
polipeptídicas (protómeros), iguales o distintas
❖ Las funciones complejas requieren un soporte estructural más complejo,
asociado a mayor masa molecular, lo que expone a mayor probabilidad de
errores por mutaciones
❖ Las proteínas oligoméricas exhiben propiedades biológicas superiores a las de
sus monómeros.
❖ La interacción entre las subunidades permite cambios conformacionales
adicionales, con capacidad de adaptar la estructura a cambios en el medio.
❖ También se pueden observar S-S entre las unidades, pero no en todas
Interacciones que mantienen la estructura
- Puentes de hidrógeno
- Puentes salinos (interacciones iónicas).
- Interacciones hidrofóbicas.
- Puentes disulfuro (Inmunoglobulinas, receptor de insulina)
Tipos de simetría:
o Punto-grupo: Ej. Cúbicas, icosaédricas, Hb.
o Helicoidal: Actina, virus de mosaico de tabaco.
Número de subunidades:
o Algunas proteínas oligoméricas tienen número limitado de partes. Ej:
hemoglobina tetramérica.
o Otras pueden crecer indefinidamente, como las de simetría helicoidal.

2.6A Proteínas. Hemoproteínas. Mb y Hb. Saturación con O2
HEMOPROTEÍNAS
Son proteínas globulares conjugadas que contiene el grupo prostético HEMO.
Algunas son monoméricas, como mioglobina (Mb) o citocromo c (cyt c), otras
oligoméricas, como hemoglobina (Hb) u óxido-nítrico sintasa (NOS).
Las hemoproteínas cumplen diversas
funciones.
- Algunas ligan oxígeno, agua o
monóxido de carbono.
- Otras transfieren electrones, sin
ligar O2
- Otras hidroxilan sustratos.
MIOGLOBINA
8% de la proteína muscular de 17,2 kDa
153 residuos, 27 invariables (75% de hélice α, en 8 segmentos (A-H)) → 45 x 35 x 25
Afinidad relativa CO/O2
- Hemo: 25.000: 1
- Mb: 250:1
Hemo en disolución no liga O2, se oxida a hemina (Fe3+)
- Histidina proximal o F8: mantiene fijo el hemo,

- La mayor parte del entorno del hemo es hidrófobo.
- Histidina distal o E7: ejerce un impedimento estérico para que la unión de
los ligandos al Fe no sea lineal de manera que pueda soltarse con facilidad
este ligando.
Saturación de Mioglobina con Oxígeno
La presión de semisaturación o P50: cuenta cuánto es el valor de presión parcial de

oxígeno para conseguir que la mitad de las moléculas de Mb en una disolución se
encuentren saturadas.
En Mb depende sólo de la presión parcial de oxígeno
Tiene alta afinidad (2,8 torr)
Curva hipérbola, es insensible a factores diferentes al oxígeno
HEMOGLOBINA
- 3x108 moléculas por eritrocito, 15 gL -1 sangre →
Concentración de O2 0,01 M

- 65,0 kDa
- α 141 residuos, 23 invariables, β 146 residuos, 20 invariables
- 65 x 55 x 50 Å
Contactos
α1 – β1 α1 – β2
α2 - β 2 35 residuos α2 – β1 19 residuos
Funcionalmente: (αβ)2
Unidades α y β son muy similares, y similares a la globina de Mb.
Los protómeros están asociados por múltiples interacciones no covalentes, no
hay S-S
• Mb 17,2 kDa • Hb 65 kDa

- 1 polipéptido (153 residuos) - 4 polipéptidos (α 141 residuos, cromosoma
Cromosoma 22 16, 2 genes; β 146 residuos, cromosoma 11,
- Alta afinidad por oxígeno (P50 1 gen.
2,8 torr) - Baja afinidad relativa por oxígeno (P 50 25
- Curva de saturación torr)
hiperbólica - Curva de saturación sigmoidea
- Insensible a efectores - Presenta cooperatividad (1ª P50: 30 mmHg,
diferentes a oxígeno 4ª P50: 0,3 mmHg)
- Sensible en su afinidad por oxígeno a
efectores diferentes (H+, CO2, fosfatos
orgánicos, Cl-, NO). Alosterismo
OXIGENACIÓN DE HEMOGLOBINA
Cambios electrónicos: se refiere a la configuración electrónica del Fe
- Hb-Fe2+ alto spin, paramagnético

- HbO2 -Fe2+ bajo spin, diamagnético
- Se acorta enlace Fe-His F8
Cambios estéricos: el impacto que tiene esa modificación en el Fe y su unión al residuo

de His en el entorno molecular
- Fe en Hb tiene mayor volumen y se desplaza fuera del plano pirrólico 0,06 nm

- Fe en HbO2 se mueve 0,021nm por encima del plano
- Hélice F se mueve hacia la H, Tyr HC2 se proyecta y se cruza con Val FG5
- Distorsión de pares iónicos
Hb presenta dos estados:

❖ Tenso (T): la forma predominante en Hb-desoxigenada, de baja afinidad por
oxígeno.
❖ Relajado (R): la forma predominante en Hb-oxigenada, de alta afinidad por
oxígeno.
❖ La saturación por O2 presenta curva sigmoidea.
❖ Ventaja: entregar más O2 que si tuviera curva hiperbólica con igual valor de P 50.

La oxigenación de Hb muestra COOPERATIVIDAD, la entrada de una molécula de O 2
facilita la entrada de las siguientes.
COOPERATIVIDAD
❖ Propiedad que muestran las proteínas oligoméricas, por la que la unión de un

ligando (Ej. Oxígeno) a un protómero, facilita la unión del ligando a los demás
protómeros de la proteína.
❖ Se evidencia por curvas sigmoideas al graficar la saturación vs. Presión
❖ La cooperatividad, al tiempo que facilita que la proteína Hb se sature fácilmente
cuando ya empezó a saturarse, también facilita la entrega eficiente de oxígeno
a los tejidos periféricos.
❖ Los cambios en la transición T → R afectan redes de pares iónicos y formación
de puentes de H
❖ La forma R se oxigena más fácilmente, pero no es igual a oxi-Hb
❖ El aumento de P50 al desoxigenarse impide que Hb se oxigene fuera de los
pulmones
OXIDACIÓN DE LA HEMOGLOBINA
❖ La eventual oxidación del Fe 2+ de Hb →Meta-Hb (Fe+3), anula la capacidad de
ligar O2.
❖ Puede inducirse por agentes endógenos (NO), fármacos oxidantes,
contaminantes (nitratos, nitritos).
❖ Se revierte con NADH y la enzima NADH-citocromo b5 reductasa (NADH-
metahemoglobina reductasa)
2.6B Proteínas. Hemoproteínas; Hb: Alosterismo

La afinidad de Hb por el oxígeno es sensible a:
- La unión por el ligando (grado de oxigenación):

- A medida que se oxigena, aumenta la afinidad por el oxígeno. Efecto
homotrópico.
→ Cooperatividad
- La unión de especies diferentes del ligando, que se unen a sitios diferentes del
sitio de ligando:
- Efectos alostéricos. Efecto heterotrópico
→ Alosterismo
La oxigenación de Hb es sensible a otros factores
❖ Protones. Disminuyen la afinidad. Efecto Bohr.
- Cuanto más bajo es el pH, menor afinidad presenta la hemoglobina por el
oxígeno
- Están involucrados: His que son los C-Terminales las cadenas β y los residuos
N-Terminales de cadenas α
- Utilidad fisiológica: descargar más oxígeno en los tejidos metabólicamente más
activos, que producen más protones
- Cuanto menor es el pH, mayor cantidad de residuos protonados y mayor
cantidad de pares iónicos que consolidan la forma T
❖ Iones cloruro. Disminuyen la afinidad
- Se une más a Hb que a HbO2
- Entrada de cloruro al eritrocito facilita salida de bicarbonato, resultante de la
ionización de ácido carbónico
- Hay más cloruro en eritrocitos venosos que en los arteriales
❖ Dióxido de carbono. Disminuye la afinidad. Formación de carbamatos con N-

terminales (fortalece la estructura tensa)
- El anión bicarbonato resulta de la reacción de bióxido de carbono (del
metabolismo celular) con agua, y la posterior ionización del ácido carbónico.
- La unión de CO2 a Hb justifica el 5% del CO2 total de la sangre, que es la mitad
del total del gas recambiado en cada ciclo circulatorio. El CO2 no se liga al hemo
❖ Óxido nítrico.
- Unido a Cys 93ß (expuesto en forma R) se libera cuando se pasa a la forma T.
(NO también puede unirse al Fe del hemo). Más bien la transición R → T regula
la liberación de NO
- La desoxigenación libera NO en los tejidos, y produce vasorrelajación (EDRF =
NO)
❖ Fosfatos orgánicos. Disminuyen la afinidad
- Rol de BPG en la oxigenación de Hb

- 2,3 BPG es una molécula pequeña, solo 3C, pero con una muy alta densidad
de carga negativa (máximo de 5 cargas-), esta especie es muy soluble en agua
y no tiene capacidad por atravesar las membranas.
- Se une a un sitio con alta densidad de cargas +: 4 His, 2 Lys y además de 2
grupos N terminales.
- 2,3-BPG estabiliza la forma T mediante una unión 1:1.
- BPG solo se uno a la forma desoxihemoglobina.
Entrega de O2 de eritrocitos maternos a

fetales
El oxígeno de los eritrocitos maternos

difunde hacia los eritrocitos fetales porque
estos tienen estos tienen un valor de P50
menor porque en los eritrocitos fetales
tenemos HbF con estructura α2γ2 que
tiene menor afinidad por 2,3-BPG (tiene
una Ser en vez de His)
También en enfisema encontramos mayor
producción de 2,3BPG que colabora a
descargar más eficientemente oxígeno en
los tejidos.
HEMOGLOBINA → es una proteína transportadora, pero es muy sensible a estos

factores ambientales descritos y los mismos son capaces de regular la afinidad
de la hemoglobina por el oxígeno
2.6C Proteínas Hb: Síntesis de globinas. Glico-Hb, Hb anormales
Las globinas como cualquier proteína proceden de la expresión de unos genes, estos
genes están insertos en porciones del ADN y hay una secuencia que da lugar finalmente
a la expresión de las proteínas que contiene en su secuencia de aminoácidos la
información básica para el correcto plegado.
GLOBINA
- Mb → cromosoma 22
- Hb → Cromosoma 16 → α
→ Cromosoma 11 →β
TIPOS DE Hb
Periodo embrionario (saco vitelino, hígado):
- Hb Gower I (ξ2ε2)
- Hb Gower II (α2ε2)
Periodo fetal (hígado):
- Hb Portland (ξ2Gγ2) y (ξ2Aγ2)

- Hb Fetal (α2Gγ2 ) y (α2Aγ2)
Residuo 136 en cadena gamma: alanina (A) o glicina (G)
Periodo post-natal (médula ósea):
- Hb A1 (α2 β2)
- Hb A2 (α2 δ2)
Al momento del nacimiento el recién nacido tiene fundamentalmente una mezcla de
hemoglobina fetal y de hemoglobina a.
Obs: la GlicoHb tienen

abundancia variable y dependen
del control de la glicemia del
sujeto.
Si empeoran los valores de
glicemia, los valores de GlicoHb
estarán aumentados.
MUTÁGENOS
Luz UV, rayos cósmicos, benzopireno, óxido nitroso, nitrito, nitrosaminas, anflatoxinas,
entre otros
Tipos de mutaciones
- Mutaciones con sentido cambiado

AUU → ACU
(Ile) → (Thr)
- Mutaciones sin sentido

UGG → UGA
(Trp) → (Stop)
- Mutaciones por desplazamiento del marco de lectura

UUU GUU AAU CGU → UUG UUA AUC GU.
(Phe Val Asn Arg) → (Leu Leu Ile Val)
HEMOGLOBINAS ANORMALES
La mutación sin sentido o mutación por corrimiento de marco de lectura, son
característicos de las variaciones cuantitativas de la síntesis de Hb pero con carácter
congénito que se manifiesta en una serie de patologías llamadas talasemias.
Cambios de ½ aminoácidos → Proteína con secuencia alterada
❖ Residuos de superficie: puede afectar en procesos como la oxigenación
❖ Residuos de contactos αβ: origina inestabilidad R-T, puede afectar la afinidad
por el oxígeno

❖ Residuos del entorno hidrofóbico del hemo
❖ Residuos que afectan la estructura secundaria
Hb anormales con variaciones puntuales
❖ Cambios superficiales (HbS, HbE)
❖ Cambios en el interior (Hb inestables, cuerpos de Heinz) Hb Bristol, Hb Bibba,
Hb Savannah)
❖ Cambios que estabilizan HbM (Hb Boston, Hb Iwate, Hb Milwaukee)
❖ Cambios en contactos α – β (Hb Yakima, Hb Kansas)
TALASEMIAS
❖ Defecto cuantitativo en la expresión de globinas de Hb.
❖ Son causantes de anemia, que puede ser severa.
Talasemias α, por deficiente expresión de globinas α.
- La expresión de sólo 2 genes α no produce síntomas relevantes. Si uno o ningún

gen se expresa resulta aumento de HbH (ß4) o HbBart (γ4), letal en el periodo
fetal o neonatal.
Talasemias ß, por deficiente expresión de globinas ß, resulta en aumento de HbF y
HbA2.
- El grado de expresión de cadenas ß determina la gravedad de la talasemia.

Heterocigotas: talasemia menor. Homocigotas ßo (ausencia de HbA) y ß+ (leve
expresión de HbA) requieren transfusiones. Heterocigotas: talasemia menor, en
mayoría asintomáticos
- α4 es insoluble, dando destrucción temprana de eritrocitos
HEMOGLOBINA GLICADA

- Hb A1c (no es la única, pero es la más estable)
- Glucosa unida covalentemente al Cα de Val (no al R) del extremo N-terminal de
la/s cadena/s β.
- La unión es covalente, pero no está controlada enzimáticamente, depende de la
concentración de glucosa (control termodinámico).
Glc + Hb → glicohemoglobina (GHb)
Glicohemoglobina (GHb)
- Comprende varios tipos de Hg glicada, siendo HbA1c la más abundante y

estable.
- Se glica en el N terminal de cadena ß (Val).
- La glicación es un proceso no enzimático, y depende de la concentración de
glucosa
- Es clínicamente útil para evaluar el control de la glicemia a largo plazo. Cuando
es > 6% indica control anormal de la glicemia, en los últimos meses.
2.7 Proteínas. Proteínas plasmáticas y séricas
❖ El plasma sanguíneo es un fluido muy rico en proteínas, y la mayoría de ellas

son sintetizadas en el hígado (albúmina) y en los plasmocitos de la médula ósea
(inmunoglubulinas).
❖ El contenido total de proteínas del plasma va de 60 a 80 g/L, y de esto, 30 a 50
g/L corresponden a albúmina y 15 a 30 g /L a la mezcla de globulinas
❖ Más que la concentración total en plasma o suero interesa la distribución de los
diferentes tipos de proteínas.
Funciones de las proteínas plasmáticas
❖ Nutrición proteica
❖ Presión osmótica y balance hídrico
❖ Taponamiento de protones
❖ Transporte de lípidos y vitaminas liposolubles
❖ Transporte de iones, hormonas, drogas, etc.
❖ Función protectora
- Inmunoglobulinas
- Complemento (quimiotaxis, opsonización, MAC)
- Factores de la coagulación y la lisis del coágulo
- Inhibidores de proteasas

Principales clases de proteínas plasmáticas
Electroforesis de proteínas séricas
Concentración total:6,5 a 8,3 g/dL, o 65 a 83 g/L.

Se hace generalmente sobre una tira de acetato de celulosa, previamente humedecida
con un tampón acuoso y se somete a un campo eléctrico que genera una corriente
eléctrica capaz de movilizar las proteínas presentes en la muestra en función de 2
condiciones: su carga o su punto isoeléctrico y su tamaño o su forma.
- Cuando la proteína es más homogénea en su composición el pico o banda será

más estrecho, va a tener un pico más agudo. Ej: albúmina
- Cuando la banda es muy ancha ej las que corresponden a las inmunoglobulinas,
representa una variedad de moléculas
Albúmina
Alfa 1 Lipoproteína alfa
Anti tripsina alfa 1
Alfa 2 Ceruloplasmina
Beta Hemopexina
Transferrina
B-lipoproteína
Ig A, G, M

Función transportadora de las proteínas plasmáticas
❖ Albúmina dado con su carácter de proteína acida es capaz de fijar y transportar
iones de Ca Cu y Zn , bilirrubina y Ác. Úrico, vitamina C, Acetilcolina, algunas
2+ 2+ 2+
enzimas y mediadores, drogas como digitonina, ác. grasos libres, una serie de
drogas, colorantes y también hormonas tiroideas.
❖ En la banda α tenemos transporte de Cu → Ceruloplasmina y Hemoglobina →
2+
Haptoglobina
❖ En la banda β encontramos Transferrina un transportador de Fe 2+
Algunas proteínas
PREALBÚMINA
Prealbúmina ligadora de tiroxina 54 kDa
- Semivida corta: indicador de desnutrición.

- Migra más rápidamente que albúmina
- Rango de referencia: 19 – 38 mg/dL
Proteína ligadora de retinol (RBP)
- Migra más rápidamente que albúmina

ALBUMINA
20 cargas negativas a pH 7,4 (Polimorfismo → bisalbuminemia)
Concentración en adultos: 3,5 – 5,2 g/dL
Valor crítico: Inferior a 1,5 g/dL (No es esencial para la supervivencia, hay casos de
analbuminemia).
Hipoalbuminemia es indicador de diversos procesos:
- Síndrome nefrótico
- Cirrosis

- Carcinomatosis
- Hepatitis viral
- Enteropatías con pérdida de proteínas
- Fibrosis quística
- Deficiencia de proteínas o aá esenciales en la dieta
Fijación poco selectiva de ligandos
- Ácidos grasos, ácidos biliares, hormonas esteroides
- Billirrubina no conjugada
- Fármacos: salicilatos, barbitúricos, penicilina, warfarina, sulfamidas
- Iones inorgánicos (Zn2+, Ca2+, Cu2+)
• Responsable del 75% de la presión oncótica en sangre.
• Forma glicoderivados (no enzimático)
En el caso de las globinas gamma, no tienen asociado funciones de transporte sino
tienen el IgG asociado a la protección a largo plazo
- IgA protección de las mucosas
- la IgM como anticuerpo de respuesta temprana
- IgD asociado a receptores de linfocitos
- IgE asociado a las reaginas vinculadas a los fenómenos de carácter alérgico.
GLOBULINAS
2 tipos de cadena: L livianas y H pesadas
(como una horquilla)
N terminal → regiones variables (reconoce
antígenos)
C terminal → región constante
Hidrólisis con papaína: hidroliza por encima

de S-S
2 Fab: contiene dominios variables (N-108
aa) fijadores de Ag.
Fc: contiene región glicosilada, constante
(109-214 en cadenas L, y 109-446 en
cadenasH).
Hidrólisis con pepsina:

Fab2: contiene dominios variables,
fijadores de Ag (reconocimiento)
Fc: fracción contante (necesaria para la
funcionalidad)

Características de las Inmunoglobulinas
Datos:
- IgG SÍ difunde de sangre materna → fetal
- IgM NO difunde por su gran tamaño→ neonato la sintetiza si necesita
REACTANTES DE FASE AGUDA

A las pocas horas/días de un daño tisular agudo (infección, trauma, cirugía, quemadura,
infarto, inflamación), los macrófagos y los monocitos se activan y generan citoquinas
(señalizadores: IL-6, IL-1ß, α-TNF, γ-interferón, TNF-ß, etc).
Las citoquinas alteran la síntesis hepática de reactantes de fase aguda, por mecanismos
transcripcionales y post-transcripcionales, para proteger el organismo del daño Los
reactantes positivos incrementan su concentración en 25% o más de su valor basal. Los
negativos disminuyen.

PCR
El más conocido de los reactantes positivos es proteína C-reactiva, proteína sérica
pentamérica que se une al polisacárido C del neumococo.
PCR se une a fosfatidilcolina de patógenos y fosfolípidos de células sanguíneas
envejecidas y fagocitos, y activa el sistema de complemento sérico.
Las acciones de PCR modulan la respuesta inflamatoria en ambos sentidos.
- Inducción de citoquinas inflamatorias
- Inhibición de adhesión de neutrófilos a células del endotelio por expresión de L-
selectina
- Inhibición de la producción de anión superóxido por los neutrófilos
PCR se considera normal una concentración hasta 0,3 mg/dL
0, 3 a 1,0 mg/ dL → Inflamación leve (diabetes, hipertensión,
periodontitis, sedentarismo, tabaquismo, y otros procesos no inflamatorios)
1, 0 a 10,0 mg/dL→ Inflamación o infección significativas
> 10,0 mg/dL → Infección bacteriana aguda
1,0 a 3,0 mg/dL → Riesgo de infarto aumentado
Velocidad de sedimentación globular (VSG), es un indicador de fase aguda. Se
acelera por aumento de fibrinógeno. Menos sensible que PCR y varía con la edad
(aumenta) y el sexo (superior en mujeres).
- Mujeres: 1 – 20 mm/h
- Varones: 1 - 13 mm/h
α1 –ANTITRIPSINA
Es un inhibidor natural de la elastasa y de otras proteasas
Son muy importantes para el remodelado tisular
Se observa comúnmente en patologías como el enfisema es una patología pulmonar
en la cual las fibras de elastina han sido sustituidas por colágeno a nivel pulmonar,
reduciendo la capacidad de intercambiar gases a nivel de este órgano.
Proteínas en líquido cefalorraquídeo (LCR)

Normalmente hay bajo contenido en el fluido normal.
- 15 – 45 mg/dL en la punción lumbar en adultos
- 15 – 60 mg/dL en mayores de 60 años
- 15 – 100 m/dL en neonatos
- Valor crítico: superior a 45 mg/dL.
Su elevación puede estar causada por:
- Aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica

- Disminución de la reabsorción en las vellosidades aracnoideas
- Obstrucción mecánica del flujo de líquido cefalorraquídeo
- Incremento intratecal por síntesis asociada a por procesos inmunes
- Las proteínas en el LCR son un indicador inespecífico, pero confiable de una
patología que afecta el SNC, como meningitis, abscesos cerebrales, esclerosis
múltiple y otros procesos degenerativos.

La cinética química que es el estudio de los mecanismos y velocidad de las reacciones
La reacción química implica la ruptura y formación de enlaces, es decir, a partir de los reactantes
o sustratos rompemos enlace por la intervención de un reactivo atacante para formar uno o
varios productos
El estado de transición que tiene una estructura más compleja que los reactantes y los
productos de momento que en él se están distorsionando y rompiendo algunos enlaces
La ocurrencia de reacciones químicas requiere cinéticamente:
- El contacto de los reactantes
- La interacción de los reactantes con suficiente energía
- La orientación adecuada de los reactantes, cuando se trata de moléculas complejas.
La variación entre el estado final y el estado inicial es lo que denominamos ΔG o variación de

energía libre que es un componente de carácter termodinámico en la reacción
Energía de activación (Ea): barrera energética que representa la energía necesaria para
conformar el estado de transición
Un catalizador no altera el valor de la variación de energía libre de la reacción, pero es capaz de

reducir la energía de activación, es decir, la energía necesaria para llegar al complejo del estado
de transición
“La formación del estado de transición implica que se estén formando y rompiendo enlaces
simultáneamente para llegar a un estado más tensionado y más energético eso implica que hay
que aportar energía desde fuera para alcanzar ese estado de transición”.
Las enzimas son macromoléculas catalíticas cuya acción de catálisis es microheterogénea

(homogénea+ heterogénea) y su objetivo es proveer un ambiente adecuado en cuanto a
polaridad, en cuanto a proximidad para que la reacción ocurra efectivamente
Enzima vs otros catalizadores

Ventajas: difusión rápida y alta especificidad.
– Disminuye la energía de activación (Ea).
– Aumenta la probabilidad de lograr orientaciones adecuadas entre reactantes.
– Aumenta la concentración efectiva del sustrato en el sitio de reacción.
Características de una catálisis biológica
• Alta velocidad: 108 – 1012 veces superior a la reacción no catalizada.
• Activa en condiciones suaves (1 atm; 20-40ºC; pH ~7).
• Alta especificidad: estereoespecífica y se minimiza la producción de productos

colaterales.
– Especificidad de acción

– Especificidad de sustrato.
• Especificidad
- Capacidad de selección de sustratos: está asociada al gran tamaño de las enzimas y su
complejidad estructural: A mayor tamaño, mayor especificidad.
• Capacidad de regulación
- Sitios específicos de unión para moléculas que modifican la actividad enzimática:

Activadores e inhibidores.
- Susceptible de manifestar cooperatividad
• ¿Afectan las enzimas la constante de equilibrio de una reacción?
¡No!. Permiten alcanzar el equilibrio, si es posible, de manera más rápida.
• ¿Cuántas enzimas actúan en una reacción simple y reversible?
– Una enzima, la reversibilidad es una condición termodinámica, no cinética.

– Si la reacción es reversible, una misma enzima cataliza la reacción en ambos sentidos.
En cuanto más compleja es la estructura de la enzima ofrece menos posibilidades de variación

de sustratos. A mayor complejidad estructural, mayor especificidad.
- Enzimas diferentes sobre el mismo sustrato dan productos diferentes
A mayor tamaño → mayor complejidad → mayor especificidad.
- Enzima no es igual a actividad enzimática
- Enzimas multifuncionales vs complejos multienzimáticos
Sitio activo: Podemos considerarlo como producto de la asociación de un sitio de unión + un

sitio catalítico
Sitio catalítico en el cual haya la suficiente proximidad de residuos que participan en la catálisis
típicamente R de los residuos con un carácter nucleófilo o dadores y aceptores de protones que
podrían participar de fenómenos ácido-base.
Ejemplos
1. Quimotripsina reconoce un sitio de corte donde hay aminoácidos voluminosos, hidrófobos y

tiene un sitio de unión de sustrato, bastante grande, donde en la entrada y en el fondo hay
residuos pequeños, por lo tanto, permite que se aproxime un residuo voluminoso
2. Tripsina reconoce residuos básicos (Arg y Lys) y en el fondo de ese sitio de reconocimiento
tiene Asp, cuya carga negativa atrae a la carga positiva del amino épsilon de la Lys o del grupo
Guanidinio de la Arg, ambos con carga positiva en condiciones fisiológicas.
3. Elastasa que actúa sobre un sustrato, Elastina, rico en aminoácidos pequeños; tiene un sitio
de unión bastante congestionado, de manera que solo permite la proximidad de un polipéptido
donde solo haya abundancia de residuos pequeños (Ala o Gly)
La estructura del sitio de unión termina produciendo ese fenómeno de especificidad por los
sustratos

Cofactores enzimáticos
“Ion o molécula que participa en el proceso catalítico, sin ser enzima ni sustrato”.
Según su naturaleza:
• Cofactores metálicos: Metales de transición cuyos orbitales d vacíos le permiten fijarse

mediante enlaces de coordinación con átomos de N de los aá del sitio activo de la enzima
• Coenzimas: Son cofactores cuya estructura deriva de una molécula orgánica,

generalmente vitaminas, y soportan cambios estructurales.
• Cosustratos: Son cofactores que aparecen en la estequiometría de la reacción y deben

ser substituidos para otra reacción. Ej: NAD+, ATP, FAD, CoA.
Función: Los cofactores pueden modificarse durante el fenómeno catalítico y pueden ser
reemplazados por reciclados y de esta manera se evita que la proteína vaya a degradarse y que
requiera la síntesis de una nueva molécula de proteína, una nueva molécula enzima.
1. Tiamina participa como cofactor en forma de tiamina
pirofosfato, por ej. en la descarboxilación de
cetoácidos.
2. Riboflavina unida muy fuertemente a la enzima participa

en cofactor FAD y FMN, forma dobles enlaces
por deshidrogenación.
3. Piridoxina antes vitamina B6 actúa como fosfato de

piridoxal (cofactor que actúa en varios tipos
de rxs→ transaminación y la descarboxilación
de aminoácidos).
4. Cobalamina vitamina B12 actúa en varias coenzimas

asociadas a sus estructuras
5. Ácido ascórbico o vitamina C participa como tal, ácido ascórbico o
ascorbato.
6. Nicotinamida o vitamina B3 también conocida como PP de preventiva de
la pelagra, actúan como NADH o NADPH o en
su formas oxidadas
7. Ácido fólico o vitamina B9, actúa en varias formas de coenzima de folato,
el ácido pantoténico que integra por ej
coenzima A o la proteína trasportadora de
acilo ACP, en forma de panteteínas.
8. Biotina se asocia covalentemente a un resto de lisina

en la enzima formando biocitina.
También tenemos entre las vitaminas liposolubles:
9. Naftoquinonas asociada a vitamina K que participan como

cofactores en proceso de gamma-
carboxilación.

No tienen naturaleza vitamínica
10. El grupo Hemo Ej de Hb y Mb, también forma parte de

enzimas asociados a la transferencia de
electrones, los citocromos respiratorios
como los no respiratorios, los centros de Fe y
S asociados a el transporte de electrones,
como las ferredoxinas.
11. Las quinonas también asociadas al transporte electrónico

mitocondrial y fotosintético, este último caso
para las plantas.
12. La coenzima Q en el transporte mitocondrial, el glutatión
también participa en fenómenos redox, de
destoxificación y transporte de aminoácidos.
13. ATP participa en la transferencia de fosforilo,

adenilo, pirofosforilo y todos lo fenómeno de
mediación energética.
14. UTP (uridina trifosfato) en la transferencia de grupos glicosídicos.
15. PAPS o fosfoadenosilfosfosulfato transfiriendo sulfato en la síntesis de sulfatos
orgánicos, esterificando centros con ácidos
sulfúrico.
16. S-AM, S-adenosil metionina también conocido como ado-met participa en
la transferencia de grupos metilos.
17. Carnitina es un transportador de grupo acilos,

específicamente ácidos grasos de cadena
larga al interior de la mitocondria.
18. Biopterina actúa como tetrahidrobiopterina en la

transferencia de electrones en reacciones
Mono oxigenación.
19. Ácido lipoico actúa en transferencia de electrones, en

fenómenos redox unido a residuo de Lys
formando lipoamida
Nomenclatura de enzimas: Actualmente la comisión de enzimas o Unión Internacional de

Bioquímica y Biología Molecular admite estas 7 clases o grupos que son:
1. OXIDORREDUCTASAS: son enzimas que catalizan reacciones de oxidación reducción están

asociadas o los procesos químicos a la transferencia de electrones o iones hidruro.
a) Deshidrogenasas, reductasas, catalasa, hidroxilasa, oxidasa, peroxidasa, oxigenasa

(introduce O2)

b) Oxidorreducción → de lactato a piruvato mediante NAD que pasa a NADH
2. TRANSFERASAS: catalizan la transferencia de algún grupo químico conteniendo carbono,

nitrógeno o fósforo. Es decir, estamos hablando de grupos diferentes o reactantes diferentes de
los electrones.
a) Transaldolasas y transcetolasas; acil, metil, glucosil y fosforil transferasas, fosfomutasas

y quinasas
b) Serina hidroximetiltransferasa
3. HIDROLASAS: catalizan la ruptura de enlaces, mediante la introducción de una molécula

pequeña; ej agua o un fosfato; donde en lugar de hidrólisis hay una fosfórolisis
a) Esterasas, peptidasas, tiolasas, amidasas, ribonucleasas, glicosidasas, fosfatasas,

fosfolipasas, desaminasas.
b) Ureasa
4. LIASAS: catalizan la ruptura de enlaces C-C, C-S y algunos enlaces C-N sin la introducción de
una molécula pequeña como el agua. También pueden catalizar, cuando se dan las condiciones
termodinámicas la formación de enlaces.
a) Descarboxilasa, aldolasa, hidratasa, deshidratasa, sintasa, liasa

b) Piruvato a Acetaldehído
5. ISOMERASAS: catalizan todo tipo de proceso de isomerización (de grupo funcional,

geométrica (cis a trans y viceversa), racemización, movimiento o desplazamiento de un grupo,
etc).
a) Racemasas, isomerasas, epimerasas, mutasas (no todas)
6. LIGASAS: catalizan formación de enlace entre C-O, S-N y esta acoplada con proceso de
hidrolisis de una molécula rica en energía; estas son las enzimas que generalmente reconocemos
como sintetasas.
b) Sintetasas, carboxilasas
c) Bomba de Sodio Potasio
7. TRANSLOCASAS: catalizan la transferencia a través de membrana, transferencia de moléculas

o iones. Ej.: permite la existencia Clases Principales subclases
de un pH muy ácido en el 1. Oxidoreductasas Deshidrogenasas O xidasas
Reductasas Peroxidasas
estómago Catalasa O xigenasas
Hidroxilasas
a) Bombas ATPasas
2. Transferasas Transaldolasas & transcetolasas
b) Transportasas tipo P Acil, metil, glucosil y fosforil transferasas
c) Proteínas ABC Q uinasas (Cinasas) Fosfomutasas
3. Hidrolasas Esterasas Glicosidasas

obs: Peptidasas Fosfatasas
Tiolasas Fosfolipasas
Sintasa: formación de enlaces sin Amidasas Desaminasas
uso de moléc. Rica en energía Ribonucleasas
4. Liasas Descarboxilasas Aldolasas

Sintetasa: usa fuente rica en Hidratasas Deshidratasas
Sintasas Liasas
energía, típicamente ATP
5. Isomerasas Racemasas Epimerasas
Isomerasas Mutasas (no todas)
6. Ligasas Sintetasas Carboxilasas
7. Translocasas Bombas ATPasa Transportasas tipo P/tipo ABC

Catálisis enzimática
Es un proceso que se realiza por etapas:
1º- la unión de la enzima (E) al sustrato (S), (gobernado por la afinidad de la enzima por un
determinado sustrato), “trampa de entropía” unión favorable→ Reversible
Obs: Sustrato suicida: son típicamente drogas o sustancias sintéticas que tienen mucha analogía
con el sustrato de una enzima pero que no permiten proceder a la formación de producto
2º complejo de Enzima-Sustrato (ES) luego evolucione a un complejo Enzima-Producto (EP) →

Reversible
3º- El producto se libera, dejando a la enzima disponible para ligar una nueva molécula de
sustrato → Reversible
4º Formación de producto → irreversible
Teorías de acción enzimática

1- Fischer: El modelo de llave y cerradura, donde la enzima tiene una superficie que encaja
estructuralmente con el sustrato para dar el complejo ES que evoluciona a los productos
de reacción y liberación de la enzima.
2- El modelo de encaje inducido propone que el sitio activo de la enzima liga al sustrato,
pero la enzima cambia en su conformación, de manera a acompañar esa distorsión
de la molécula de sustrato para liberar los productos y la enzima recupera su
conformación original.
El modelo de encaje inducido, al indicar que la unión de la enzima con el sustrato no es
una unión con condiciones tan favorables debido a la distorsión del sitio catalítico, nos
permite una explicación más próxima a la realidad.
La unión de la enzima-sustrato siempre es reversible para un sustrato natural. Es decir, la

enzima (terminado el proceso) queda liberada y puede catalizar una nueva reacción.
ΔG (-) termodinámicamente espontáneo
ΔH (-) cuando el sustrato interacciona con la enzima se

establecen varios tipos de interacciones
termodinámicamente favorables
ΔS (+) disminuye el desorden
Mecanismos de catálisis enzimática

1- Mecanismo Ácido-Base
- pH óptimo de la enzima
- Dadores de H+: Asp, Glu y Cys; Formas protonadas: His y Lys
- Aceptores de H+: His, N-terminal; formas desprotonadas: Asp, Glu y Cys
- Se forma un intermedio covalente
Ej.: lisozima, proteasas aspárticas (pepsina, proteasa de VIH)
Lisozima: hidroliza o catalizar el enlace Beta (1→4) de glucosaminoglucanos

Sitio catalítico:
- Asp52, desprotonado, entorno polar

- Glu 35, protonado, bolsillo hidrófobo
2- Mecanismo covalente
- Enlace covalente entre la enzima del sustrato o entre el sustrato y el cofactor.
- Sustitución nucleofílica seguida por eliminación
En su sitio catalíticos son frecuentes:
- Ser, Thr, Cys, His, Lys (como nucleófilos)

- los H+, iones metálicos (transición), C carbonílico, carbono de iminas (o bases de Schiff),
fosforo de fosfato (son agentes electrófilos)
Ej.: aminotransferasas, tripsina, quimiotripsina, elastasa, plasmina, trombina, descarboxilación

de cetoácidos.
3- Mecanismo por iones metálicos

- pueden aportar más de una carga (+) en un amplio rango de pH
- fuerte carácter electrofílico
- 2 tipos de enzimas
a. Metaloenzimas
Un ion metálico se encuentra fuertemente asociado a la proteína, ligados covalentemente. Ej.:

carboxipeptidasa y anhidrasa carbónica.
Los iones metálicos forman parte de la estructura proteica y actúan:
- Por unión y orientación de sustratos

- Mediando reacciones redox
- Por estabilización electrostática / apantallamiento de cargas
- Polarizando moléculas de agua y generando agentes nucleófilos.
b. Enzimas activadas por metales
Los iones actúan apantallando cargas. No están ligados covalentemente a la enzima ya que no
son metales de transición. Ej.: quinasas dependientes de Mg2+
4- Catálisis por interacción electrostática

- Actúan sobre todo en la ubicación del sustrato
- También compiten con la solvatación (saca el H2O y acelera la rxn)
- La remoción del agua altera la constante dieléctrica del sitio, y potencia las
interacciones electrostáticas y esto influye en el pK de las cadenas laterales
- ej.: hexoquinasa
Efectos de proximidad – Fijación preferente de estado de

transición
- La enzima resta grados de libertad al sustrato

- Algunos residuos voluminosos (Phe, Trp) pueden empujar al sustrato obligándolo a
adoptar cierta configuración.
- La enzima tensiona al sustrato (debilita los enlaces), El complejo ES tiene más afinidad
por el sustrato que la enzima sola, por eso hay una bajada de energía
- Los mecanismos catalíticos basados en la fijación preferente del estado de transición,
son los que mejor explican el fenómeno catalítico de carácter enzimático.
Los buenos sustratos no son aquellos que muestran la mayor afinidad por la enzima, sino
aquellos cuyos estados de transición tienen la mayor afinidad por la enzima.
Proteasas
Las proteasas son enzimas que degradan proteínas y ofrecen un amplio espectro de tipos de
mecanismos y su estudio permite visualizar diferentes aspectos de la catálisis enzimática.
- Hidrolasa. Es de clase 3, pero ahora se incluye una liasa perteneciente a la clase 4.

- Para digestión intracelular y extracelular
• Digestión intracelular: recambio proteico, degradación de prot. mal plegadas,
etc.
• Digestión extracelular: digestión de prot. de la dieta, remodelado tisular,
activación de prot.
- Puede ser exopeptidasa o endopeptidasas.
Mecanismo de acción
1. Una sola etapa: compartido por proteasas carboxílicas (proteasas aspárticas y glutámicas) y
las metaloproteasas (proteasas de carácter alcohólico).
Las proteasas aspárticas se denominan así porque en el sitio catalítico encontramos 2 residuos
de Aspartato, en las cuales:
- Una actúa como BASE y se encuentra DESPROTONADA
- La otra actúa como ÁCIDO y se encuentra PROTONADA
Mecanismos de acción de enzimas como la Pepsina del estómago, la quimosina, las catepsinas
lisosómicas D y E, las secretoras (de activación del precursor del péptido amiloide) y la renina de
los mamíferos, y proteasas virales como la proteasa del VIH.
-La participación de un ion metálico o de residuos activan al H2O p/ ataque nucleofílico sobre el
C del enlace peptídico.
2.Dos etapas: especie nucleofílica de una enzima y ataca a C carbonílico formando acil-enzima
y luego es atacado por H2O para hidrólisis.
- proteasas de Ser, proteasas de Thr y las proteasas de tiol también llamadas proteasas de Cys.
Proteasas de carácter alcohólico
3. La Asparagina péptido liasas que es una nueva clase de proteasa que no responde a un
mecanismo de carácter hidrolítico.
Mecanismos de acción de algunas proteasas

PEPSINA
-producida por las células del estómago que se sintetiza inactiva → Pepsinógeno (monómero
de unos 373 y una masa de 42 kDa)
- En el medio ácido gástrico (HCl) se activa por remoción de un fragmento de 44 residuos,

convirtiendo el pepsinógeno en su forma activa Pepsina → con actividad autocatalítica (se
activa a sí misma) y opera a un pH óptimo de 2.
- Actúa como una endopeptidasa que hidroliza enlaces peptídicos, preferentemente en el

lado C de residuos hidrófobos, especialmente los aá de carácter aromático (Phe, Tyr, Trp).
PROTEASA DEL VIH

-Es una proteína dimérica, donde cada monómero aporta el resto de aspartato (Asp25)
-Es necesaria para ensamblar la partícula infectante del virus
-el conocimiento de estructura y mecanismo permitió la síntesis de inhibidores (inhibidores
peptidométicos en donde el agregado de grupos funcionales en el sitio catalítico lo inhibe)
PROTEASAS GLUTÁMICAS
- La componen dos familias G1 y G2 que fueron reconocidos originalmente en hongos
filamentosos, pero luego se observó su presencia en bacterias y archaeas.
En la catálisis están participando:
- Un residuo de Glu que actúa como BASE, retirando un protón del agua generando la especie
nucleofílica.
- Y un residuo de Gln en un proceso típicamente de catálisis ácido-base.
Metaloproteasas.
- Son proteasas tanto EXO como ENDO que contienen un ion metálico, que generalmente es Zinc
(que fija y orienta el O2 del carbonilo del enl. Peptídico para luego poder ser atacado por H2O),
aunque podría ser unión con Co ligados a residuos que lo retienen en la posición adecuada como
residuos de Hisy Glu.
1. Carboxipeptidasa A del páncreas mamífero

- Enzima proteolítica de una etapa que participan en procesos de digestión intra y
extracelulares, modificaciones post- traduccionales de proteínas, el remodelado tisular y la
invasión metastásica, entre otros.
- NO TODAS LAS CARBOXIPEPTIDASAS SON METALOPROTEASAS.
2. Proteasas de tiol - Cisteín proteasas – Proteasas de cisteína
- tienen en su sitio catalítico un residuo de Cys que es fundamental para el proceso enzimático.
-Ej; Papaína
- participan en fenómenos digestivos intra- y extracelulares. También las encontramos en
modificación post-traduccional de proteínas, remodelado, remoción de restos tisulares, etc.
Proteasa de tiol – Papaína
- es una proteína de 23,5 kDa, monomérica de 212 residuos y 4 PdS.
-Tiene su pH óptimo en 6,5 →en el sitio activo posee Cys (+ ácido) e His (+ básico)
A máx velocidad Cys (desprotonado) e His (protonado) Andrea
2020-12-25 13:22:50
Mecanismo de 2 etapas
--------------------------------------------
Proteasas de serina- Serínproteasas -
- En su sitio activo de homología: Asp, His y Ser → todas con el mismo mecanismo de acción
- Actúa en:
digestión intestinal de proteínas: Tripsina, Quimotripsina, Elastasa
coagulación sanguínea: Trombina, el Factor Stuart, etc.

lisis del coágulo sanguíneo: plasmina
activación del complemento Sérico
-Se activan por proteólis en cascadas autocatalíticas con un elevado grado de amplificación
- Se sintetizan con inhibidores que son péptidos que tienen muy alta afinidad
• Serpina: o Antitripsina (en soja) o alfa-1-antitripsina o Cuentan con dominio de unión a
membrana (ɣ-carboxi-Glutamato)
- Mecanismo en 2 etapas con acil-enzima como intermedio

-Tripsina→Endopeptidasa de extremo C de residuos básicos (Lys o Arg) que liga con residuos
con carga positiva
- Quimiotripsina →Liga con residuos voluminosos
- Elastasa→Liga con residuos pequeños (Gly o Ala)
el sitio de unión es el que le confiere la especificidad, mientras que el sitio catalítico es
bastante común para todas estas enzimas.
4. Proteasas de Treonina
- En N-terminal cuenta con residuo de treonina que participará como base desprotonado el
OH 2rio
- En bacterias y mamíferos en proteasoma
5. Asparagina péptido – liasas

- está en categoría de proteasas
- NO SON HIDROLASAS
- Catalizan la eliminación mediante asparagina
- en bacterias y virus
Formas moleculares múltiples de enzimas
Zimógenos
Formas inactivas de enzimas que se activan por proteólisis parcial. Su participación en forma de
cascada de amplificación, pero no todos los zimógenos tienen la capacidad. Es útil ante
respuestas fisiológicas en muy poco tiempo.
Ejemplo de zimógeno:
*Tripsinógeno: sintetizado en páncreas, pero actúa como tripsina en la luz intestinal.
Tripsinógeno es activado por enteropeptidasa, produce tripsina, pero tripsina a su vez se activa
a más tripsinógeno y activa a quimotripsinógeno (pasa a quimotripsina π), a proelastasa, a
procarboxipeptidasa.
*Protrombina: sintetizado en el hígado, actúa como un factor de la coagulación como trombina

en cualquier lugar donde haya una hemorragia.
Proceso hemostático de 2 fases:
1º las células endoteliales producen vasocontricción y;
2º la cascada de coagulación en donde se observa la participación de iones calcio y proteínas

(trombina forma a partir de fibrinógeno a fibrina) de origen hepático.

P/ coagulación se utilizan proteasas de serina y es una cascada irreversible en donde se observan
2 formas de activación (vía intrínseca por daño epitelial; vía extrínseca por traumas).
Tipos de cascadas
- Irreversibles: PROTEÓLISIS
- Reversibles de activación o inhibición enzimática: FOSFORILACIÓN
(las sgtes. NO son únicos, si no por cascadas)
- proteínas quinasa
- fosfoproteínas fosfatasas
Formas moleculares múltiples de enzimas

Las ISOENZIMAS cuando distintas formas moleculares se refieren a enzimas, las formas múltiples
de una enzima que difieren en una o más propiedades, pero que catalizan la misma reacción.
Algunos ejemplos de isoenzimas, unas son formas oligoméricas que tienen sus subunidades
codificadas en locus diferentes. Ejemplo:
Lactato deshidrogenasa (LDH) que es la enzima que cataliza reversiblemente, esta reacción es
reversible, la conversión de Piruvato, un cetoácido, por reducción, en un hidroxiácido, Lactato.
La enzima también cataliza la oxidación por NAD+ del Lactato para convertirlo en Piruvato.
Piruvato + NADH, H+ → Lactato + NAD+
LDH es un tetrámero que tiene dos protómeros tipo ”H” o cardíacos y dos tipo “M” o
musculares y pueden estar agrupados de distinta manera:
- (LDH-1) tiene 4 unid. H →(LDH 1 y 2 se encuentran en el corazón)
- (LDH-5) tiene 4 unid. M →(LDH 5 en el hígado)
- combinaciones como→ la H3M denominada (LDH-2)
La diferencia se relaciona con el tipo de metabolismo que hay en los distintos órganos donde
una u otra isoenzima se encuentran predominante.
TIPOS EJEMPLOS
1. Proteínas genéticamente Malato deshidrogenasa citosólica y
independientes mitocondrial
2. Heteropolímeros sin unión covalente Lactato deshidrogenasa
3. Homopolímeros sin unión covalente Glutamato deshidrogenasa
4. Variantes genéticas (alélicas) Glc-6-P deshidrogenasa
5. Proteínas conjugadas Fosfatasas alcalinas (con ácido siálico)
6. Proteínas derivadas de un mismo Familia de la quimotripsina
péptido
7. Formas conformacionales diferentes Todas las modificaciones alostéricas, PFK-1 T y
PFK-1 R
8. Formas modificadas covalentemente Todas las modificaciones covalentes,
irreversibles (plasminógeno → plasmina) o
reversibles (GSasa → GSasa-12AMP)
Creatín quinasa
Cataliza la fosforilación de creatina a fosfocreatina; es una enzima dimérica

Dos monómeros M→ la isoenzima muscular
Dos monómeros B→ en la isoenzima cerebral
Isoenzima MB → del músculo cardíaco.
Creatina + ATP → Creatina-P + ADP

- Formas con subunidades únicas codificadas por genes separados en localización
celular en el mismo tejido.
El caso de AST o GOT
Aspartatoaminotransfersa que convierte un aá en un cetoácido (oxaloacetato) o un cetoácido

(alfa-cetoglutarato) en aá.
Asp + α-cetoglutarato → Glu + Oxaloacetato
- Isoenzimas presentes en el mismo compartimiento, pero tienen características

diferentes
Hexoquinasa es la enzima que facilita la fosforilación de glucosa a glucosa 6-P en neuronas,

eritrocitos y músculo con una afinidad MÁS ALTA para proveer un intermedio glicolítico para la
producción de energía.
La isoforma hepática de hexoquinasa Glucoquinasa que cataliza la misma reacción, pero con una
afinidad muchísimo más baja que fundamentalmente almacena glucosa cuando se encuentra en
abundancia.
- isoenzima que están en el mismo compartimento
Aldolasa hepática con velocidad máxima +10 para reacción inversa (gluconeogénesis)
En reacción de escisión en la glicólisis y esta diferencia es solamente del doble de la Aldolasa

muscular, es decir, ambas están en el citosol de la célula respectiva, pero en órganos diferentes
tienen en este caso una propiedad cinética diferente.
Formas diferentes de isoenzimas que se expresan en distintas etapas del desarrollo, en el mismo
órgano. Por ejemplo, en la etapa embrionaria, el músculo esquelético expresa Enolasa
embrionaria de tipo hepático y LDH también de este tipo, sin embargo, en la etapa adulta
expresa Enolasa muscular y una isoforma) de LDH diferente.
DATOS
DIAGNÓSTICO MÉDICO
- Diagnóstico de la funcionalidad hepática: aminotransferasas tanto aspartato
aminotransferasa como alanina aminotransferasa, fosfatasa alcalina, gamma-
glutamiltransferasa hepática, pseudocolinesterasa.
- Metabolismo muscular y cardiaco: creatina quinasa se ve aumentada en un infarto
cardiaco.
- Músculo cardiaco: lactato deshidrogenasa
- Funcionalidad del páncreas: amilasa
- Metabolismo óseo: fosfatasa ácida

PPT 3.4 Cinética enzimática
Factores que afectan una reacción enzimática
1. Temperatura: porque aumenta el n° de colisiones, la probabilidad de que los reactivos se

pongan en contacto y, por lo tanto, la velocidad.
Aunque se puede llegar a una inactivación térmica de la enzima que puede llegar a ser
irreversible.
2. pH: la variación afecta al plegamiento en las proteínas, de igual manera ocurre esto con las
enzimas.
3. Fuerza iónica del medio: necesitan una concentración de sales idóneas, si esa fuerza iónica
cambia, puede verse alterada la velocidad de la reacción enzimática.
4. Concentración de la enzima: mayor concentración de enzima, mayor velocidad de reacción.
5. La concentración de los sustratos y los cosustratos: hasta cierto punto (saturación de la enzima)
6. Los agentes desnaturalizantes: como los detergentes y los agentes caotrópicos que alteran
el plegamiento de las proteínas
7. La presencia de inhibidores o activadores enzimáticos
Principios de cinética enzimática

Medición de la actividad enzimática
- Consumo del sustrato
- Generación del producto
- Consumo de cofactor (NAD+ →NADH)
NADH absorbe radiación de 340 nm (NAD+ no absorbe)
Métodos
a) Métodos calorimétricos: basados en absorción de radiación
b) Métodos potenciométricos: mediante el valor de voltaje
c) Métodos gasométricos: por desprendimiento de gases
d) Cuantificación cinética: mediante variación de concentraciones
“Para medir la actividad de una enzima se utiliza la velocidad con la que se consume un
sustrato, la velocidad con la que se genera un producto o la velocidad con la que cambia la
concentración de un cofactor”.
Métodos para seguir una reacción enzimática
UI (Unidad Internacional): La cantidad de enzima que cataliza la reacción de un μM de

sustrato/min, bajo condiciones definidas de: temperatura, pH y concentración de sustratos.

Katal o Kat: En el SI de medidas, representa la cantidad de enzima que cataliza la reacción a una
velocidad de un mol por segundo (mol/seg), aun así, la unidad internacional (el U) se sigue
utilizando en el ámbito clínico.
Vo: representa la velocidad inicial que es la que tendría una reacción enzimática ante la ausencia
de producto, de manera que podamos despreciar el efecto de la concentración de producto
actuando sobre los equilibrios de reacción.
Ecuación de Michaelis-Menten:
1. Tienen que ser reacciones mono sustrato: es decir, donde un sustrato generará uno o
más productos.
2. Baja concentración de enzima: esto es para que la velocidad de reacción no sea tan alta
y permitiera hacer mediciones precisas.
3. Concentraciones de sustrato relativamente bajas: por el mismo motivo, porque
sabemos que al aumentar la concentración de sustrato aumenta la velocidad.
4. Mediciones realizadas en una etapa temprana del avance de la reacción: con el fin de
despreciar el efecto de la acumulación de producto en los equilibrios de reacción.
Al graficar la velocidad inicial de la reacción enzimática en función de la concentración de

sustrato obtenemos una curva hiperbólica:
- cuando la concentración de sustrato es baja prácticamente hay una relación

lineal entre la concentración de sustrato y Vo; a medida que aumenta la concentración
la curva se va haciendo menos lineal y la variación de velocidad se va haciendo más leve
- cuando la concentración de sustrato es muy alta la velocidad prácticamente no
aumenta.
La Km es una constante de proporcionalidad, y nos sirve para calcular la Vo de esta manera:
La velocidad inicial para una reacción enzimática es igual a la velocidad máxima por la
concentración de sustrato, dividido entre Km más la concentración de sustrato, y esto es lo que
llamamos la ecuación de Michaelis-Menten.
La Vmáx es la velocidad que alcanzaría una reacción enzimática cuando la enzima se encuentra
saturada de sustrato, es decir, cuando no le quedan sitios libres.
Km o constante de Michaelis: es concentración de sustrato en la cual se alcanza la mitad de la

velocidad máxima donde tiene un cierto carácter próximo a la linealidad eso nos da una medida
más precisa. NO es un parámetro de eficiencia.
A baja concentración de sustrato, la enzima aumenta la velocidad proporcionalmente a la

cantidad de sustrato.
A alta concentración de sustrato, la enzima no aumenta la velocidad ya que es independiente de

la cantidad de sustrato.
- Fase 1: Cinética de pseudo primer orden: la cinética depende de la

concentración de sustrato que está en baja cantidad, pero además de la enzima
presente
- Fase 2: Cinética de pseudo orden cero: la velocidad se volvió insensible a la
concentración de sustrato.

Km NO es un parámetro cinético, Km representa una constante de AFINIDAD de la enzima por
el sustrato, es un parámetro de carácter termodinámico, pero es muy útil para caracterizar a
una enzima. En donde un pequeño valor de Km representa una muy alta afinidad para ese
sustrato y un alto valor, una baja afinidad.
Inicialmente la reacción es muy rápida porque la enzima en ese momento de manera in vitro se
encuentra con los sitios desocupados que son capaces de alojar a muchas moléculas de sustrato
para catalizar la reacción.
Pero de manera fisiológica, no hay una condición inicial en donde se va agotando el sustrato,
para ello debemos se explica mediante el:
ESTADO ESTACIONARIO que es cuando no cambian las concentraciones de enzima libre ni de

enzima unida a sustrato.
- La cinética del Estado Estacionario indica que inicialmente ocurre una rápida generación
de producto, pero luego esto va a entrar en equilibrio.
- La concentración de complejo enzima-sustrato y enzima libre NO varían.
La representación que más se utiliza es la de Lineweaver – Burk, y esta representación deriva

de una linealización de la ecuación de Michaelis, básicamente, mediante una transformación
de inversas, es decir, en lugar de tener Vmáx tenemos:
Cuando la recta intercepta el eje de la inversa de la velocidad inicial nos permite estimar
gráficamente la inversa de la velocidad máxima, y cuando la recta intercepta el eje de inversa
de concentración de sustrato nos da el valor negativo porque está a la izquierda del cero de la
inversa de Km.
Número de recambio.
Representado por Kcat o constante catalítica: resulta de una relación entre la Vmáx. / cantidad
total de enzimas en donde la velocidad con que se transforma un sustrato en el sitio catalítico
de la enzima cuando hay suficiente cantidad de sustrato como para saturarla. kcat= Vmax / Et
Kcat solo indica que tan rápido se transforma, pero no dice qué tan rápido o con qué afinidad se
liga y por tanto recurrimos para eso a un tercer parámetro que es la Eficiencia catalítica
Eficiencia catalítica
(nº de recambio / Km) expresada en inversa de molaridad por segundo. El indicador de la
eficiencia catalítica es Kcat/ Km. Ejemplos:
- Enzima con mayor afinidad: FUMARASA

- Enzimas con baja afinidad: QUIMOTRIPSINA, CATALASA
- Enzima más rápida: CATALASA, ANHIDRASA CARBÓNICA
- Enzima más eficaz: FUMARASA, CATALASA, ACETILCOLINESTERASA
En resumen:
✓ Km, que mide la afinidad de la enzima por el sustrato.

✓ Kcat, número de recambio, que mide el número de moléculas
transformadas por segundo, y;
✓ El cociente Kcat / Km que mide la eficiencia catalítica.

Ppt 3.5 Inhibición enzimática
El agua no se considera sustrato en las reacciones bioquímicas y, mucho menos, en el medio
celular.
Las reacciones mono sustrato son aquellas en las cuales un sustrato genera uno o más
productos
Las reacciones poli sustrato, de más de un sustrato tiene que estar unido a la enzima en algún
momento para producir productos
Ej: Un ejemplo de reacción bisustrato es la enzima alcohol deshidrogenasa que oxida el etanol
con NAD para dar → acetaldehído y NADH.
También existen reacciones que pueden manejar más de 2 sustratos→ reacción bi-bi porque
son dos S que generan dos P.
Las reacciones bisustrato siguen mecanismos secuenciales, → todos los sustratos deben unirse
para que se produzca la reacción→ tb llamadas reacciones con intermedio ternario
Reacciones bisustrato
Mecanismo secuencial.
Todos los sustratos deben encontrarse unidos a la enzima para que se produzca la reacción.
Puede ser:
• Ordenado: la unión de sustratos es en orden para que ocurra la rx

• Al azar: la enzima puede unir al sustrato A o al B primero para luego hacer con el
siguiente sustrato la unión. Ejemplo: deshidrogenasas
• Ping-pong: Uno o más productos se liberan de la enzima antes que se hayan agregado
todos los sustratos. La enzima o el cofactor quedan temporalmente modificados. No se
forma el intermedio ternario. Ejemplo: aminotransferasas
Inhibición enzimática
“La disminución de la actividad de una enzima debido o causado por la presencia de otras
sustancias, aun disponiendo de sustrato y condiciones óptimas de reacción”
Tipos de inhibición
- Inhibición irreversible
La enzima afectada por el inhibidor queda permanentemente inhabilitada para mediar un

fenómeno catalítico, se recupera solo volviendo a expresar (en ausencia de inhibidor)
Ejemplos
– Compuestos órganofosforados (PMSF, malatión, VX, sarín, tabún, etc) sobre

proteasas de serina o acetilcolinesterasa.
– Agentes alquilantes, como yodoacetato sobre enzimas que poseen Cys en el

sitio catalítico

– A saber:
1. Ciclooxigenasa: aspirina
2. Betalactamasa (enz. que degrada penicilina): ácido clavulánico
3. Acetilcolinesterasa y pseudocolinesterasa: neostigmina y galantimina (tto.

Alzheimer)
4. Dihidrofolato sintetasa: sulfas
5. Transpeptidasa de Gram+: penicilina
- Inhibición reversible
En la inhibición reversible la enzima puede recuperar la actividad catalítica si se dan ciertas

condiciones
Clasificación
Inhibición competitiva:
• El inhibidor se une a la enzima en el sitio del sustrato e impide la formación del complejo
enzima-sustrato porque se forma un complejo enzima-inhibidor.
• El inhibidor tiene alguna característica estructural semejante a la molécula del sustrato
de manera que encuentre complementariedad en el sitio de unión
• Km→ (Km aparente) aumenta y Vmáx.→ CTE
• Si hay exceso de sustrato se pierde la actividad del inhibidor.
Puede darse de varias maneras:
• Por análogos del sustrato. Ej. Los ácidos dicarboxílicos malónico, oxalacético y oxálico
inhiben succinato deshidrogenasa, por analogía con ác. succínico.
• Por acumulación de un 2do sustrato: es observable en las reacciones bisustrato, el
exceso de uno de los sustratos tiene un efecto inhibidor
• Por productos, en las reacciones reversibles e irreversibles: los productos no se disocian
de la enzima.
• Por sustitución de iones metálicos. Ej. Ca2+ inhibe enzimas que requieren Mg2+.
Piruvato quinasa requiere K+, y es inhibida por Na+ y Li+.
• Por inactivación basada en el mecanismo: un potencial inhibidor reemplaza al sustrato,
se transforma y ese producto transformado queda unido a la enzima no permitiendo
que una nueva molécula de sustrato pueda ocupar el sitio. NO es una competencia por
analogía de sustrato, sino quien ocupa el lugar es un producto de reacción basado en un
intermedio.
• Inhibidor suicida: no permite que otra molécula de sustrato se una, pero además
detiene por completo el proceso de la reacción
Inhibición no competitiva
- El inhibidor también se une a la enzima, pero no ocupa el sitio del sustrato, es decir, no impide
la formación del complejo enzima-sustrato.
- El inhibidor se une, pero forma un complejo enzima-sustrato inhibidor inactivo. El inhibidor no

necesita parecerse al sustrato.

-No afecta la afinidad de la enzima por el sustrato (Km constante), pero sí afecta grandemente
la velocidad y la velocidad máxima, o sea, reduce la velocidad y reduce la velocidad máxima.
Ejemplos
1. Algunos metales pesados que se pueden ligar a Cys en enzimas de síntesis de hemo.
2. Agentes quelantes: retiran ciertos iones que son necesarias. (F-)
Inhibición Acompetitiva
El inhibidor se une solamente al complejo enzima-sustrato, pero no permite la evolución de la

reacción.
Reducen la Km aparente, pero también reducen el valor de velocidad máxima.
No se suele observar en reacciones monosustrato
Ej.: exceso de fenilalanina que ejerce, con este mecanismo, inhibición en la fosfatasa alcalina
intestinal.
Inhibición mixta
El inhibidor se une tanto a la enzima como al complejo enzima-sustrato sin permitirle evolución
de la reacción.
Distintos valores de Km aparente dependiendo si lo que estamos contabilizando es la unión de

la enzima con el inhibidor o la enzima unida al sustrato con el inhibidor, dando dos valores de
km aparente diferentes
Resumen
Inhibición Km aparente Vmáx
Competitiva Aumenta CTE
No competitiva CTE Disminuye
Acompetitiva Disminuye Disminuye

Ejemplos de inhibidores reversibles
1. Succinato deshidrogenasa, o sea, succinato es oxidado mediante una deshidrogenación para

convertirse en fumarato, pero si está presente MALONATO la reacción no es posible.
2. Para la acetilcolinesterasa los CARBAMATOS, tipo insecticida.
3. Para ciclooxigenasa (enz. de producción prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos):

agentes inflamatorios como indometacina, fenilbutazona, ibuprofeno.
4. Dihidrofolato reductasa (producción de purina y timidilato): metotrexato (en mamíferos),

pirimetamina (protozoarios), trimetoprima (bacterias).
5. Convertidora de angiotensina: enalapril.
6. Fosfodiestarasa de GMP cíclico: sildenafil.
7. Translocasa H+/K+: omeprazol
8. Hidroximetilglutaril-CoA reductasa: estatinas
9. Lipasa pancreática: tetrahidrolipstatina u orlistat
10. Na+ K+ ATPasa: digitálico
11. Proteasa de VIH: ritonavir
Enzimas alostéricas
Son las que modifican su actividad cuando ligan reversiblemente una molécula o un ion a un sitio
diferente del sitio de unión de sustrato.
Dicho sitio se denomina sitio alostérico.
• Reguladores alostéricos, y pueden regular de manera ascendente (o a la alta) en la

activación, o descendente (o a la baja) en la inhibición.
• Alteran la conformación de la enzima, induciendo cambios T↔ R
• Típicamente los reguladores alostéricos modifican la KM y/o la Vmax de la enzima.
• Su comportamiento cinético no se ajusta a la ecuación de Michaelis & Menten
• Un activador alostérico disminuye la Km y un inhibidor alostérico la aumenta
• Mayoritariamente las enzimas con comportamiento alostérico son oligoméricas, (más
de una subunidad).
• La lógica la regulación, si se acumula el producto final de una vía metabólica no hace
falta que esté activa una enzima temprana de esa misma vía, el producto hace desplazar
la curva hacia la derecha reduciendo la afinidad por el sustrato.
Regulación de la catálisis enzimática

Una de las características diferenciales de la catálisis enzimática versus la catálisis inorgánica es
la capacidad de control de las vías metabólicas y la velocidad.

1. DISPONIBILIDAD DE SUSTRATO
El efector típico es el propio sustrato de la enzima y va a producir cambio en la velocidad. Es

inmediato
2. INHIBICIÓN POR PRODUCTO
La acumulación de un producto de reacción va a producir cambios en la velocidad máxima, pero

también podría afectar la Km y tiende a ser inmediato si se permiten las condiciones de equilibrio
adecuadas.
3. CONTROL ALOSTÉRICO
El producto final de una vía metabólica u otro metabolito, no hace falta que el regulador
alostérico proceda de la misma vía metabólica, puede generar cambios en la Vmáx y/o en la
constante de afinidad. Es inmediato
4. MODIFICACIÓN COVALENTE
Cuando una enzima experimenta un cambio en su estructura (reversible o irreversible). En el

caso de zimógenos es irreversible, mientras la fosforilación y desfosforilación son reversibles.
Estos procesos pueden cambiar la Vmáx o Km. Varía de inmediato a minutos o más
5. SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE ENZIMAS
Haciendo que cambie la expresión de la enzima o que las enzimas se degraden más rápidamente.
Dichos efectores típicos son hormonas o metabolitos que cambian la cantidad de moléculas de
enzima presente. Varía de horas hasta en días.

Unidad 4
Ppt 4.1 Introducción a la bioenergética
Para las reacciones biológicas deben cumplir con las condiciones:
Termodinámica: En el sentido que deben de ser energéticamente favorables.
Cinética: Que están representados por la necesidad de que ocurran a alta velocidad.
En cuanto al componente termodinámico se destacan 2 principios:
❖ Ley 1 de la termodinámica que indica que la energía total de un sistema permanece

constante, es decir, la variación de energía interna de un sistema es igual al calor más el
trabajo (ΔE= Q + W).
❖ La entropía o desorden de un sistema aumenta en los fenómenos naturales
entendiendo que la variación de entropía en los procesos naturales tiende a ser mayor
que cero→, tiende a aumentar (ΔS>0).
Las funciones de estado a utilizar son:
❖ ΔH = Variación de entalpía asociada al calor de reacción.

❖ ΔS = Variación de entropía asociada al desorden o variación del orden.
❖ ΔG = Variación de energía libre que está asociada a la capacidad de hacer trabajo.
Enfoque → variación de energía libre que está asociada a la capacidad de hacer trabajo
cuando la reacción se desarrolla en condiciones de temperatura y presión constante.
La energía libre (ΔG) es el mejor predictor de la espontaneidad de una reacción desde el punto
de vista termodinámico. No necesita de un aporte energético externo para que ocurra la rección.
Sin embargo, no solamente predice la espontaneidad sino también evalúa la capacidad de hacer
trabajo útil en una reacción.
ΔG VALOR REACCIÓN TERMODINÁMICA TRABAJO
ΔG < 0 Negativo Exergónica Espontánea Sí
ΔG> 0 Positivo Endergónica NO espontánea Aporte de energ
ΔG=0 Nulo Equilibrio Reposo NO
La variación estándar de energía libre o ΔG° es una medida de cuan alejada esta la reacción del
equilibrio en lo que llamamos condiciones estándar (25ºC y 1 atm) y concentración de reactivos
y productos iguala 1 M.
Para los sistemas biológicos se define un valor de ΔG°´ (se ajustan las concentraciones a 1 mol/L
pero a pH 7). Se denomina variación de energía libre estándar biológica.
El verdadero parámetro que puede predecir la espontaneidad es el valor actual o valor celular
de ΔG y no el valor estándar. Pero para asociarlo en el medio biológico se vincula el valor de ΔG
con el cociente Q de la reacción.
La ΔG fisiológica/ actual/ real es igual a la ΔG° + el producto de la constante de los gases (R), la
temperatura en kelvin (T) y el logaritmo natural de Q (es el cociente entre concentración de
productos y reactivos en cualquier situación sin alcanzar equilibrio). Si el valor de Q es pequeño,
la reacción es directa y está favorecida.
Reversibilidad de las reacciones
- Una reacción reversible una misma enzima cataliza la reacción en ambos sentidos
tanto en el sentido directo, como el sentido inverso, es decir, la reversibilidad no
depende de la enzima sino depende del valor de ΔG y de las concentraciones
relativas de reactivos y productos.
- Reacciones irreversibles son aquellas que poseen valores de ΔG mucho menores que
cero y por lo tanto no revierten. Representado como un conjunto de reactivo que
evoluciona producto pero que los productos no pueden regresar a reactivos.
A nivel del organismo no hay procesos globales endergónicos porque el metabolismo ocurre
teniendo como evidencia del momento que estamos vivos; pero, dentro del conjunto de
reacciones del metabolismo hay algunas reacciones endergónicas.
Las reacciones endergónicas del organismo se deben al acoplamiento termodinámico de

reacciones:
Esto consiste en acoplar reacciones exergónicas con otras endergónicas que da como resultado
de ΔG resulte en un valor de conjunto negativo.
El metabolismo en general es un conjunto termodinámicamente exergónico e irreversible, solo

que requiere una acotación cinética que solo se hará evidente mediante la catálisis enzimática.
El acoplamiento energético puede realizarse de 2 modos:
1. Intermedio común: La suma de los valores de ΔG°’ de las reacciones brinda como resultado
el valor de ΔG°’ global NEGATIVO.
2. Asociado a la hidrólisis de una molécula rica en energía
a. Son moléculas que cuando se hidrolizan se estabilizan grandemente. La suma de reacciones

representa el valor de variación global de energía libre al ser negativa.
Todos los organismos vivos requieren un aporte de energía constante para mantener tanto la
funcionalidad como la estructura de las células. En cuanto a estructuras principalmente se
refiere a las biomoléculas que tienden a hidrolizarse.
La energía se utiliza para la biosíntesis, contracción muscular, transporte activo, detoxificación

o desintoxicación, amplificación de señales y la termogénesis. La energía la obtenemos oxidando
sustratos orgánicos, sustratos carbonados mediante 2 procesos:
1. FOSFORILACIÓN A NIVEL DE SUSTRATO: asociada a degradación de moléculas ricas en

energía.
2. FOSFORILACIÓN OXIDATIVA: asociada a la oxidación de sustratos y a un posterior transporte

de electrones.
Este mecanismo lo utilizamos todos los organismos organotróficos u organótrofos, mientras
que los fotótrofos o fototróficos lo obtienen mediante la luz solar o fuentes luminosas para
realizar la fosforilación, que es el transporte asociado a electrones.
El ATP o trifosfato de adenosina que es la moneda energética está formado por:
1. Una base nitrogenada, Adenina;

2. Un azúcar pentosa, que es Ribosa;
3. Tres fosfatos
El ATP consta de 2 enlaces considerados de alta energía (enlace fosfoanhídrido), pero a pesar de
ser tan energético es cinéticamente estable. Se produce y se consume continuamente. Se
encuentra ionizado debido a los grupos fosfato (equilibrio de ATP con -4 y -3) lo que evita que
salga por difusión simple desde la célula.
Reacciones con ATP
1. FOSFORILACIÓN
Ataque nucleofílico por parte de OH y genera ADP + sustrato-Fosforilado. Ejemplo:
2. TRANSFERENCIA DE PIROFOSFORILO
Se ataca el enlace fosfoanhídrido más proximal de la adenina para generar
AMP + sustrato-pirofosfato
3. TRANSFERENCIA DE ADENILO
El adenilo de AMP, ej. en la activación de los AG donde un AG reacciona con ATP para
formar un intermedio Acil-AMP
Los productos son pirofosfato y ácido graso asociado a AMP
4. TRANSFERENCIA DE ADENOSILO
Transferencia de un nucleósido , ej la síntesis de SAM donde metionina ataca para formar
S-adenosilmetionina + pirofosfato + fosfato.
Compuestos de alta energía

Son inestables termodinámicamente (valor grande y negativo de ΔG°´); pero estables
cinéticamente (alta Ea).
Su comportamiento se debe a la gran estabilidad relativa de sus productos de hidrólisis,
asociada a:
❖ Liberan mucha energía al hidrolizarse.
❖ Poseen alta capacidad de transferir grupos
G°’ hidrólisis < -30 kJ/mol, o < -7 kcal/mol
❖ Factores estructurales: molécula rica en energía + sus cargas → estabilidad de dicha

estructura
❖ Factores ambientales estudiados del ATP son el pH y la concentración de Mg 2+=

apantallar cargas.
❖ Obs: concentraciones muy bajas de Mg 2+ hace que la energía de hidrolisis aumente

(por menor apantallamiento de cargas), pero cuando la concentración de Mg2+ es muy
alta también la energía aumenta.
Los compuestos de alta energía poseen alto potencial de transferencia de grupos asociado a una
variación de energía libre estándar de hidrolisis más negativa que 30 kJ/mol o 7 kcal/mol.
Compuestos con esta

característica:
❖ Los compuestos de alta energía tienen la capacidad de fosforilar sustratos cuando tienen
grupos fosfato en su estructura o de transferir grupos, pero sin oxidarse.
❖ La transferencia de fosfato se realiza mediante catálisis enzimáticas, no se transfieren
entre células, no se almacenan en grandes cantidades (porque la carga puede aumentar la
fuerza osmótica).
❖ En el caso del fosfato de acetilo está formado por el ácido acético y el ácido fosfórico
asociados mediante enlace anhídrido; por otra parte, los fosforamidatos dan lugar a la
resonancia muy estable en el grupo guanidinio donde la carga + puede repartirse y se estabiliza
por solvatación.
❖ La fosfocreatina constituye la reserva energética inmediata a nivel muscular y el
derivado fosforilado de (Arg P-Arg: contiene guanidinio) es la reserva energética inmediata a
nivel del sistema nervioso.
❖ El MÁS RICO EN ENERGÍA es el ácido fosfoenolpirúvico (fosfoenolpiruvato) que se
hidroliza para generar piruvato que se estabiliza mediante la disminución de repulsión de cargas
(para carboxilato) y la tautomería ceto-enólica (el enol se convierte en cetona estable).
❖ Los derivados de coenzima A están formados por: una molécula de ADP fosforilado en
la ribosa + ácido pantoténico + β-mercaptoetilamina. El grupo sulfhidrilo tiene características
nucleofílicas para formar acil-coenzima A derivado.
❖ Acetil-CoA NO se estabiliza por la pérdida de grupos fosfato, como en el caso del
fosfoenolpiruvato; 1,3 bifosfoglicerato o fosforamidatos.
❖ Los grupos acilo son capaces de transferir grupos acilo fácilmente debido a que tienen
un grupo tioéster (en vez de éster) que no tiene resonancia y le permite la transferencia.
Compuestos bajos en energía

Se pueden hidrolizar, liberando energía insuficiente para acoplarse a la fosforilación o la
transferencia de grupos (liberan calor).
❖ Su hidrólisis provee monómeros oxidables (glucógeno, lactosa, fosfolípidos).

❖ Algunos son intermedios metabólicos (ésteres fosfóricos de monosacáridos o
glicerol) o componentes celulares (fosfolípidos, glutatión, Gln, Asn).
❖ Los ésteres fosfóricos no difunden a través de las membranas.
❖ Las moléculas de baja energía no pueden transferir grupos al hidrolizarse.
❖ No impulsan la fosforilación de ADP, su hidrólisis sólo libera calor.
❖ Algunos son formas activadas para posteriores reacciones
El carácter de riqueza en energía depende de la naturaleza del enlace.
Carga energética celular (CEC)

❖ También denominada carga de adenilato
❖ Es un indicador instantáneo de la disponibilidad de energía en la célula
❖ Actúa como regulador del metabolismo
- A baja carga domina el catabolismo
- A alta carga prevalece el anabolismo
❖ En reposo se mantiene tamponada a un valor elevado (~0,9)
❖ El ATP es una molécula que no se transfiere de una célula a otra, por lo tanto, la
concentración de adenilato total (ATP + ADP + AMP) es constante.
Ppt 4.2 Mecanismos de fosforilación

Toda célula requiere un continuo suministro de ATP, no se almacena y tampoco se puede
transferir entre células y tejidos; ya que es una molécula polar, cargada y no difunde
fácilmente.
Los términos “fosforilación de ADP” y “síntesis de ATP” se emplean indistintamente para

referirse a esta reacción:
ADP + Pi → ATP + H2O ΔG°’ + 30,5 kJ/mol.
La resíntesis de ATP a partir de ADP es una reacción endergónica en condiciones estándar y en

condiciones celulares. Por lo tanto, va a ser factible la fosforilación de ADP si está acoplada a
otra reacción o proceso con carácter exergónico.
A nivel celular la fosforilación de ADP se puede llevar a cabo mediante dos mecanismos, y estos
son: la Fosforilación a Nivel de Sustrato (FaNS) y la Fosforilación Oxidativa (FOx).
Las moléculas complejas liberan energía para pasar de ADP a ATP.
1. Fosforilación a nivel de sustrato (FaNS)

❖ Es un conjunto de reacciones acopladas energéticamente, mediante la
transferencia de fosforilo o fosfato inorgánico (Pi).
❖ Una molécula rica en energía (fosfoenolpiruvato, fosfocreatina, 1-3 BPG o
succinil-CoA) sufre hidrólisis brindando energía para recargar ADP
❖ No requiere de oxidación de sustratos ni transferencia de electrones (puede
realizarse en condiciones anaeróbicas -fermentativa-), es rápido
❖ No implica transporte a través de membranas
❖ Puede ocurrir en el citosol y en las mitocondrias
❖ Requiere de una sola enzima
❖ La reacción está limitada a la disponibilidad de moléculas ricas en energía en la
célula →cuya hidrólisis tiene un valor de ΔG muy negativo tiene que estar
presente para poder impulsar la fosforilación de ADP.
❖ GTP tiene la misma energía de hidrólisis que ATP
❖ La ADENILATO QUINASA (o mioquinasa) que cataliza la siguiente reacción
❖ Todos los compuestos mayores a -30 KJ/mol son de alta energía

(fosfoenolpiruvato [-61.9 kJ/mol] con MAYOR energía)
• Se tiene que proveer +30,5 kJ/mol de ADP y fosfato para sintetizar un mol de ATP.
Fosfocreatina: su energía libre de hidrólisis se encuentra más cercana a la correspondiente a la

de la síntesis de ATP a partir de ADP y, si hubiera una muy alta concentración de ATP, esta
puede fosforilar a creatina a fosfocreatina.
Fosfoenolpiruvato tiene una energía libre de hidrólisis en condiciones estándar muy alta casi 62
kJ/mol, es exergónica y esa alta energía se debe a que al hidrolizarse disminuye la repulsión
electrostática pero también evoluciona el enol intermedio a una cetona. Mientras que la
fosforilación de ADP a ATP es una semirreacción endergónica con 30,5 kJ/mol positivos.
A pesar de que la energía de PEP supera a la de hidrólisis del ATP NO es capaz de fosforilar a 2
ADP solo porque tiene 1 grupo fosfato para transferir.
La fosforilación de la glucosa da como producto a la Glc-6P, pero no consiste en una

fosforilación a nivel de sustrato ya que la molécula NO es rica en energía.
2. Fosforilación oxidativa (FOx)
❖ Existe un acoplamiento con un proceso oxidativo en donde el sustrato se oxida

perdiendo hidrógeno (se deshidrogena).
❖ Los agentes oxidantes más utilizados son el NAD+ y FAD+, . El FAD que actúa sobre
sustratos como ácidos grasos activados (acil-coA) o sobre succinato, el oxidante se
reduce generando FADH2
❖ Tanto NADH y FADH2 se reoxidan para poder seguir siendo utilizados a través de la
CTE en la que los electrones transportados terminan reduciendo al oxígeno.
❖ Estos procesos oxidativos liberan energía que se acopla a la fosforilación del ADP.
Es un proceso más lento que FaNS, pero es más eficiente y se requiere de un sistema de
transferencia de electrones junto con un aceptor final que puede ser
1. O2 que se reduce a H2O (en mamíferos)
2. CO2 que se reduce a CH4
3.(SO4) -3 que se reducen a (HS) -2
❖ Se requieren sustratos oxidables junto con cofactores con característica oxidante.

❖ Sí hay transferencia de algunas especies a través de la membrana.
Fosforilación y Carga Energética Celular

❖ Ambos tipos de fosforilación de ADP sirven para mantener la carga energética
celular.
❖ Se recurrirá a un tipo u otro de fosforilación según el sustrato disponible, el tipo de
célula o tejido y las necesidades particulares.
❖ No olvidar que toda célula debe mantener una carga energética elevada.
Transferentes Activos del Metabolismo
No son enzimas, no son sustratos,

muchos de ellos son COSUSTRATOS que
sirven para el traslado de especies
químicas entre reactantes en una
reacción catalizada enzimáticamente.
NAD+, NADP+ (ambos derivados de nicotinamida o vit. B3), que transfieren un
(B3) equivalente de reducción (1 H+ y 1 e-) → son simplemente transferentes
de electrones o de hidruros
FAD, FMN Flavina adenina dinucleótido y Flavina mononucleótido:
(B2) (ambos derivados de la vit. B2 (rivoflavina)), también transfieren
electrones.
CoQ, Lipoato * La coenzima Q (CoQ) que no es una vitamina y los derivados del Ác. Lipoico
que no son vitaminas, también transfieren electrones
BH4 Tetrahidrobiopterina: NO es una vitamina ya que es sintetizada en nuestro
organismo, también es un transferente de electrones.
Biotina * Biotina: una vitamina hidrosoluble, como B2 y B3, transfiere unidades de
átomos de C, pero en su forma más oxidada que es como CO2 o
bicarbonato
Folato Derivados del ácido fólico: vitamina hidrosoluble, transfiere átomos de C,
lo hace con una amplia variedad de estados de oxidación, excepto el
máximo. Así transfiere; metilo, metileno, metino, formilo y formimino.
SAM S-adenosil metionina: transfiere una unidad de átomo de carbono, pero

solo metilo. SAM es, probablemente, el principal transferente de grupos
metilo en el metabolismo.
Cobalamina forma activa de la vitamina B12, también es un transferente de metilos.
Actúa unida covalentemente a enzimas
Piridoxal-P PLP derivado metabólicamente activo de la vitamina B6, transfiere grupos
(B6) amino y participa en la descarboxilación de aá junto con otros procesos.
UTP Y Dolicol-P transfieren azúcares, por ejemplo, en la síntesis de glicoproteínas.
CTP Citidina trifosfato: transfiere (DAG), fosfocolina o fosfoetanolamina, en la

síntesis de lípidos complejos.
CoA en cuya constitución interviene también una vitamina (ácido
pantoténico), es el más importante transferente de grupos acilos, desde
acetato en forma de acetil-CoA, hasta ácidos grasos en forma de palmitoil-
CoA o estearil-CoA.
PRPP Fosforribosil pirofosfato: es la forma metabólicamente activa para
transferir Ribosa-5P en la síntesis de nucleótidos.
PAPS Fosfoadenosil fosfosulfato (PAPS): es un transferente de sulfato activo.
Tiamina-PP TPP derivado de la vitamina B1, en la transferencia de unidades de
(B1) 2C entre azúcares fosforilados y en la descarboxilación de cetoácidos,
fenómeno muy importante en el metabolismo oxidativo.
ATP transfiere fosfato o fosforilo (Pi) como su reacción más típica, pero
también pirofosforilo (PPi), AMP o adenosilo.
Principios de bioenergética
1) Si tenemos igual número de enlaces ricos en energía a ambos lados de la reacción, la
reacción, se puede denominar isoergónica, es decir, la reacción es reversible y puede ir en
cualquiera de los dos sentidos.
a. EXCEPCIÓN: ADP (1) + PEP (1) → ATP (2) + Piruvato (0)
No es reversible a pesar de cumplir con la regla

2) A mayor número de enlaces ricos en energía en los reactantes o reactivos que en los
productos la reacción es exergónica y, por lo tanto, es favorable la obtención de los productos.
3) A mayor número de enlaces ricos en energía en los productos la reacción es endergónica y lo

que se va a favorecer es la reacción inversa.
a. OBS.: La Pirofosfatasa inorgánica cataliza la producción de PPi, no es estable y evoluciona a 2

iones fosfato.
4) A igual número de enlaces de baja energía en los reactivos y los productos la reacción es
isoergónica y, por lo tanto, va a ser reversible.
5) La hidrólisis de compuestos de alta y baja energía siempre es exergónica y está

termodinámicamente favorecida.
6) Las reacciones de descarboxilación son exergónicas.
7) Las reacciones simples de oxidación-reducción son bidireccionales e isoergónicas.
a. OBS.: - reacciones catalizadas por deshidrogenasas
- NO se consideran las que usan O2 como reactivo ni que se asocien con descarboxilación
8) Las reacciones de compuestos orgánicos con el oxígeno son exergónicas y unidireccionales.
a. OBS.: ejemplo una rxn de monooxigenación en donde uno de los átomos en la molécula de O2
se incluye un sustrato carbonado
Phe + O2 + BH4 → Tyr + H2O + BH2
Combustibles biológicos
Liberan gran cantidad de energía, pero solamente si son oxidados.
Pueden transferirse entre órganos. Así la glucosa puede ser producida en el hígado y utilizada
en las neuronas o los eritrocitos; o los cuerpos cetónicos producidos en el hígado o en la corteza
renal, ser utilizados en las neuronas o el corazón.
Se pueden almacenar tanto la glucosa en el hígado y en los músculos como glucógeno; por otra
parte, los ácidos grasos se almacenan como triacilgliceroles en el tejido adiposo.
Ejemplos de combustibles:
❖ Glucosa: principal combustible circulante en estado libre y disponible
❖ Ácidos grasos: en forma de TAG
❖ Cetoácidos: intermediarios de degradación, no circulan generalmente
❖ Aminoácidos: sobre todo GLUTAMATO
❖ Cuerpos cetónicos: circulan en determinadas situaciones
❖ Etanol: no es combustible propiamente, pero se oxida brindando energía para la

fosforilación
PPT 4.3 Oxidación de combustibles
❖ El mantenimiento de las funciones vitales y de las estructuras celulares requiere el
continuo suministro de energía.
❖ Esta energía procede de la oxidación de combustibles celulares (ácidos grasos,
glucosa, etc).
❖ Los combustibles proceden de la dieta y de nuestros depósitos, y en ambos casos
deben experimentar hidrólisis para ser oxidados.
Para optimizar la conversión energética a ATP, el metabolismo se desarrolla por etapas.
❖ Se inicia con la hidrólisis, (de polisacáridos, lípidos y proteínas) para hacer

disponibles monómeros oxidables.
❖ Los monómeros (Glc, ácidos grasos, aminoácidos) se oxidan parcialmente,
generando intermedios metabólicos (AcCoA, cetoácidos, etc,).
❖ Finalmente, los intermedios se oxidan completamente hasta CO2, liberando mucha
energía, que se aprovecha para fosforilar masivamente ADP
Fases del metabolismo

• Macromolecular: Hidrólisis de polímeros biológicos y lípidos complejos en sus
monómeros. No se asocia a producción de ATP.
• Monomérica: Conversión de monosacáridos, ácidos grasos, aminoácidos en

compuestos orgánicos más sencillos. Limitada oxidación y producción de ATP solo a
partir de monosacáridos por FANS
• Metabolismo intermedio: Conversión de intermedios metabólicos en compuestos

inorgánicos. Oxidación completa de sustratos combustibles y gran producción de ATP
asociada a fosforilación oxidativa
Oxidaciones biológicas
Reacciones de oxidación metabólica se observan en 2 grupos:
❖ La liberación de energía desde el C de los sustratos, aquí participan deshidrogenasas y

Oxidasas.
❖ Transformación de sustratos con fines sintéticos o de detoxificación (catalizado por
oxigenasas [mono: agrega O2 al sustrato y al H2O, di: los 2 O2 se unen a sustrato] y
peroxidasas).
Las oxidaciones de los combustibles biológicos transcurren en dos etapas:
Etapa 1. Deshidrogenasas oxidan combustibles y reducen cofactores como NAD+ y FAD,

generando sus formas reducidas NADH, H+ y FADH2.
Etapa 2. Los cofactores reducidos se oxidan con oxígeno, se libera mucha energía que se acopla
a la fosforilación de ADP.
Cofactores de deshidrogenasas
Acumulación de ambos indica alta CEC

NAD+/ NADH, H+.
❖ Transfiere 2 equivalentes de reducción

❖ Actúa sobre C unido a heteroátomos (O, N)
❖ Es difusible, se une débilmente a la enzima
❖ NAD+ (oxidante débil) y NADH (reductor fuerte)
❖ Deriva de la vitamina B3
❖ Regeneración aerobia (CTE) o fermentativa
FAD/ FADH2
❖ Transfiere 2 equivalentes de reducción

❖ Actúa sobre C alifáticos, dando insaturación
❖ Actúa fuertemente unido a la enzima
❖ FAD (oxidante fuerte) y FADH2 (reductor débil)
❖ Deriva de Riboflavina o Vit B2, anillo de isoaloxacina (donde ocurre la rx)
❖ Regeneración aerobia (CTE) o con oxigenación con O2 (produciendo H2O2)
* Los cofactores reducidos no son moléculas ricas en energía, pero su oxidación se asocia a la
fosforilación de ADP
Potencial estándar de reducción

La tendencia que tienen las sustancias a experimentar frente a otras una reacción de oxidación
– reducción viene dada por los potenciales de reducción.
Las especies más oxidantes tienen valores de potenciales estándar positivos, sin embargo, las
especies menos oxidantes tienen valores de potencial de reducción negativo como es el caso de
NAD⁺ que cuando se reduce da NADH.
NAD⁺ tendrán mayor rendimiento energético en la fosforilación oxidativa que los sustratos cuya
oxidación dependa de FAD, la forma reducida NADH rinde una diferencia de potencial mayor
que la equivalente lograda cuando el mismo sistema transportador y el mismo aceptor se
alimentan con FADH2.
Combustibles biológicos
COMBUSTIBLE CONTENIDO DE PESO ENERGÍA COCIENTE
AGUA (G/G HÚMEDO DE ALMACENADA RESPIRATORIO
SECO) DEPÓSITOS (KCAL)
(KG)
CARBOHIDRATOS 2-3“calorías 1,8 2.400 1

pesadas”
TAG 0 “calorías 15 35.000 0,7

livianas”
PROTEÍNAS 2-3“calorías 18 24.000 0,8

pesadas”
Cociente respiratorio RQ
Relación estequiométrica que nos dice cuántos moles de dióxido de carbono se producen por
cada mol de oxígeno consumido cada vez que un mol de combustible se oxida completamente.
Nuestro principal combustible en reposo son AG procedentes de la degradación de TAG,

mediante ejercicio moderado aumenta glucosa por cierto tiempo, 30 min después se aumenta
el consumo de ácidos grasos.
El cociente respiratorio puede ser mayor a 1 cuando hay una gran producción de NADPH (que
viene de la fase ox de la VPP y acción de la enzima málica) que se necesita para la síntesis de AG
en gran cantidad, cuando se consumen HC, pero no se gasta.
Combustibles Biológicos Secuencia de uso en ayuno
• Glucógeno
• Proteínas (aminoácidos → gluconeogénesis)
• Ácidos grasos + Cuerpos cetónicos (ácidos grasos → AcCoA → cuerpos cetónicos)
• Terminal (TAG, proteínas)
¡Siempre el organismo demanda glucosa!

Algunas células/tejidos la consumen exclusivamente (eritrocitos, médula renal) o
preferentemente (neuronas, músculo de contracción rápida).
Paradoja energética
❖ La principal reserva está como TAG.
❖ El cerebro consume mucha Glc (5 g/h).
❖ Los ácidos grasos (C par) no se convierten en glucosa.
En el ayuno lo primero que se pierde es PESO, luego MASA MUSCULAR (prot muscular se
sacrifica primero)
Uso de glucosa después de una comida
1- Para la síntesis de ATP
Cerebro 15,0g
Riñones 7,5g
Músculos 22,5g
2- Para síntesis de reservas
Hígado (glucógeno) 18g
Tejido adiposo (TAG) 2g
Músculo (glucógeno) 25g
Los órganos consumidores por excelencia son: el cerebro y los músculos.

USO DE COMBUSTIBLES EN ÓRGANOS DE MANTENIMIENTO
FUNCIÓN HÍGADO TEJIDO ADIPOSO
ENTRE COMIDAS Ácidos grasos Ácido graso
DURANTE LAS COMIDAS Aminoácidos- glucosa Glucosa
ALMACENA Glucógeno y un poco de TAG TAG casi ilimitadamente
CONVIERTE EN EL AYUNO Aminoácidos → Glucosa TAG → glicerol + ÁG
Ácidos grasos → cuerpos
cetónicos
Producción de ATP a nivel celular

Producción de ATP en el Músculo
❖ Fosfágenos (ATP, creatín~P)
• Muy veloz y con alta potencia
• Corta duración (0,2 min) → Ej: salto largo, corrida de 100m
• No requiere oxígeno
❖ Glucosa anaeróbicamente
• Muy rápida y con alta potencia
• Corta duración (0,8 min)
• No requiere oxígeno, inmediatamente
❖ Glucosa aeróbicamente
• Lenta y con baja potencia

• Larga duración larga (90 min)
• Requiere oxígeno (ámbito mitocondrial)
❖ 4. Ácidos grasos aeróbicamente
• Muy lenta y con muy baja potencia.

• Muy larga duración (indefinida)
• Requiere oxígeno (ámbito mitocondrial durante todo el proceso)
PPT 4.4 Introducción al metabolismo

Metabolismo
Conjunto de procesos químicos y fisicoquímicos que permiten a los organismos vivos desempeñar
sus funciones y mantener sus estructuras.
Se puede clasificar según:

• Rol en los organismos (Primario o secundario)
• Propósito o sentido (Catabolismo o anabolismo)
• Sustrato (De hidratos de carbono, lípidos, compuestos nitrogenados, de xenobióticos,
etc).
• Organismo (Microbiano, vegetal, humano, etc.)
• Condiciones (Aerobio o anaerobio)
Metabolismo primario
❖ Conjunto de procesos de transformación química que ocurre en la gran mayoría de los

organismos (universal).
❖ Satisface necesidades fundamentales de los organismos (reproducción, obtención de
energía, biosíntesis de macromoléculas, etc.)
❖ Utiliza vías metabólicas que son comunes a la mayoría de los organismos (glucólisis, ß-
oxidación de ácidos grasos, síntesis de proteínas, replicación del ADN, etc.)
Metabolismo secundario
❖ Conjunto de procesos químicos que ocurre sólo en ciertos organismos. Puede llegar a
ser especie –específico.
❖ Satisface necesidades de los organismos vinculadas a su relación con el entorno
(comunicación interna, atracción sexual, rechazo alimentario, mimetismo, protección
contra radiaciones y depredadores, etc.)
❖ Utiliza vías metabólicas especiales y produce metabolitos derivados de los primarios
(Glc, aminoácidos, ácidos grasos) o metabolitos secundarios (alcaloides, hormonas
esteroides, neurotransmisores, antibióticos, etc.)
Catabolismo
❖ Degradación de nutrientes o moléculas propias a fin de obtener energía química en

forma de: Nucleótidos trifosfato ATP, GTP y equivalentes de reducción como NADH,
FADH2, NADPH → obtener energía/biosíntesis
❖ Generan desechos como CO2, NH3 (o en forma de urea) y H2O.
❖ Predominan las reacciones de hidrólisis y oxidación.
❖ Es convergente: A partir de moléculas muy dispares se obtiene una serie muy limitada
de intermediarios o productos finales.
Anabolismo
❖ Síntesis de macromoléculas que implica requerimiento de moléculas precursoras y

energía química en forma de: Nucleótidos trifosfato ATP, GTP y Equivalentes de
reducción como NADPH.
❖ Predominan las reacciones de condensación y reducción.
❖ Es divergente: A partir de una serie limitada de moléculas sencillas o intermedios
metabólicos (piruvato, glucosa, acetil-CoA, ácidos grasos, glicerol, aminoácidos) se
obtiene una gran variedad de productos más complejos (polisacáridos, lípidos,
proteínas).
En todos los seres vivos, el catabolismo y el anabolismo operan coordinadamente.
¡El metabolismo en un ser vivo es un fenómeno global e integrado!

Organización del metabolismo
La unidad fundamental del metabolismo es la reacción metabólica, que consiste en una reacción
química catalizada enzimáticamente, en su gran mayoría.
La necesaria participación de enzimas relaciona una fuerte vinculación de las reacciones con el
genoma.
Reacción metabólica debe ser descrita incluyendo:
❖ Tipo de reacción
❖ Sustrato/s y producto/s.
❖ Enzima que la cataliza y sus propiedades (cinética de la reacción).
❖ Cofactor enzimático (si es requerido).
❖ ΔG°´ de reacción (termodinámica de la reacción)
❖ Localización orgánica o tisular y subcelular
Vía metabólica
Secuencia de reacciones, mayoritariamente con catálisis enzimática, que satisface necesidades
específicas de las células (liberar energía o sintetizar).
Tipos de vías metabólicas
1- Lineales
Las reacciones se suceden empleando los productos de una

reacción como sustratos de las siguientes, sin mayor agregado de
carbono
2- Divergentes
Una reacción o un conjunto de ellas genera una encrucijada metabólica que

puede generar, a su vez, dos o más productos diferentes.
Ej: síntesis de nucleótidos de purina, síntesis de hormonas esteroides.
Colesterol produce pregnenolona, y esta molécula es precursora de todas las hormonas

esteroides
Las vías divergentes ahorran a las células la necesidad de más enzimas
3- Convergentes
Uno o más precursores se condensan para generar un

intermedio, que a su vez se condensa con otro u otros para
producir un metabolito de mayor tamaño que sus precursores.
Ej: síntesis de colesterol, síntesis de hemo.
4- Circulares
Conjunto de reacciones en el que las enzimas trasforman los sustratos en una

secuencia cerrada, produciendo siempre las mismas reacciones sobre los mismos
sustratos.
Ej: síntesis de urea, ciclo del ácido cítrico, ciclo del metilo activo.
5- En espiral
Conjunto de reacciones en el que las enzimas trasforman los sustratos a

través del mismo tipo de reacciones que se repiten en cada ciclo sobre
sustratos similares de diferente tamaño.
Ej: síntesis de palmitato, ß-oxidación de ácidos grasos.
Etapas de las vías metabólicas

Paso comprometido: Es la primera reacción irreversible catalizada enzimáticamente y propia de
una vía metabólica. Constituye un punto de “no retorno” en el flujo metabólico de la vía.
Reacción fuertemente exergónica, temprana y sometida a fuertes efectos regulatorios.
Etapa limitante de la velocidad: Es la reacción más lenta en la vía metabólica.

-Es la que controla el flujo metabólico global de la vía y está sometida a fuertes efectos
regulatorios.
-En las vías lineales suele coincidir con el paso comprometido, no así en las vías divergentes.
Red metabólica: Es el conjunto conectado de todas las vías metabólicas presentes en un

organismo.
Encrucijada metabólica: Son compuestos comunes a dos o más vías metabólicas, lo que permite
la conexión de éstas y su regulación mutua.
Ejemplos:
❖ Glucosa-6-P (G6P)
❖ Piruvato
❖ Acetil-CoA (AcCoA)
❖ Alfa-cetoglutarato (α-KG)
❖ Oxalacetato (OA)
❖ Succinil-CoA
Regulación metabólica.
La regulación metabólica consiste en:
Adaptar el flujo metabólico en respuesta a señales internas (carga energética, disponibilidad

de nutrientes) y externas (hormonas, tóxicos, fármacos).
Estas señales son moléculas cuyas concentraciones aumentan o disminuyen, reflejando las
necesidades de la célula y el organismo.
Utilidad
❖ Mantener un estado ordenado de estructuras y funciones, sin desperdiciar recursos.
❖ Garantizar la disponibilidad de energía.
❖ Responder oportuna y eficazmente a las variaciones ambientales.
Condiciones para el funcionamiento de vías metabólicas
❖ Condición termodinámica:
La vía metabólica debe ser termodinámicamente favorable (ΔG -) en las condiciones celulares.
❖ Condición cinética:
La célula debe expresar las enzimas necesarias en cantidad suficiente y estas deben estar activas
para que las reacciones ocurran.
La regulación del metabolismo implica tanto al factor termodinámico (regulación por acción de
masas o disponibilidad de sustrato), como al cinético (cantidad de enzima presente y su grado
de actividad), de las vías metabólicas.
Los más frecuentes e importantes fenómenos regulatorios se vinculan al FACTOR CINÉTICO, es
decir, en la presencia y la actividad de enzimas
¿Cómo se realizan estos cambios?
❖ Compartimentalización enzimática
❖ Acción de masas / disponibilidad de sustrato
❖ Modificación de la actividad enzimática
- Efecto de la concentración de sustrato
- Modificación alostérica
- Modificación covalente
❖ Modificación de la concentración de enzima
- Transcripción/traducción y procesamiento del mRNA
- Proteólisis dirigida
- Translocación dirigida
1- Compartimentalización
Fenómeno con base en la localización diferencial de enzimas y vías metabólicas en órganos y

tipos celulares. Las reacciones ocurren allí donde se encuentran las enzimas que la catalizan.
Afectan a:
• Factor cinético: Si los sustratos e intermediarios están presentes, pero falta la enzima
(o su cofactor) en un tipo celular o compartimiento subcelular. Es el más frecuente de
los componentes regulados.
• Factor termodinámico: Las enzimas están presentes, pero no hay sustratos en
concentración suficiente (por una condición fisiológica o patológica)
Obs: leer cuadro de organelas y función del Penner
2- Acción de masas
Todas las reacciones, independientemente de su catálisis, están influenciadas en su

desplazamiento por la concentración de los reactantes. Las reacciones reversibles (principales
afectadas) se desplazan en función de las concentraciones de reactivos y productos.
❖ La disponibilidad de sustratos hace que prevalezcan reacciones en un sentido u otro.

❖ Las reacciones con valores muy altos de Keq, se encontrarán desplazadas hacia los
productos y serán irreversibles.
❖ Afecta a todas las reacciones (inespecífico) y se instala de inmediato → efecto es de muy
corta duración
❖ En una encrucijada metabólica el destino favorecido va a ser aquel conjunto de
reacciones que tenga la MAYOR Keq cuando la concentración de reactivos sea baja
Regulación de la actividad enzimática
Es el tipo más común de regulación que afecta a las reacciones y vías metabólicas.
Puede darse de diferentes maneras:
❖ Efecto de la concentración del sustrato

❖ Relación entre [S] y Km.
Si dos enzimas emplean el mismo sustrato, aquella con menor Km tendrá más actividad cuando
la concentración de sustrato es baja
La variación de la concentración de sustrato afecta la velocidad solo cuando es próxima al valor

de Km.
[S] > Km [S] < Km
Pequeñas variaciones de [S] afectan poco la Pequeñas variaciones de [S] afectan mucho la
actividad de E. actividad de E.
La [S] es un factor importante de regulación en las vías divergentes, ya que un intermedio común
es sustrato de 2 enzimas diferentes.
En vías divergentes:
- Reacción catalizada por la E de menor Km se favorece →a baja [S]

- Reacción catalizada por la E de mayor Km se favorece→a alta [S]
Participación de las isoenzimas en la regulación
Diferentes isoenzimas suelen tener diferentes valores de Km, mostrando diferencias de afinidad
por sustratos o productos en la misma reacción:
piruvato+ NADH, H+→lactato + NAD+
3- Modificación estructural de la enzima (Alostérica o Covalente)
Modificación por efectores alostéricos → Por unión no covalente de una especie regulatoria a
un sitio específico en una o más enzimas.
- Activadores: disminuyen Km T →R
- Inhibidores: aumentan Km R →T
❖ El efecto modulador se instala rápidamente.
❖ Es poco específico, una misma especie puede regular muchas enzimas (Ca2+ y la carga
energética son reguladores de numerosas enzimas).
❖ El efecto es de corta duración, determinado por el equilibrio E + R → E.R
❖ La enzima experimenta cambios conformacionales que afectan su afinidad por el
sustrato y/o su Vmáx.
Modificación covalente →Por una modificación covalente de la enzima llevada a cabo por otra
enzima diferente.
- Irreversible: por proteólisis parcial
- Reversible: por acción de 2 enzimas.
❖ Es un proceso de respuesta rápida, por tener catálisis enzimática.
❖ Es específico (la enzima blanco de regulación es el sustrato de la enzima reguladora).
❖ Tiene duración media, ya que el efecto persiste hasta la degradación de la enzima
modificada o su regreso a la estructura inicial mediante otra reacción, también
catalizada enzimáticamente.
❖ Las moléculas de enzima experimentan cambios estructurales (ruptura o formación de
enlaces covalentes), que alteran su actividad.
❖ Generalmente integran cascadas de amplificación
❖ Estos cambios son consecuencia de una reacción catalizada enzimáticamente y
requieren como mínimo, la acción de otra enzima
Ejemplos:
Irreversible: una proteasa
Modificación COVALENTE de las enzimas irreversibles
❖ Implica una o más reacciones de proteólisis parcial.

❖ La activación de zimógenos transcurre por un mecanismo de modificación covalente
irreversible, con la participación de una enzima (proteasa), como mínimo.
❖ Ejemplos:
- Activación en cascada de factores de coagulación
- Activación de zimógenos de la digestión
Reversible: dos enzimas. Ej: quinasa (PK) + fosfatasa (Fosfoproteína fosfatasa)
Modificación COVALENTE de las enzimas reversibles
❖ Implica la unión covalente de un grupo o molécula pequeña a un residuo de aminoácido

de la enzima, mediante una reacción catalizada enzimáticamente, que produce un
cambio estructural que modifica su actividad.
❖ Requiere mínimamente la participación de dos (2) enzimas, una que modifica la enzima
y otra que la retorna a su estado original.
❖ Ejemplo: Proteína quinasa + fosfoproteína fosfatasa
Dato: todas las rx de hidrólisis son irreversibles
Activación de proteína quinasa a (PKA) → por cAMP

cAMP actúa como regulador alostérico de las subunidades regulatorias, y al unirse cambia su
conformación dejando libres los sitios de sustrato de las unidades catalíticas
Papel de Ca2+-CM (calmodulina) en la activación de proteín-cinasas.
La unión de iones Ca2+ a CM promueve el retiro de un segmento regulador autoinhibitorio que

ocupa el sitio de sustrato de la PK, liberándolo para que actúe sobre la proteína blanco que será
fosforilada.
❖ Calmodulina: es un componente de varias proteínas cinasas y que en algunas de ellas

deben tener una estructura lo suficientemente grande, que tiene capacidad para ligar
cuatro iones calcio por cada molécula.
En cuanto disminuya la concentración de calcio se va a disociar del complejo y el sitio

autoinhibitorio volverá a ocupar el sitio anterior para regresar al estado inactivo.
Recordar
Ciclos de Sustrato
Conjuntos de reacciones de fosforilación/ desfosforilación.

Propósito:→ Generar calor o Amplificar señales.
4- Regulación por cambio de la concentración de enzimas

❖ Ocurre por alguno de estos mecanismos
- Transcripción / Traducción / Procesamiento de mRNA
- Proteólisis dirigida o translocación dirigida
❖ Es muy específico
❖ Es un proceso de instalación más lento, pero tiene larga duración (más duradero)
❖ Reguladores ascendentes (a la alta): INDUCTORES,
❖ Reguladores descendentes (a la baja): REPRESORES
Regulación de vías lineales

Se regulan por dos mecanismos principales -→Retroinhibición (Feedback) y la Estimulación por
alimentación (Feedforward)
❖ Retroinhibición
El producto final de la vía (F) inhibe alostéricamente una enzima que cataliza una reacción
temprana de la misma vía (E1).
Producto avanzado de la vía podrían ejercer efecto inhibitorio sobre

algunas de las primeras enzimas para evitar malgasto de materia y
de energía.
❖ Estimulación por alimentación.
El producto de una reacción temprana en la vía activa una enzima del final de esa vía.
Ej: Fru-1,6-bP, de la fase inicial de la glucólisis activa alostéricamente la
enzima piruvato quinasa, del final de la vía.
Regulación en vías divergentes
❖ Retroinhibición
El producto F inhibe la enzima Ex que cataliza la reacción C →D,

favoreciendo la producción de l
❖ Retroinhibición secuencial
Cada producto inhibe su propia síntesis. Si más de un producto está presente se inhibe la síntesis
de un precursor común.
- Si se acumula F, se inhibe la E3 que lleva a D→E→F

(predomina el mecanismo de que lleva a I)
- Si se acumula I, se inhibe la E4 que lleva a G→H→I
(predomina el mecanismo de que lleva a F)
❖ Retroinhibición por multiplicidad enzimática
El primer paso de la vía está catalizado por más de una enzima,

cada una sensible a la acumulación de un producto diferente.
❖ Retroinhibición concertada
Sólo altas concentraciones de ambos productos finales (F e

I) inhiben a la enzima clave (E1)
Ej: Asp-quinasa es inhibida por altas concentraciones de

Thr+ Lys
❖ Retroinhibición acumulativa
La enzima que cataliza el primer paso de la vía (E1) se inhibe

parcialmente por cada producto final, independientemente. La
inhibición completa se logra por acumulación de todos los productos,
accionando sobre E1.
Ej: En E. coliGln-sintetasa, es inhibida por Trp, His, CTP, AMP,
carbamoil-P, glucoasamina-6-P, Ala y Gly.
❖ Retroinhibición cruzada
El producto de una vía o reacción es capaz de inhibir (o activar) la misma enzima

que conduce a otro producto.
Ej: dADP inhibe a ribonucleótido reductasa para la reducción de ADP y de los

demás ribonuceótidos
• Observación
En todas las reacciones de las vías metabólicas hay efectos regulatorios, pero estos son más
evidentes en las “reacciones comprometidas”, generalmente alejadas del equilibrio,
localizadas en una etapa temprana de la vía y sometida a múltiples mecanismos regulatorios.
Ej. Mecanismos de regulación de la AcCoAcarboxilasa en la biosíntesis de ácidos grasos.
❖ Regulada a la alta por citrato (alostéricamente).

❖ A la baja por fosforilación (modificación covalente reversible)
❖ Expresión aumentada cuando abundan carbohidratos en la dieta (génica)
❖ Influenciadas por la acción de hormonas
Ppt 4.5 Señalización

“Todo el concepto de regulación está dominado por la necesidad que tenemos de adaptar el
metabolismo a las diversas situaciones que la célula va a ir enfrentando, ese es el fondo del
asunto, adaptar el metabolismo a las necesidades celulares”
La comunicación intercelular mediada por moléculas (mensajeros) producidas en una célula y

que actúan sobre otra, que las reconoce mediante receptores.
❖ Los neurotransmisores median la comunicación entre neuronas, neuronas y

músculos y neuronas y glándulas, siempre a corta distancia.
❖ Las hormonas se conciben como mensajeros que actúan a larga distancia,
trasportados por la sangre hasta células distantes que los reconocen.
Son características generales de la señalización.
❖ Especificidad: La señal (ligando) se une a un receptor particular en un sitio

complementario, reversiblemente, y produce en el receptor un cambio alostérico.
❖ Amplificación: En el fenómeno están involucradas enzimas, que actuando en cascada
amplifican los efectos promovidos por la señal (ligando) sobre el receptor.
❖ Adaptación: La activación de los receptores genera procesos de regulación,
disminuyendo su actividad o su concentración (retroinhibición).
❖ Integración. Señales diferentes actuando sobre sus receptores, que alteran
diferencialmente la concentración del mismo mensajero intracelular, producen un
efecto resultante de la acción de las señales sobre los diferentes receptores.
El proceso completo de la señalización involucra varias etapas.
1. Síntesis de la señal (ligando = hormona, neurotransmisor, factor de crecimiento).
2. Liberación de la señal de la célula productora.
3. Transporte de la señal hasta las células efectoras.
4. Detección de la señal por las células efectoras.
5. Transducción y amplificación de la señal.

6. Producción de cambio metabólico en las células efectoras.
7. Anulación de la señal y de sus efectos celulares.
Señales endócrinas.
- Son sustancias llamadas hormonas.

- Son producidas típicamente por órganos
especializados, las glándulas endocrinas
- Originadas en un órgano o tejido, actúan sobre
otro u otros órganos o tipos celulares.
- Requiere transporte sanguíneo.
Paracrinas
- La señal es producida por una célula y actúa sobre

otra célula cercana. No requiere transporte
sanguíneo. Ejemplos: Serotonina,
neurotransmisores, óxido nítrico
Autocrinas
- La señal actúa sobre el mismo tipo de célula que

la produce. Ejemplos: Tromboxanos, algunos
factores de crecimiento
Contacto: Ej : inhibición del crecimiento por Señales
Requieren mínimamente:
❖ Señal extracelular (ligando, 1er mensajero u hormona, excepcionalmente luz)

❖ Receptor de la señal (expuesto en la membrana o en el interior de la célula, citosólico o
nuclear)
❖ Sistema de transducción de señales (para los ligandos que no penetran en las células)
- Proteínas transductoras (Proteínas G)
- Efectores enzimáticos activados o inhibidos
- Segundos mensajeros
❖ Sistema efector (modificación de la actividad enzimática y/o de la expresión de
proteínas, o del potencial de membrana)
Señales
La estructura de las hormonas (ligandos) condiciona su solubilidad y modo de incorporación a
las células blanco.
1- Naturaleza química
- Las aminas hormonales (catecolaminas), los péptidos (TRH, glucagón), las
glicoproteínas (TSH, FSH) y los eicosanoides (PGE2, TXA2) requieren un proteínas como
receptor en la membrana y un sistema de transducción de la señal, al interior de la
célula blanco.
- Los derivados de colesterol (glucocorticoides, mineralocorticoides, h. sexuales) y

compuestos isoprénicos relacionados (1,25-dihidroxicalciferol, ácido retinoico), y las
hormonas tiroideas (T3 (forma activa) / T4( +abundante y precursora de 3)*) difunden
al interior de las células blanco y se unen a proteínas receptoras citosólicas o nucleares
para modular la expresión del genoma.
- El óxido nítrico, que es un gas con estructura de radical libre, difunde al interior de las
células y se une a un receptor citosólico, que actúa al mismo tiempo como efector
(Guanilato ciclasa)→ la molécula que se entera de la llegada de NO es la que produce el
cambio inducido por el NO.
2- Síntesis
Las señales, ligandos u hormonas se sintetizan en las células mediante una sola reacción (óxido
nítrico), unas pocas reacciones (catecolaminas), por rutas metabólicas más complejas
(hormonas esteroides, eicosanoides), o por la expresión génica de péptidos (leptina, glucagón,
somatostatina) y proteínas conjugadas (TSH, FSH, LH, hCG).
Pueden clasificarse en:
• Señales que se sintetizan en el momento en que se necesitan, como las hormonas

esteroides, algunos péptidos, los eicosanoides
• Señales que se sintetizan previamente, se almacenan y son liberadas en el momento

que se precisa, como las hormonas tiroideas, ciertos péptidos, neurotransmisores.
3- Liberación
Las señales abandonan la célula productora por:
• Difusión: a través de la membrana, cuando son volátiles como el óxido nítrico, o

liposolubles como las hormonas esteroides.
• Exocitosis: después de experimentar procesos de maduración dentro de vesículas, como

los péptidos que sufren maduración de una proteína precursora por proteólisis parcial
(insulina) o glucosilación (TSH, FSH)
• Difusión después de experimentar proteólisis: lisosomal a partir de una proteína de

almacenamiento (tiroglobulina), como ocurre con las hormonas tiroideas (T4 → T3)
4- Transporte
El transporte de las señales desde las células productoras hasta las células blanco está
condicionado por la estructura y solubilidad de las hormonas
a) Disueltas o suspendidas en el agua del plasma. Señales hidrosolubles polares, como las
catecolaminas, o péptidos relativamente pequeños como glucagón, y las glicoproteínas,
como TSH y FSH.
b) Asociadas a proteínas plasmáticas. Señales liposolubles, como las hormonas tiroideas,

asociadas a prealbúmina y globulina transportadora de tiroxina, o los esteroides
asociados a albúmina y a globulinas específicas (SHBG, para esteroides sexuales; CBG,
para corticosteroides y progesterona; globulina-α1, para progesterona).
5- Detección
Requiere de la presencia de receptores específicos para las diferentes señales en las células
blanco.
Los receptores son responsables de la especificidad de la acción de cada hormona sobre ciertos
tipos de células en el proceso de señalización.
• Señales de naturaleza polar (hormonas peptídicas, catecolaminas) y prostaglandinas se

ligan a receptores de membrana.
• Señales de naturaleza apolar (hormonas esteroides y tiroideas, retinoides, vitamina D),

se unen a receptores citosólicos o nucleares.
La unión entre señal y receptor es de “tipo alostérico”, es reversible, saturable y depende de la

concentración de la señal y la afinidad del receptor por la señal.
Según la localización celular los receptores pueden ser:
→De membrana
❖ Dependientes de proteínas G
❖ Receptores de tipo canal iónico
❖ Receptores asociados a actividad enzimática
→Transcripcionales o nucleares: no todos están en el núcleo, pero todos tienen que ver con la
modulación de la transcripción.
→Citosólicos: Guanilato ciclasa
La unión entre el ligando y el receptor, y su efecto dependen de:
❖ La concentración de la señal
❖ La afinidad del receptor por la señal (KD)
❖ La sensibilidad del receptor / sistema de transducción –amplificación asociado
❖ El número de receptores por célula (104-105)
“Las mismas señales producen efectos diferentes en distintos tipos celulares y distintas etapas
del desarrollo, porque expresan distintos receptores o poseen diferentes mecanismos de
transducción y amplificación.”
Somatostatina en la hipófisis disminuye la liberación de hormona del crecimiento, en células
pancreáticas reduce la liberación de insulina y glucagón, y en mucosa gastrointestinal reduce la
liberación de péptidos hormonales.
6- Transducción
La mayoría de las señales extracelulares (péptidos, glicoproteínas, eicosanoides, catecolaminas)
no pueden ingresar a la célula.
Esto requiere la transferencia DEL MENSAJE (no de la señal) a través de la membrana.
Los sistemas de TRANSDUCTORES de señales permiten que la unión del ligando al receptor
genere o altere la concentración de una señal interna (especie química), que promoverá los
cambios metabólicos inducidos por el ligando, en la célula blanco.
• Obs: ¿qué es una transducción? Es el cambio de la naturaleza de una señal
• ¿Qué hace un transductor de señal? Va a hacer que al unirse el ligando al receptor

genere otra molécula dentro de la célula o se altere la concentración de otra señal de
dentro de la célula
• Y esa especie química cuya concentración cambia al interior de la célula por acción de
la llegada de otra molécula externa es lo que llamamos segundo mensajero
Segundo mensajero
Estos mensajeros internos que ejercen diversidad de acciones, pero la más directa se asocia a la
activación, o inhibición (regulación a la alta o a la baja) de enzimas, la modificación covalente de
proteínas (más duradero), la alteración de canales iónicos y de expresión de genes, con la
consecuente variación del potencial de membrana.
Los más relevantes son:
❖ El AMP cíclico (cAMP) o 3',5' adenosina monofosfato.
❖ El GMP cíclico (cGMP) o 3',5' guanina monofosfato.
❖ Diacilglicerol (DAG).
❖ Inositol trifosfato (IP3).
❖ Los iones calcio (Ca2+).
❖ Y el óxido nítrico (NO).
Señales – Transducción
“Pasar el mensaje que trae una señal de fuera al interior de la célula cuando la señal no difunde
requiere: un receptor de membrana, si este receptor no es canal iónico necesitará un
transductor y el transductor necesita un efector cuya función será aumentar o disminuir la
concentración de un segundo mensajero.”
Datos:
En la amplificación hay
diversificación de la señal, es
decir. Una misma hormona o
ligando puede estar encendiendo
procesos y apagando procesos al
mismo tiempo. Al tener una señal
muy amplificada se necesita
inhibir el receptor y eso se
denomina control
7- Amplificación
La amplificación en realidad, por ejemplo, una molécula de ligando termina a través de un
sistema de transducción y amplificación generando el impulso de una reacción muchas veces,
con eso ya hay amplificación, no hace falta que haya diversidad para que haya amplificación.
Desde el momento que hay enzimas de por medio ya hay amplificación
8- Efecto
Los efectos de la acción hormonal se manifiestan de diversas formas, pero lo más evidente es
el CAMBIO EN EL METABOLISMO (acelerar procesos anabólicos o catabólicos por modificación
de la actividad de una enzima) de la célula blanco, como:.
❖ Aceleración de procesos anabólicos o catabólicos por modificación de la actividad

enzimática. (incremento de degradación, disminución de la síntesis, lipólisis de TAG y
liberación de ácidos grasos, etc.). Ejemplo
La unión de adrenalina al receptor ß-adrenérgico de los hepatocitos resulta en:
– Activación de glucógeno fosforilasa →incremento degradación del glucógeno y

exportación de glucosa.
– Inactivación de glucógeno sintetasa →disminución de la síntesis de glucógeno.
La unión de adrenalina al receptor ß-adrenérgico de los adipocitos resulta en:
- Activación de lipasa sensible a hormonas → lipólisis de TAG y liberación de ácidos

grasos.
❖ Aceleración de procesos anabólicos o catabólicos vinculados a la modificación de la

expresión de enzimas. incremento de la Gluconeogénesis, incremento de la
fosforilación de Glc.
La unión de glucagón al receptor hepático resulta en:
- Inducción de PEP-carboxiquinasa →incremento de la gluconeogénesis

La unión de insulina al receptor hepático resulta en:
- Inducción de glucoquinasa → incremento de la fosforilación de Glc
❖ Alteración del potencial y del transporte membranal. Despolarización postsináptica

ingreso de Glc a células.
La unión de Ac-colina al receptor neuronal resulta en:
– Ingreso de Na+(2x104iones/ms) → despolarización postsináptica
La unión de insulina al receptor de miocitos resulta en:
- Movilización de vesículas conteniendo GLUT- 4→ ingreso de Glc células.
9- Degradación
Una vez que cumplió su efecto, la señal debe ser eliminada, lo que ocurre por transformación
enzimática.
También se eliminan en menor proporción por vía renal.

❖ Péptidos y proteínas, por hidrólisis enzimática (proteólisis).
❖ Catecolaminas, por oxidación (MAO) y metilación (CAM/COMT).
❖ Esteroides, por hidroxilación y conjugación con PAPS (sulfatos) o con UDP-glucuronato
(glucurónidos)
❖ Hormonas tiroideas, por desyodación (activación T4 →T3; degradación de T3)
❖ Hidroxicalciferol, por hidroxilación (25-OH-D3 →24, 25-OH-D3)
❖ Eicosanoides, por oxidación de grupos OH, oxidación y reducción de dobles enlaces.
En los casos en que se producen segundos mensajeros como parte de la transducción, estos
deben ser degradados o resintetizados, para interrumpir el proceso de señalización en el
interior de las células blanco, para regresar al estado previo al estímulo de la señal.
• Ejemplos:
– Fosfodiesterasa de cAMP hidroliza→ cAMP (3’,5’-AMP) a AMP (5’-AMP).
– Inositol-P fosfatasas hidrolizan → IP3 hasta inositol y Pi
– Guanilato ciclasa repone los niveles de→ cGMP ((3’,5’-GMP) a partir de GTP.
Las proteínas modificadas por fosforilación (mediada por proteínas quinasas) regresan a su
actividad original por desfosforilación, mediada por fosfoproteínas fosfatasas (PPP).
Disponemos de más de 500 genes que codifican fosfoproteínas fosfatasa

Receptores
Son proteínas que alteran su conformación y funcionalidad al unirse a ligandos de manera
reversible, específica y saturable, produciendo posteriormente cambios en la funcionalidad de
otras estructuras (enzimas, canales iónicos, proteínas transportadoras, genes).
Los receptores que responden a ligandos extracelulares se localizan en la membrana plasmática,

el citosol o el núcleo.
Se asientan en la membrana plasmática y se unen al ligando con su dominio extracelular.
Esta unión provoca diversos tipos de cambios en su estructura, dando lugar a:
– Modificación alostérica que altera la actividad de proteínas transductoras (proteínas G)
– Modificación alostérica que altera la permeabilidad al paso de iones (canales iónicos)
– Activación de dominios catalíticos del propio receptor (Tyr quinasas)
– Dimerización y activación de proteínas asociadas, con actividad enzimática (quinasas de

Janus, JAK)
Receptores de membrana
Estos son los tres grandes tipos de receptores que ubicamos en las membranas
1- Receptores asociados a proteínas G triméricas
Son proteínas transmembranales, con varios segmentos que la atraviesan, por

los cual se denominan receptores 7 TM o de serpentina.
Ejemplos:
- Receptor de glucagón
- Receptor ß-adrenérgico
- Receptores de eicosanoides
- Receptores de luz (conos y bastones)
Están asociados a proteínas G triméricas de diversos tipos, estimulantes,

inhibitorias, olfatorias, asociadas a la visión, etc.
❖ Receptores con actividad enzimática intrínseca y los que se asocian a otras

proteínas con actividad enzimática, ejercen su efecto a través de actividad
PROTEÍNA QUINASA.
2- Receptores con actividad enzimática intrínseca
Poseen un dominio extracelular que une al ligando, y otro/s intracelular con actividad tirosina
quinasa (TK), por lo que también se los denomina receptores de tirosina quinasa (RTK).
Inician cascadas de fosforilaciones con efectos en la expresión génica, la actividad enzimática y

el movimiento de vesículas.
Los receptores monoméricos se dimerizan por unión del ligando, y se autofosforilan empleando
su actividad TK
Ejemplos:
❖ Receptor de insulina (dimérico)

❖ Receptor de efrinas (Eph)
❖ Receptor del factor de crecimiento 1 similar a
insulina 1 (IGF-1) (dimérico)
❖ Receptores de factores de crecimiento epitelial
(EGF), neuronal (NGF), derivado de plaquetas
(PDGF), de fibroblastos (FGF), estimulante de
colonias 1 (GSF-1)
3- Receptores que emplean actividad enzimática de otras proteínas
Son glicoproteínas proteínas transmembranales de la familia HBP que se dimerizan por unión
del ligando.
Cada subunidad liga constitutivamente una TK (Quinasa de Janus2, JAK-2).
El sustrato primario de JAK-2 es la proteína intracitoplásmica STAT “activador del transductor

de señal para transcripción” que se fosforila, se dimeriza e induce la trascripción de genes
específicos
Una vez que cesa el estímulo, fosfoproteína fosfatasas específicas

regresan a STAT a la situación basal.
Ejemplos:
❖ Receptor de hormona de crecimiento

❖ Receptor de leptina
❖ Receptor de eritropoyetina (EPO)
❖ Receptor de numerosas interleucinas y citoquinas
4- Receptores de tipo canales iónicos
Proteínas oligoméricas transmembranales que alteran su

conformación por unión de ligandos, permitiendo el flujo
de iones a favor de gradientes
Ejemplos:
❖ Receptor de acetilcolina
❖ Receptor de IP3 en RE
❖ Receptor de GABA-A
El receptor de acetil colina (α2βδε ) se activa por unión de 2 moléculas de ligando a las unidades
α y se abre dejando ingresar Na+.
Regresa al estado basal por hidrólisis enzimática del ligando.
Receptores Transcripcionales o Nucleares

❖ Proteínas citosólicas o nucleares que unidas a un ligando actúan como “factores de
transcripción”, modificando la expresión de ciertos genes.
❖ Se describieron ~50 proteínas de este tipo en el genoma humano, y en diferentes células
regulan la expresión de distintos genes.
❖ Actúan con ligandos como las hormonas esteroides (gluco y mineralocorticoides,
hormonas sexuales), las hormonas tiroideas, los retinoides y los derivados hidroxilados
de vitamina D.
❖ Una vez activados por los ligandos, regulan la transcripción de genes que controlan
procesos como, proliferación celular, desarrollo, metabolismo y reproducción.
❖ También algunos actúan regulando funciones dentro del citoplasma
- Estrógenos mediante receptores regulan rápidamente el tono vascular y la migración

celular en células endoteliales
- Oxisteroles regulan, adicionalmente, la actividad de enzimas de la colesterogénesis.
❖ Para algunos receptores se desconoce el ligando (receptores huérfanos), ya sea
porque no se reconocieron aún, o porque actúan en ausencia de ligando.
❖ Son proteínas monoméricas, homodiméricas o heterotriméricas que reconocen y se
unen a secuencias de ADN del genoma denominadas elementos de respuesta
hormonal (HRE) y regulan la transcripción de genes.
Se identifican dos grandes grupos de ellos.
❖ Tipos I/III: proteínas citosólicas, que al unirse al ligando migran al núcleo. Unidas a
proteínas de choque térmico HSP (chaperonas)
- Ejemplos: receptores de estrógenos y de glucorticoides
❖ Tipos II/ IV: proteínas ubicadas en el núcleo y unidas al ADN, que cuando se une el
ligando reemplazan un complejo correpresor por uno coactivador.
- Ejemplos: receptores de T3, 1,25-dihidroxi-D3y ácido retinoico.
❖ Los ligandos controlan alostéricamente las interacciones de los receptores con los
complejos coactivadores y correpresores.
❖ La conformación de la hélice AF2, próxima al C-terminal, permite la unión del

correpresor al receptor dimerizado, pero cambia por unión del ligando.
❖ Los dominios de unión a ADN, ricos en Cys, contienen motivos de dedos de Zn.
Receptores Citosólicos
La enzima guanilato ciclasa se comporta como un receptor al activarse por NO. Existe en 2
formas:
- Asociada a membrana, como parte de proteínas receptoras de membrana que ligan
péptidos (factor natriurético auricular)
- Soluble. Son hemoproteínas heterodiméricas que ligan NO al hemo, y en su dominio C-
terminal se halla el sitio unión a GTP.
❖ cGMP mantiene abiertos canales iónicos (retina, cuerpos cavernosos) permitiendo
ingreso de Na+
❖ La concentración de cGMP se controla por la fosfodiesterasa de cGMP (cGMP-PDE), y es
inhibida por sildenafil.
Óxido nítrico
❖ La estimulación de las células endoteliales por acetilcolina incrementa la concentración

de Ca2+, que al unirse a calmodulina (un componente de NOS) activa la síntesis de óxido
nítrico (NO)
❖ NO (T ½ : 2 –30 segundos) llamado también EDRF y deriva de Arg por acción de óxido
nítrico sintasa (NOS)
❖ NOS, se presenta como 3 isoenzimas:
- Dos constitutivas (eNOS, nNOS)
- Una inducible (iNOS) (Sensible a citocinas y endotoxinas)
Arg→ Hidroxi-Arg → NO + Citrulina

La señal (NO):
❖ Es un gas difusible y no precisa receptores de membrana ni proteínas de unión a ADN.

❖ Se desplaza hasta células próximas (Ej. Células de musculatura lisa) para unirse a
guanilato ciclasa y activarla. Además, también se une a ciertas sinapsis de SNC
Transducción y Amplificación de Señales Extracelulares

Receptores de Membrana
Se asientan en la membrana plasmática y se unen al ligando por su dominio extracelular.
Esta unión provoca diversos tipos de cambios en su conformación (niveles estructurales

superiores), dando lugar a:
– Modificación alostérica que impacta sobre la actividad de proteínas transductoras

(proteínas G)
– Modificación alostérica que altera su permisividad al paso de iones (canales iónicos)
– Activación de dominios catalíticos del propio receptor (Tyr quinasas)
– Dimerización y activación de proteínas asociadas, con actividad enzimática (JAK)
Proteinas G
Son proteínas asociadas a la cara citoplasmática de la membrana, mediadoras de transducción,

que se caracterizan por ligar nucleótidos de guanina, y particularmente:
❖ Hidrolizar lentamente GTP (actividad GTPasa)
❖ Poseer cualidades regulatorias
Distinguimos dos grandes grupos de proteínas G:
❖ Proteínas G grandes o triméricas → No requieren otras proteínas para el intercambio

de nucleótidos de guanina (GDP / GTP).
❖ Proteínas G pequeñas o monoméricas →Requieren proteínas auxiliares
- GEF (Factor de intercambio de nucleótido de guanina)
- GAP (Proteína activadora de GTPasa)
- GDI (Inhibidor de disociación de nucleótido de guanina)
Proteínas G triméricas
Características
Subunidad α
❖ La más grande, tiene capacidad por ligar nucleótidos de guanina y cuando está activada
liga GTP y cuando se encuentra sin actividad liga GDP.
❖ Tiene una actividad GTP-asa que hidrolizará el GTP y al estar ocupado por GDP, permite
reconstruir el trímero αβγ que es inactivo.
❖ Se une al receptor, y en reposo al dímero βγ, también interactúa con efectores (AC,
PLC, canales iónicos, PDE-cGMP)
❖ formas; i: inhibitoria, s: estimulante, t: transducina, olf: olfatoria, etc.
❖ Subunidad α y γ son portadoras de restos de ácidos grasos o restos propílicos de manera
que están fijadas a la membrana.
El dímero βγ:
❖ Regula a la baja (inhibe) la actividad de Gα

❖ Activa efectores como:
- Isoformas de adenilato ciclasa
- Canales iónicos (Na+, K+, Ca2+)
- Tirosina quinasas
- Fosfolipasa C-ß (PCL-ß)
En las células, en general, hay más moléculas Giα que Gsα, lo que impide activar efectores sin
estímulo del receptor unido al ligando, ya que la relación normal
[GTP]/ [GDP] = 10/1, favorecería el estado activo.
El regreso al estado basal ocurre por hidrólisis de GTP, mediada por la actividad GTPasa que
reside en Gα.
La ocupación del sitio por GDP permite reconstituir el trímero inactivo (αβγ).
❖ Las proteínas Gi inhiben a los efectores.

❖ Las proteínas Gs activan a los efectores.
Activación de las proteínas G
1 . Proteína G en reposo (α unido a

GDP)→ trímero inactivo
2 . GDP→ GTP (por acción de la GTPasa
de α) → se disocia el trímero
3 . α activa actúa sobre un efector que
activa o inhibe procesos
4 . βγ también puede actuar sobre otro
efector
5 .GTPasa hidroliza GTP→ GDP inactivo
Dato:
Efector típicamente es una proteína con actividad catalítica que tiene la capacidad de amplificar
eso que recibe como una señal de estímulo o de inhibición, el efector no solamente traslada un
efecto, sino que tiene la capacidad de amplificarlo del momento que tiene actividad catalítica
Son algunos de sus efectores:
❖ Adenilato ciclasa (AC). →Vía del cAMP/adenilato cíclico (sintetiza 2º mensajero)

ATP → cAMP+ PPi
❖ Fosfolipasa C (PLC) → Vía de los fosfoinositoles (sintetiza 2 →2º mensajero)
PIP2+ H2O → IP3+ DAG
❖ Fosfodiesterasa de cGMP (degrada un segundo mensajero)
cGMP+ H2O →GMP
❖ Canales de K+.
Apertura
Adenilato ciclasa (AC)

Glicoproteína transmembranal (~120kD, 10 isoformas en
mamíferos).
❖ Dominios M1y M2, la fijan a la membrana

❖ Dominios C2a y C1a conforman el sitio catalítico
❖ Dominios C1a, C1by C2a soportan regulación.
Nterminal-M1-C1a-C1b-M2-C2a-C2b-Cterminal
Cataliza la síntesis de cAMP (3’,5’-AMP) a partir de ATP
❖ Toma ATP y promueve la eliminación de pirofosfato y formar un fosfodiéster cíclico (3´-

5´ cAMP) que es un segundo mensajero esto→ se sintetizó gracias a que adenilato
ciclasa→ fue estimulada por la proteína G→ que a su vez se estimuló porque una señal
llegó a un receptor adecuado.
ATP →cAMP+ PPi
Fosfodiesterasas (PDE)
❖ Así como se produce el segundo mensajero (cAMP) tiene que degradarse y para eso
están las fosfodiesterasas (PDE) → codificadas en 20 genes distribuidos en 11 familias
❖ Hidrolizan el fosfodiéster (cAMP) para producir AMP (lo mismo hacen con cGMP para
convertirlo en GMP)
cAMP (3’,5’-AMP) + H2O →AMP (5’-AMP)
❖ La fosfodiesterasa con la concentración de cAMP→ DISMINUYE

❖ Están reguladas por Ca2+- CM, PKA, PK dependientes de insulina, PKII–CM y cGMP.
❖ cAMP-PDE se inhibe por las metil-xantinas
- Cafeína Las metil-xantinas tienen varios efectos, pero en
- Teofilina este caso inhiben a la fosfodiesterasa de cAMP si
- Teobromina están en concentración adecuada.
- Además, activan receptores de adenosina
Vía del cAMP
❖ Es un sistema integrado de transducción y amplificación de diversas señales que opera

mediante el segundo mensajero cAMP (adenilato cíclico).
❖ cAMP actúa de diversas formas, con efectos a corto y mediano plazo (modificación de
canales iónicos, activación de proteína quinasas, PKA) y largo plazo (fosforilación de
factores de transcripción, CREB).
❖ La más importantes es la activación alostérica de proteína quinasa A (PKA, R2C2 ).
4cAMP + R2C2 → R2 (cAMP) 4+ C2
Las fosforilaciones mediadas por PKA cambian la actividad de enzimas
❖ Algunas enzimas serán activadas, como la lipasa sensible a hormonas de los adipocitos
o la glucógeno fosforilasa quinasa de los hepatocitos.
❖ Otras enzimas serán inhibidas por fosforilación, como acetil-CoA carboxilasa de la
síntesis de ácidos grasos o la piruvato quinasa de la glicólisis, ambas en hepatocitos.
Vía del cAMP–Fosfoproteína fosfatasas
❖ Al cese del estímulo hormonal, las fosfoproteínas fosfatasas permitirán el regreso de

las enzimas modificadas a su estado inicial.
❖ Dado que las modificaciones fueron catalizadas por PKA, una quinasa de Ser/Thr, estas
desfosforilan las enzimas modificadas también son de esta clase.
❖ A su vez, las fosfoproteína fosfatasas, son controladas por proteínas inhibitorias (PPI)
activadas por fosforilación.
calcineurina es una fosfatasa,
Las PPPasas que controlan esta vía son de las familias PPP y activada por calcio y cataliza la
PPM que hidrolizan fosfatos en residuos de Ser/Thr desfosforilación de NFATp, (un
- PPP: PP1, PP2A y PP2B (CaN) factor nuclear activador de los
linfocitos T) y cuando se desfosforila
- PPM: PP2C este factor se traslada al núcleo y
favorece la proliferación de
Todas ellas hacen lo mismo, se unen a la enzima fosforilada, le
linfocitos→ Inhibidores de CaN
hidrolizan y regeneran el OH libre de Ser o Thr.
INMUNOSUPRESORES
Enz-O-Pi + H2O →Enz-OH + Pi
La acción descontrolada de ambas reacciones (fosforilación, empleando ATP y desfosforilación,

hidrólisis de éster fosfórico) daría lugar a ciclos de sustrato, con enorme gasto de energía y gran
efecto termogénico→ POR ESO SE REGULA
PK fosforilan a inhibidores . La inactivación de PKA libera

de fosfatasas, activándolos a las fosfatasas del control
para evitar que éstas de sus inhibidores, que son
catalicen las reacciones de inactivos sin fosforilar.
desfosforilación
1- Llega a un receptor estimulante, actúa sobre una proteína G, reemplaza, esto provoca
un cambio conformacional en la subunidad alfa
2- se retira GDP entra GTP, se disocia el trímero y la unidad alfa ejerce efecto activante
sobre AC
3- AC que permite la síntesis de AMP cíclico y→AMPc activa a PKA
4- PKA que a su vez fosforila proteínas para producir una respuesta celular.
Vía del cAMP –Desensibilización
La estimulación máxima de AC no resulta en mayor concentración de Camp por unión de más

hormonas por desensibilización
1. Fosforilación del receptor que disminuye su sensibilidad e incrementa la unión a

proteínas inhibidoras como arrestina, disminuyendo la activación de proteína G y
promoviendo la endocitosis del receptor
2. Promoción de la actividad GTPasa por la vía de RGS, respuesta rápida (Ej. Bradicardia
vagal inducida por Gi).
La promoción de la actividad GTPasa por estas proteínas de respuesta que hacen que al haber
mayor actividad GTPasa la proteína G se active de manera más breve.
Vía de los Fosfoinositoles
❖ (PI) son glícero-fosfolípidos que contienen inositol, y su estructura les permite anclarse
a la cara citoplasmática de la membrana celular.
❖ Como tiene varios OH puede fosforilarse en varios sitios y así tenemos fosfatidilinositol
monofosfato en 3, en 4 y en 5. Puede ser en 4 o en 5 que se encuentra en las membranas
intracelulares o PI(4,5)P2, pero puede ser 3 y 4, o 3 y 5 incluso PI(3,4,5)P3 (ambos se
encuentran en la membrana plasmática).
❖ Los fosfoinositoles forman parte de un sistema universal de señalización que regula
actividades celulares por:
- Interacción directa con proteínas de membrana, como canales iónicos o asociadas a
proteínas G.
- Reclutamiento de proteínas citosólicas que contienen dominios de unión a
fosfoinositoles, como los homólogos de pleckstrina (PH), las repeticiones WD40 y los
dominios PTB y PDZ.
PKC- Ésteres de forbol

Acetato miristato de forbol (PMA): un agente mitogénico se une a una porción angosta de PKC
entre 2 bucles apolares, activando la ( afinidad x250 de DAG) como lo haría DAG.
PKC, proteína citosólica fosforilada en estado de reposo, cuando se une a DAG, aumenta su
afinidad por la membrana y contribuye a estabilizar su forma activa.
Los ésteres de forbol son metabolitos secundarios de plantas, presentes en látex y aceites de
algunas familias, como Euphorbiaceae
PIP3(3,4,5)P3
❖ El PIP3[PI(3,4,5)P3] es uno de los más estudiados →resulta de la acción de fosfoinositol

quinasa 3 (PIK3) sobre PIP2 para producir PIP3 que a su vez, es desfosforilada por PTEN,
que es un agente supresor de tumores.
❖ Estos son señalizadores, a través de, fosforilaciones que están inducidas por tirosin
quinasa, que es otro tipo de señalización.
Las proteínas Gq emplean como efector la enzima, fosfolipasa C-ß (PLCß), que, actuando sobre
el lípido de membrana, (PIP2), genera dos segundos mensajeros
❖ Diacilglicerol (DAG) apolar, se queda en la membrana.

❖ Inositol trifosfato (IP3) soluble, se queda en el citosol
Otra fosfolipasa, PLCγ se asocia a receptores de factores de crecimiento, y es activada por

fosforilación de residuos de tirosina (RTK), en otra vía de señalización.
La concentración del ion calcio está fuertemente regulada dentro de las células porque el ion
calcio es mediador activante de la degradación de glucógeno, pero también de la contracción
muscular y existe una diferencia muy grande en la concentración de calcio entre el fluido
extracelular y el citoplasma:
Ambos DAG e IP3, ambos son
❖ En el fluido extracelular: La concentración de calcio es 1,4 segundos mensajeros, y van a
mmol/L. actuar regulando el movimiento
❖ Dentro de la célula: es 0,2 micromol/L. de Ca y la activación de
proteínas dependientes de Ca
La diferencia enorme interpreta que esta concentración de calcio dentro del citoplasma es tan
baja porque en el citoplasma hay mucho fosfato y eso haría precipitar fosfato de calcio.
Las células mantienen el gradiente de [Ca2+] en la membrana plasmática mediante:
❖ Intercambiador de Na+-Ca2+
❖ Bomba de Ca2+ dependiente de ATP
En el retículo endoplásmico, una bomba de Ca2+-dependiente de ATP mantiene allí una [Ca2+]
similar a la del fluido extracelular
Diversas señales extracelulares pueden producir aumento transitorio de la [Ca2+], asociado a:
❖ Apertura de un canal de Ca2+activado por ligando en la membrana plasmática. Ej.

Receptor de Glu activado por NMDA.
❖ Apertura de un canal de Ca2+ sensible a voltaje por un estímulo despolarizante de
membrana. Ej. Neurotransmisor excitador.
❖ Apertura de canales de Ca2+ del retículo endoplásmico (RE) en respuesta a una
señal hormonal sobre un receptor asociado a proteína G y fosfolipasa C-ß (PLCß).
Acción de fosfolipasas
❖ Fosfolipasa PLA1 hidroliza y da→ lisofosfolípido + un ácido graso
❖ La fosfolipasa A2 (PLA2), PLB: hidroliza este éster de ácido del C2 del glicerol y DA → un
lisofosfolípido +ácido graso poliinsaturado.
❖ La fosfolipasa C-BETA (PLC-B) hidroliza → produciendo DAG + IP3 son 2º mensajeros
❖ Fosfolipasa D (PLD) libera →(DAG-P) + IP2.
DAG
❖ Permanece unido a la membrana plasmática, y en presencia Ca2+ y fosfatidilserina,

activa varias proteínas, y entre ellas a (PKC), que es un efector.
❖ PKC es una PK de Ser/Thr, que recién sintetizada es fosforilada por PKD1 (Proteína
kinasa1 dependiente de 3-fosfoinositosido).
❖ PKC participa en una cascada de fosforilaciones enzimáticas que favorecen la
proliferación celular.
❖ PKC, proteína citosólica fosforilada en estado de reposo, cuando se une a DAG, aumenta
su afinidad por la membrana y contribuye a estabilizar su forma activa.
IP3
❖ Difunde al citosol y abre canales de Ca2+ del RE.

❖ Los iones de Ca2+ activan proteínas específicas, como troponina C del músculo
estriado y calmodulina (CaM)
❖ La asociación (Ca2+-CaM), forma complejos activos con PK de Ser/Thr, con diferente
especificidad que PKA y PKC, cuando la [Ca2+] ~ 10-6–10-7M.
❖ Al cese del estímulo extracelular, las fosfoinositolfosfatasas permitirán la hidrólisis
de IP3, liberando inositol para la resíntesis de fosfatidilinositol, su inserción en la
membrana y su posterior fosforilación hasta PIP2.
- IP3 + H2O→IP2+ Pi
- IP2 + H2O →IP + Pi
- IP+ H2O →Inositol+ Pi
- Inositol+ CDP-DAG →Fosfatidilinositol+ CMP
Vía del Guanilato Cíclico (cGMP)

❖ El tercer tipo de efector enzimático asociado a proteínas G lo constituyen las
fosfodiesterasas de cGMP
❖ cGMP es un segundo mensajero sintetizado por guanilato ciclasa (GC) por estímulo del
factor natriurético auricular y BNP (GC de membrana) o el óxido nítrico (GC citosólica)
GTP →cGMP (3’,5’-GMP) + PPi
❖ cGMP es degradado por fosfodiesterasas (cGMP-PDE) activadas por proteínas G

asociadas a receptores de membrana. Hidrolizan cGMP hasta GMP
Fosfodiesterasa de cGMP
❖ La proteína Gt se denomina transducina (T) y se encuentra en la membrana de los

segmentos interiores de los bastones y conos de la retina.
Transducina está asociada a receptores de tipo 7TM, rodopsina, (conformado por la proteína
opsina ligada covalentemente a 11-cis-retinal). Hay varias opsinas para la percepción de luz de
baja intensidad (bastones) y del color (conos).
❖ Se activa directamente con NO, es receptor y efector a la vez

❖ La llegada de fotones a la retina activa a la rodopsina, y ésta a la transducina, que activa
cGMP PDE), que es el efector.
❖ La hidrólisis de cGMP → cierre de canales de Na+, abiertos cGMP; se cancela la corriente
de oscuridad, la membrana se hiperpolariza y las células interrumpen la liberación del
neurotransmisor (Glu).
❖ Es inhibida por sindenafil
La amplificación es muy eficiente
• 1 Rh* →500 Transducinas activadas (T*)
• 1 cGMP-PDE* →hidroliza 1000 cGMP/s.
• 1 fotón →hiperpolarización de 1 mV
Con exceso de luz, rodopsina quinasa fosforila al receptor, que liga arrestina, interrumpiendo
la transducción de señal, para evitar la saturación del sistema.
Receptores de Membrana RTK

❖ Los RTK emplean diversas proteínas para completar el fenómeno de transducción –
amplificación
❖ Ras es una proteína G monomérica (23kD), anclada a la cara citosólica mediante
restos farnesilo (C15) / geranilo (C10) unidos en la región C terminal, capaz de
activar proteína quinasas de tipo Ser/Thr
❖ Ras precisa de otras proteínas complementarias
- GEF→ (factor de intercambio de nucleótidos de guanina) para sustituir el GDP por GTP
- GAP→ (proteína activadora GTPasa) para hidrolizar la proteína y devolver a la proteína
a su estado inactivo.
Receptores de Membrana RTK- transducción
Requieren el concurso de proteínas adaptadoras que conecten a los RTK-autofosforilados con

Ras, o proteínas similares, como GAP, Srco PLC-γ. Estas contienen módulos de ~100 residuos
denominados SH2 y SH1 se refiere al dominio catalítico.
Otros motivos como PTB se unen a péptidos que contienen Tyr-P (-NPXpY-), y están presentes
en proteínas adaptadoras como Shc.
Los dominios SH2 se unen específicamente y con alta afinidad a dominios fosforilados de Tyr de
sus péptidos blanco (diana).
Muchos RTK con dominios SH2, también poseen dominios SH3 que reconocen secuencias –Pro-
X-X-Pro-.
Dos proteínas hacen un puente entre el RTK fosforilado y Ras para activarla:
- Grb2, compuesta por 1 dominio SH2 y dos SH3

- Sos, que contiene una secuencia GEF
Grb2, Shc y los IRS (sustratos del receptor de insulina) son adaptadores que acercan Sos a Ras
para su activación, y se denominan proteínas de atracamiento
Ras hidroliza GTP muy lentamente (100 veces menos que Gα), pero GAP acelera el proceso.
Mutantes de Ras son insensibles a GAP.
Receptores de Membrana RTK y Cascadas MAK

A partir de la activación de Ras, sigue una secuencia lineal de señalización/amplificación
conformada por Ser/Thr quinasas, denominada cascada de MAP quinasas.
Componentes de las cascadas MAP quinasas:
- Raf, proteína quinasa Ser/Thractivada por Ras-GTP (MKKK, 14 ) Ras, es una proteína G
- MEK, o MAP quinasa quinasa (MKK, 7) monomérica, requerida
- MAPK o ERK (quinasa regulada por señales extracelulares), que se para que desarrollen las
activa por fosforilación en Thr/Tyr (-Thr-X-Tyr-). cascadas llamadas de
MAP quinasas.
-MAPK activadas fosforilan motivos Ser/Thr-Pro de varias proteínas del
citosol (Sos, EGFR) y migran al núcleo donde activan factores de transcripción (Jun/AP-1, Fos,
Myc) induciendo la expresión de proteínas específicas.
La amplificación en estas vías se interrumpe por:
❖ Acción de fosfoproteína fosfatasas, tanto de Ser/Thr(PPP y PPM) , como de Tyr (PTP)

❖ Endocitosis de receptor para reciclado o degradación.
El receptor de insulina es un receptor con actividad de TK (efectos a corto y largo plazo y de

mantenimiento
La diversidad de efectos→ tiene que ver con las vías de transducción que utiliza un sistema como
este.
❖ Efectos a largo plazo activa estas proteínas de anclaje → activan esta cascada
MAPK→ fosforilando factores de transcripción →síntesis de proteínas del
crecimiento celular y la diferenciación celular
❖ utilizan unas proteínas que se llaman IRS → fosforilan y activan a otras proteínas
(PI3K) → activación de la síntesis de glucógeno o del transporte de glucosa.
Receptores que emplean actividad enzimática de otras proteínas (NRTK)
❖ Son glicoproteínas proteínas transmembranales de la familia HBP que se dimerizan por

unión del ligando (un sitio en cada unidad).
❖ Cada subunidad liga constitutivamente una tirosina quinasa (JAK-2).
❖ El sustrato primario de JAK-2 es la proteína intracitoplásmica STAT que se fosforila, se
dimeriza e induce la trascripción de genes específicos
❖ Una vez que cesa el estímulo, fosfoproteína fosfatasas específicas regresan a STAT a la
situación basal.
Ppt 5.1
Estructura de hidratos de carbono
Estructura de las D-aldosas
Estructura de las D- cetosas

Según su comportamiento ante la hidrólisis
- Monoméricos: (no experimentan hidrólisis) →Monosacáridos. Ej. Glucosa
- Diméricos: (por hidrólisis rinden 2 moléculas de monosacárido): →Disacáridos.
Ej. Maltosa
- Triméricos: (por hidrólisis rinden 3 moléculas de monosacárido): Trisacáridos.
Ej. Rafinosa
- Oligoméricos: (por hidrólisis rinden de 2 a 10 moléculas de monosacárido)

- Oligosacáridos.
- Poliméricos: (por hidrólisis rinden más de 10 moléculas de monosacárido):
- Polisacáridos:. Ej. Celulosa, inulina, glucógeno.
- A los polisacáridos se los nombra genéricamente con la terminación ANO.
- Ej: Celulosa es un glucano, inulina un fructano,
Según los productos que rinde su hidrólisis
Los oligo/polisacáridos sometidos a hidrólisis pueden dar dos tipos de residuos:

■Solo hidratos de carbono →Holósidos. (Ej.: sacarosa, almidón, glucógeno, lactosa)
■Hidratos de carbono + resto diferente (AGLICONA= resto que no es hidrato de
carbono. Ej: cianuro, tiocianato, flavonoide, esteroide, triterpeno, etc. )
–Heterósidos o glicósidos (Ej.: glicósidos cianogénicos, glucosinolatos, saponinas,
etc.)
Estereoisomería
• La mayoría de los azúcares son quirales y presentan actividad óptica.

• Proyecciones de Fischer (leer reglas). A saber
• Si el átomo prioritario de dicho centro quiral queda a la La mayoría de los azúcares

derecha es la configuración D. naturales
• Si el átomo prioritario de dicho centro quiral queda a la pertenece a la serie D
izquierda es la configuración L.
Estructuras cíclicas
• Las triosas y tetrosas existen en disolución como moléculas lineales.

• Las pentosas y hexosas, en disolución acuosa, están en equilibrio las formas
abiertas con las de hemiacetálicas (aldosas) o hemicetálicas (cetosas),
formando ciclos de 5 miembros (furanosas) o de 6 miembros (piranosas)

• Los hemiacetales resultan de la rx entre grupos carbonilos -aldehído y grupos
hidroxilo, los hemicetales entre carbonilos –cetona y grupos hidroxilo.
• La isomerización entre anómeros se denomina MUTARROTACIÓN
• Las formas cíclicas están en equilibrio con la lineal, que al cerrarse puede dejar
el OH por debajo del plano del ciclo (alfa) o por encima (beta). Esto habilita un
nuevo centro quiral, pero interconvertible en solución acuosa, dando lugar a
formas isoméricas llamadas anómeros.
Obs: Anómeros de Glc
En el plasma existe como una mezcla en equilibrio, con mayor concentración del
anómero ß.[α]+ 52,5°
Monosacáridos
Los monosacáridos de mayor relevancia biológica son:
ALDOSAS CETOSAS
- Triosas: Gliceraldehído - Triosas: Dihidroxiacetona
- Tetrosas: Eritrosa Tetrosa: Eritrulosa
- Pentosas: Ribosa - Pentosas: Ribulosa y
- Hexosas: Glucosa, galactosa xilulosa
y manosa - Hexosas: Fructosa
- Heptosas: Sedoheptulosa

Derivados de monosacáridos.
Los monosacáridos generan diversos derivados de relevancia biológica:
• Por oxidación → Ácidos

• Por reducción del carbonilo → Polioles (Itoles)
• Por reducción de hidroxilo → Desoxiazúcares
• Por substitución con NH3 → Aminoazúcares
• Por condensación con C-3 → Ácidos siálicos
• Por esterificación con ácidos → Ésteres
Derivados ácidos
• Los monosacáridos por oxidación producen diversos ácidos.

• Las aldosas contienen RCHO oxidable, y con los reactivos de Benedict y Fehling
(complejos de Cu2+, OH-) y Tollens (Ag+, NH4+, OH-) →generan ácido D-
glucónico y Cu2O.
• Los hidroxilos en las cetonas se oxidan dando un compuesto α-dicarbonílico y
Ag+1
• Los azúcares que dan estas reacciones reciben la denominación de azúcares
reductores.
• Esta reacción se emplea con fines diagnósticos para detectar azúcares
reductores en la orina.
• En condiciones suaves (Br2 acuoso, pH 5,6) los grupos aldehídos se oxidan

→ácidos aldónicos
Glucosa → Ácido glucónico

Galactosa →Ácido galactónico
Manosa→ Ácido manónico
• En condiciones fuertes (NHO3, acuoso, 60º C) los grupos aldehído y alcohol

primario se oxidan → ácidos aldáricos
Glucosa → Ácido glucárico
Biológicamente (*), la oxidación del OH primario, sin afectar el grupo aldehído →Ác.
urónicos
a. Fosforilación del OH anomérico sobre C-1
b. Activación de C-1 por reacción con UTP → UDP-Glc
c. Deshidrogenación del OH en C-6 con NAD+, → UDP-glucuronato
UDP-Glucuronato es el principal agente destoxificantede fase II de xenobióticos

Derivados –polioles (itoles)
Los monosacáridos por reducción del grupo carbonilo producen polioles (itoles).
• Ribosa →Ribitol
• Gliceraldehído→Glicerol
• Xilosa →Xilitol
• Glucosa →Glucitol (Sorbitol)
• Galactosa →Galactitol
• Fructosa →Glucitol+ manitol
• Los polioles son muy polares y difunden
mal a través de las membranas. Su
acumulación tiene efecto osmótico
Glucosa + NAD(P)H + H+→ Sorbitol + NAD(P)+
• La enzima aldosa reductasa (AR) presente en varios tejidos (cristalinos, hígado,

placenta, testículos, riñón) cataliza la reacción. Utiliza NADH o NADPH
• En la diabetes, la opacidad del cristalino (cataratas diabética), se asocia a la

acumulación de sorbitol o glucitol
Derivados – desoxiazúcares
La reducción de un grupo hidroxilo genera desoximonosacáridos, que desempeñan
roles estructurales (no combustibles).
Ej.: dRib forma parte de la estructura del ADN, y fucosa de antígenos de eritrocitos.
Derivados – aminoazúcares
La substitución de un grupo hidroxilo con amoniaco genera aminomonosacáridos, que
también son componentes estructurales (no combustibles).
El reemplazo es en el C2 y generalmente el grupo amino se esterifica con acetato.
Ej.: glucosaminoglicanos de matriz extracelular y en antígenos de eritrocitos.
Derivados ácidos siálicos
• Contienen esqueleto C-9, procedente de la condensación de

aminomonosacáridos (C-6) con compuestos C-3, como los ácidos láctico y
pirúvico.
• Muy presentes en glicoproteínas y glicolípidos (gangliósidos) animales, están
involucrados en reconocimiento entre células.
• Se hallan también en las paredes celulares microbianas (bacterias, hongos).
N-acetil-glucosamina + ácido D-láctico ácido → N-acetil-murámico.
N-acetilmanosamina+ ácido pirúvico →N-acetil-neuramínico (NANA)
Derivados ésteres fosfóricos

• Los esteres fosfóricos de monosacáridos son importantes intermedios
metabólicos.
• Resultan de la esterificación de grupos hidroxilo con ATP.
• Los ésteres fosfóricos de monosacáridos son moléculas hidrofílicas, con carácter
aniónico por la disociación del grupo fosfato, lo que impide su libre difusión a
través de las membranas.
• La formación de los ésteres fosfóricos va a ser el primer paso en todas las
vías metabólicas que dan lugar al metabolismo de hidratos de carbono de
manera a retener el hidrato de carbono en el ambiente celular.
Ésteres fosfóricos de importancia metabólica
Enlaces glicosídicos
• Poseen estructura de tipo R-X-R, que resulta de la reacción entre grupos con
heteroátomos, como OH.
• La disposición más corriente se encuentra por reacción entre 2 grupos OH de
monosacáridos, para generar holósidos (todo azúcar).
R-OH + R’-OH → R-O-R’ + H2O
• También se observa reacción entre OH de monosacáridos y otras moléculas,
para generar heterósidos.
• El OH anomérico (hemiacetálico / hemicetálico), que es más reactivo que los
demás, participa en la reacción que da lugar a los enlaces glicosídicos.
• La formación de enlaces glicosídicos impide la mutarrotación
Según sea el átomo “puente”, se los denomina O-glicósidos, N-glicósidos, S-
glicósidos o C-glicósidos.
• Encontramos enlaces O-glicosídicos en los oligo y polisacáridos.
• N-glicosídicos en los nucleósidos, los nucleótidos y los ácidos nucleicos.
• Los O-glicósidos, N-glicósidos y S-glicósidos se hidrolizan con agua en
medio ácido.
• Los C-glicósidos (en vegetales) son más estables.
Disacáridos: son dímeros de monosacáridos, y contienen un enlace glicosídico.

- Se caracterizan por:
-La estructura de los monosacáridos componentes (idénticos o diferentes).
-Las posiciones comprometidas en el enlace glicosídico (1 →4, más frecuente).
-La estereoquímica del enlace glicosídico (α o β, definida por la posición del OH
anomérico comprometido en el enlace).
Los que poseen por lo menos un OH anomérico libre, tienen carácter reductor.
Azúcar Invertido: mezcla de monosacáridos, producto de la hidrólisis de sacarosa*
azúcar no reductor
Oligosacáridos de leche materna (HMO)
• Son 30 o más moléculas que representan el 1% de la leche y el 2,5% del calostro.

• Todos presentan en su extremo Gal-ß (1→4) Glc.
• No son aprovechados como recurso energético por el neonato, pero favorecen
el crecimiento de bacterias intestinales (Lactobacillus).
• Son prebióticos
• Algunos se absorben sin hidrolizar.
Polisacáridos
Polímeros de monosacáridos o de sus derivados, unidos mediante enlaces glicosídicos.
-Se caracterizan por:
- La estructura del o los monosacáridos componentes (idénticos o diferentes).
- El número de unidades repetidas
- Las posiciones comprometidas en el enlace glicosídico (1→4 es más frecuente, 1 →6,
1→2).
- La estereoquímica del enlace glicosídico (α o β, definida por la posición del OH
anomérico comprometido en el enlace).
- La presencia de ramificaciones (posiciones involucradas, estereoquímica del enlace,
frecuencia de la ramificación)
- No poseen tamaño fijo.
- Los estructurales poseen disposición lineal (celulosa, glucosaminoglucanos), los de
reserva tienden a ser ramificados (glucógeno, amilopectina).
Pueden tener:
• Un solo monosacárido componente: Ej. Glucógeno, Glc: glucano; Inulina, Fru:

fructano
• Más de uno: Ej. Glucomanano, Glc y Man.
• Repeticiones de disacáridos: Ej. Glucosaminoglucanos
• Los enlaces glicosídicos con estereoquímica β, suelen ser más resistentes a la
hidrólisis. (Ver slide 66 al 70→ estructuras)
Tipos de polisacáridos
- Lineales: amilosa, celulosa y quitina

- Ramificados: amilopectina, hemicelulosa y glucógeno
Son utilizados como reserva biológica debido a que ofrecen al mismo tiempo muchos
extremos no reductores, de manera que, cuando se necesita liberar glucosa todos los
extremos no reductores, van a ir liberando glucosa, → hay una respuesta mucho más
rápida a diferencia de degradar exclusivamente un polisacárido lineal.
Polisacáridos –Fibra alimentaria
• La fibra insoluble incluye a: celulosa, hemicelulosa, almidón resistente y

lignina (no es un hidrato de carbono). La fibra insoluble abunda en los cereales
(salvado) y no fermenta.
• La fibra soluble incluye a: inulina (fructano), las pectinas (metilgalacturanos),
las gomas (ácidos urónicos, pentosas y/o hexosas), los mucílagos (pentosanos)
y los fructooligosacáridos. La fibra soluble se encuentra en legumbres, cereales
(avena) y frutas, y pueden fermentarse.
Polisacáridos -glucosaminoglucanos.
Heteropolisacáridos lineales con las siguientes características:
• Disacáridos repetitivos, donde uno es un aminoazúcar (Galactosamina o

glucosamina), generalmente como N-acetil derivado, y el otro un ácido urónico
(excepto en queratan-sulfato, que contiene Gal y GlcN).
• Poseen cargas negativas de carboxilatos o grupos sulfato (excepto hialuronato,
no sulfatado), los últimos en cantidades variables, resultando polianiones.
• Sus masas moleculares van de miles (condroitínsulfato, keratánsulfato,
dermatánsulfato), a millones (hialuronato).
• También se los denomina mucopolisacáridos, y están presentes en la matriz
extracelular, cumpliendo roles estructurales (cartílagos, piel, mucosas, vasos
sanguíneos, fluido sinovial, etc.), y regulatorios (heparina).
• Las dispersiones acuosas tienen propiedades viscoelásticas, por su alta
hidratación y la repulsión entre sus cargas negativas.
• Ej: uno muy importante es la heparina, que tiene existencia intracelular, tiene un
enlace glicosídico α (1→4) en la formación de la unidad repetitiva. Tiene una
gran cantidad de carga negativa, es el que tiene la mayor densidad de cargas
negativas, es muy sulfatado. No es un glucosaminoglucano con carácter
estructural, sino que actúa como un agente anticoagulante in vivo e in vitro.
Proteoglicanos
Los monómeros son proteínas con enlaces
O-glicosídicos entre residuos de Ser y
xilosa, de un glucosaminoglucano.
Se asocian no covalentemente a cadenas
de glucosaminoglucanos, como hialuronato,
con participación de proteínas accesorias.
El contenido de hidratos de carbono suele
ser >80%
Ubicación común: Peptidoglicanos: Pared bacteriana

Glicoproteínas
• Son macromoléculas en las

que la cadena principal es
una proteína que
experimentó modificación co
o post-traduccional de
residuos, incorporando
heterooligosacáridos (2 a 10
residuos), frecuentemente
ramificados.
• El contenido de sacáridos es
variable (IgG <4%)
• Se observan uniones N-
glicosídicas (asociadas a
residuos de Asn) y O-
glicosídicas (asociadas a residuos de Ser/Thr)
• Las glicoproteínas participan en fenómenos de reconocimiento celular,
antigenicidad, composición de matriz extracelular y recubrimiento de tractos
digestivo y urinario.
• Los enlaces N-glicosídicos se forman en el RE, por transferencia del
oligosacárido preformado que sintetiza sobre dolicol-PPi
Los oligosacáridos se remodelan en el RE y luego en el complejo de Golgi.
Restos de Man-P permiten dirigir proteínas del Golgi a los lisosomas
• Los enlaces glicosídicos se forman por adición secuencial de unidades de
monosacáridos, empezando por N-acetilgalactosamina a residuos de Ser o Thr
Las enzimas para estas transferencias se ubican en la membrana del complejo
de Golgi.
En el caso de la transferencia de un oligosacárido completo el agente de

transferencia es un dolicol-pp y cuando son monosacáridos individuales el
activador es UDP
Dato: Los grupos sanguíneos son hereditarios

Lo que se hereda son las glicosiltransferasas que van a permitir la incorporación de
estos residuos de galactosa o de N-acetil-galactosamina o de nada más a este resto
de galactosa, eso sí se hereda. Los azúcares no se heredan, los azúcares no están
codificados en el genoma, solamente los aminoácidos, pero sí las enzimas con
actividad glicosiltransferasa.

Ppt. 5.2
Metabolismo de los hidratos de carbono

- Fuente importante de energía para el humano, ya sea como moléculas
oxidables (Glc, Gal, Fru), nutritivas (lactosa, almidones, sacarosa) o de
reserva (glucógeno).
- Participan en la constitución de macromoléculas (ácidos nucleicos, GAGs) y
en la modificación de proteínas (glicoproteínas) y lípidos (glicolípidos), con
importantes roles fisiológicos.
- Varias moléculas que resultan de su metabolismo intermedio proveen
esqueletos para la síntesis de moléculas que desempeñan roles energéticos
(ácidos grasos, glicerol) estructurales (glucosamina, aminoácidos no esenciales)
y regulatorios (2,3-BPG, Fru-2,6-bP).
- Aunque para los humanos no son nutricionalmente esenciales, nuestra fuente
principal la constituyen los alimentos de origen vegetal (granos, tubérculos,
legumbres, frutas), y en menor medida los de origen animal (lactosa, glucógeno).
- Tenemos capacidad de sintetizarlos a partir de sustratos que no son hidratos de
carbono (lactato, glicerol, aminoácidos).
- Se recomienda ingerir de 200 a 300 g/día, y nunca menos de 120 g/día, en
sujetos sanos (Embarazadas 175 g/d y en la lactancia 210 g/día)
* Su ingesta debe aportar del 45 al 65% de las calorías diarias.

Para su absorción deben convertirse en monosacáridos
• Principalmente glucosa, galactosa y fructosa. En menor medida, manosa,

aminoazúcares y desoxiazúcares.
• Excepcionalmente, oligosacáridos de la leche (HMO), pueden absorberse
sin experimentar hidrólisis.
• La fibra alimentaria (celulosa, hemicelulosa, pectinas, mucílagos, gomas, lignina)
no se degrada por nuestras enzimas y se eliminan con las heces; son
prebióticos.
• Por su naturaleza polar (hidrofílica) no difunden libremente a través de las
membranas, por lo que requieren proteínas transportadoras.
• Son transportados disueltos en el plasma y los fluidos extracelulares, pudiendo
llegar a todos los tejidos y células.
• Son los únicos sustratos combustibles que pueden oxidarse de manera
anaerobia para liberar energía (fermentación láctica).
• Su oxidación completa, en condiciones aeróbicas, rinde CO2 y agua.
• La primera reacción que experimentan los monosacáridos para su metabolismo
es la fosforilación, que los convierte en moléculas aniónicas (ésteres fosfóricos
desprotonados que son más polares que su monosacárido de origen).
La fosforilación de monosacáridos tiene dos propósitos:
- Impedir su difusión fuera de las células
- Activarlos para ingresar a distintas vías metabólicas.
• Fuentes: endógenas y exógenas

Digestión
Etapa bucal
α-amilasa.
• Endoglicosidasa específica para enlaces glicosídicos α (1→4) NO α (1→6)

• pH óptimo 6,5 a 7,1. Requiere iones cloruro.
• Hidrólisis heterogénea/aleatoria e incompleta de:
- Amilosa (lineal) →maltosa + maltotriosa
- Amilodextrina (ramificada) →maltosa + maltotriosa + dextrinas límite α
(5 –9 residuos)
• Degradación incompleta del almidón (solo hasta 30%).
• Poco tiempo de contacto con los alimentos en la boca, se inactiva en el
estómago.
Lisozima.
• Endoglicosida específica β (1→4) de peptidoglicano de paredes bacterianas.

Protege de la formación de caries al limitar las poblaciones bacterianas de la
boca.
Etapa intestinal → Degradación de almidones (amilosa / amilopectina)

α-amilasa pancreática (lumen)
• Replica la acción de la amilasa salival, actuando en la luz intestinal.

•
-
pH óptimo 7,1, requiere Cl y se estabiliza con iones Ca 2+.
• Degrada parcialmente amilosa, amilopectina y glucógeno (de alimentos de
origen animal, ej: fibras musculares).
• Hidroliza enlaces α-(1,4) de amilosa/amilopectina, liberando maltosa,
isomaltosa, maltotriosa, dextrinas α-límite y pequeñas can tidades de glucosa.
Sacaridasas de enterocitos (membrana luminal)
• Degradan disacáridos/trisacáridos resultantes de la acción de las amilasas,

hasta → monosacáridos
α-glicosidasas→ ligadas a la membrana luminal de los enterocitos
α-1,4 glicosidasa (glucoamilasa): Degrada fragmentos de amilosa.
α-1,6 glicosidasa (isomaltasa): Degrada dextrinas límite, maltotriosa e isomaltosa →
sacarosa en fructosa + glucosa y la isomaltosa en dos moléculas de glucosa
α-glicosidasa (maltasa): degrada maltosa y maltotriosa → maltosa en dos unidades de
glucosa

Degradación de disacáridos/trisacáridos
Oligosacaridasas de enterocitos (membrana luminal)
Degradan enlaces glicosídicos α(1→4), α(1→6) y β(1→4) de di y oligosacáridos:
- Resultantes de la acción de las amilasas→ (Maltosa-isomaltosa-maltotriosa)
- Presentes en los alimentos (lactosa, sacarosa, trehalosa, maltosa, glicolípidos)
Hidrólisis de la lactosa por la “lactasa” (ß-galactosidasa) es imprescindible para la

absorción
El complejo ß -galactosidasa, que tiene 2 funciones:
1. Ataca lactosa, para producir galactosa + glucosa
2. Ataca algunos glucolípidos unidos a ceramidas y galactoceramidas, para producir
ceramida + monosacárido.
Acarbosa: es un seudotetrasacárido que inhibe la actividad α-glicosidasa intestinal,
por lo tanto, no permite que disacáridos de glucosa puedan ser degradados y
absorbidos. Se disminuye la degradación final de los almidones
Se emplea en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 para disminuir la hidrólisis de
enlaces glicosídicos α (1→4) y la posterior absorción de glucosa procedente de la
ingesta de almidones.
Algunos datos:
Dato 1: ¿Dónde se ubica esa actividad galactosidasa para la digestión?
En las microvellosidades de los enterocitos: Las disacaridasas son proteínas
integrales de membrana que están insertas, están sujetas a la membrana.
A diferencia de, por ejemplo, la amilasa pancreática, amilasa producida por las glándulas
salivales ¿dónde va a parar esa amilasa? →Son secretadas.

¿Cuánto tiempo permanece el alimento en la boca y cuánto tiempo los alimentos
permanecen en el intestino?, ¿el mismo tiempo? →No, hace falta que las células
estén vertiendo
El producto más sencillo de la actividad de las amilasas es→ la maltosa por actividad
de maltasa
Dónde está la maltasa→ en la membrana de los enterocitos, pero la maltosa es un
disacárido, es una molécula pequeña, tiene mucha movilidad, es más soluble en agua
que los almidones,
Dato 2: Una cosa importante que tenemos considerar es que la estructura de hidratos
de carbono complejos también va a contribuir a la manera en que esos monosacáridos
son liberados de esa estructura inicial.
Dato 3: Si consumimos la misma cantidad de amilosa o de amilopectina, ¿Con cuál de
ellas la glicemia subirá más rápidamente?
La amilopectina, al ser ramificada nos ofrece varios puntos donde esa degradación
puede ocurrir y por lo tanto libera mayor cantidad de glucosa que va a impactar en un
ascenso más rápido de la glicemia.
Dato 4: Material hidrosoluble de la dieta; monosacáridos, glicerol, aminoácidos,

vitaminas hidrosolubles, van a circular por la vena porta, que retiene la circulación
procedente del intestino, del vaso y del estómago, y conduce lo que se ha podido
absorber al hígado, pero fundamentalmente material hidrosoluble
Fibra alimentaria:
La fibra alimentaria no experimenta degradación por las amilasas, tampoco por la
sacaridasas, y va a seguir su curso hasta el colon, el
intestino grueso, donde las bacterias van a degradar
parcialmente algunos de estos componentes de las
fibras y el resto va a ser evacuado por las heces.
La fibra no tiene un gran valor, pero actúan al facilitar
el tránsito intestinal, retiene parte del agua para evitar
que las heces no se endurezcan mucho, ayudan a
atrapar ciertas moléculas evitando su absorción
porque podrían ser perjudiciales
En cuanto a la glucosa, la fructosa y la galactosa,
su principal destino es la oxidación para producir
energía.

Absorción y transporte
• Los monosacáridos no difunden libremente al
interior de los enterocitos de manera relevante,
excepto las pentosas que pueden trasladarse al
interior de la célula sin necesidad de un
transportador.
• Requieren el concurso de proteínas de membrana
para realizar:
- Transporte activo (dependiente de sodio -
SGLT): significa transporte que gasta energía
• En contra del gradiente de concentración
• En epitelio intestinal y tubular renal.
- Difusión facilitada (independiente de sodio-GLUT):
•A favor del gradiente de concentración.
•En todas las demás células
• Esta vehiculizado por transportes GLUT “transporte compuerta”
Dato 4: siempre el transportador GLUT opera a favor de gradiente, es decir de donde
haya más concentración a donde haya menos. Y los transportadores GLUT están
presentes en todas las células
Se realiza mediante el concurso de proteínas integrales de membrana
1-Dependientes de sodio (SGLT) SNC es un gran consumidor de
glucosa→5 gr/hora
En enterocitos (SGLT1), túbulos renales proximales (SGLT2)
2-Independientes de sodio (GLUT1-14) Glucosa en
ayunas 4,5 mM
a. Independientes de insulina
Alta afinidad (Km3-5 mM): eritrocitos, barrera hematoencefálica (GLUT1), neuronas
(GLUT3) → glicemia en ayunas: ½ Vmáx.
Baja afinidad (Km15 mM): hepatocitos, cel ß -pancreáticas, enterocitos, corteza renal
(GLUT2) → sostener la glicemia en el ayuno
Transportador de Fru en enterocitos, testículos (GLUT5)→ permitirá el ingreso de
Fructosa después de una comida
b. Dependiente de insulina → GLUT4 (Km2-3 mM): adipocitos, miocitos.

TRANSPORTE -SGLT
1. El ingreso de glucosa a los enterocitos y las células del epitelio tubular proximal
renal está impulsado por la alta concentración de iones Na + en el espacio
extracelular.
2. Por cada ion Na+ ingresado, se co-transporta (simporte) una molécula de
glucosa, empleando transportadores SGLT
3. Posteriormente, el exceso de Na+ se expulsa por acción de una bomba
dependiente de ATP (EC 7)

Dato 5: Inhibidores selectivos de transportadores SGLT2 (canagliflozina, dapagliflozina,
empagliflozina), del epitelio tubular proximal renal y responsables del 90% de
reabsorción de Glc, se emplean en el tratamiento de diabetes mellitus.
¿Cuándo hay insulina aumentada, en qué circunstancia?
Después de comer, cuando hay hiperglicemia hay insulina.
Insulina → Hipoglicemiante y anabólica.

Glucagón →Hiperglicemiante y catabólica.
TRANSPORTE -GLUT
• Baja Km de GLUT1 permite disponer siempre de Glc en células que solo usan
glucosa o que la necesitan siempre (neuronas y eritrocitos), aun en la
hipoglicemia (baja concentración plasmática de Glc).
• Alta Km de GLUT2 hace que el hígado solo capte glucosa cuando su
concentración es muy elevada en la sangre (plasma).
- Los hepatocitos poseen receptores de insulina, pero su transporte de Glc es
independiente de la hormona.
- Hace que el páncreas (células ß) solo capte glucosa cuando la concentración
de esta es muy elevada en la circulación, dado que en este órgano la glucosa
activa la secreción de insulina.
• GLUT4 es de alta afinidad, pero solo se expone en la membrana (tejido adiposo
y músculos) cuando la concentración de insulina es elevada.
- GLUT4 van a estar conservados dentro de vesículas en el interior de la
célula, en el citosol celular (migran durante la hiperglicemia hasta la
membrana para introducir Glc por endocitosis)
• GLUT 5 es un transportador de fructosa que se encuentra en los enterocitos y
permite absorber la fructosa de la fruta de la miel del azúcar invertido de la
degradación de sacarosa, y también en los testículos.
Mecanismo que opera con un transportador de tipo GLUT.

1° paso: fijación;
2° paso: cambio de conformación;
3° paso: apertura hacia el interior de la célula;

4° paso: liberación de la molécula del
monosacárido o azúcar transportado; y
5° paso: recuperación de la conformación
original.
¿Cómo se absorben los monosacáridos?
Por el perfil en su glicemia, lo que se dice
POSPRANDIAL que significa después de comer
Insulina similar a glicemia → la insulina se libera
en respuesta a la hiperglicemia, también va a
subir cuando comemos.
Glucagón → en ayunas está alto y cuando
aumente la glicemia es baja
Destino de glucosa
- Oxidación para generar ATP
- Anaeróbica
Fermentación láctica: Glicólisis →ATP + ácido láctico + H2O
Fermentación alcohólica: Glicólisis →ATP + EtOH+ CO2+ H2O (Sólo en
microorganismos)
- Aeróbica
Parcial: Glicólisis → ATP + ácido pirúvico + NADH, H++ H2O
Total: Glicólisis + Oxidación de piruvato + Ciclo del ácido cítrico + Fosforilación
oxidativa →ATP + CO2+ H2O
-Oxidación para generar NADPH y pentosas-P→ Vía de las pentosas

-Almacenamiento → Síntesis de glucógeno
Aporte de precursores para biosíntesis

➢ Lactosa
➢ Glucosaminoglicanos
➢ Glicoproteínas y glicolípidos
➢ Aminoácidos no esenciales
➢ Ácidos grasos
➢ Reguladores metabólicos
➢ Glicerol
Ppt. 5.3
- Presente en todos los organismos y si nos vamos a centrar en lo que es el

ser humano la glicolisis está presente en todas nuestras células.
- Está 100% desarrollada en el citoplasma, esto implica que todas las enzimas
son citosólicas.
- Funciona en condiciones aerobias y anaerobias (fermentación).

- La glicólisis es una etapa del proceso oxidativo de la Glc no es el total del
proceso oxidativo, oxidación bastante leve.
- Tenemos una glucosa fosforila de manera neta dos moléculas de ADP y para
eso requiere de la oxidación con 2 de NAD+ y como no hay oxígeno
involucrado como agente oxidante, por tanto, si hay oxidación podemos tener
certeza de que es una reacción de deshidrogenación.
Balances de masa (estequiometria) y energía
GLC + 2ADP + 2Pi + 2NAD+→ 2PIRUVATO + 2ATP + 2NADH + 4H+ + 2H2O
Obs: 4 protones porque vienen 2 acompañando al NADH Y 2 de la ionización del ácido

pirúvico que es en realidad el producto de la glicolisis
Valor de ∆G°= -86 kJ → la vía es espontánea.
1) En condiciones anaeróbicas tenemos dos finales posibles en el caso de la

fermentación homoláctica que es la que desarrollamos los animales
GLC + 2ADP + 2Pi →2LACTATO + 2H+ + 2ATP + 2H2O
2) En microorganismos se produce otro final que es la fermentación alcohólica

GLC + 2ADP + 2Pi →2ETANOL + 2CO2 + 2ATP + 2H2O
La fermentación alcohólica libera más energía que en la homoláctica porque llegamos

a (CO2)
Dato; El balance de la energía de la glicólisis en cualquiera de las modalidades rinde de

manera directa quiere decir sin otras vías metabólicas
¿Por qué es importante regenerar NAD+?

Es un agente oxidante. Entonces, para conservar esa capacidad oxidante de la célula
en condiciones anaeróbicas, el NADH se oxida a NAD+, pero para eso reduce el
piruvato a Lactato.
¿Qué balance de energía podemos esperar de esa vía metabólica?

Primera etapa→ de glucosa para llegar a piruvato, las reacciones son:
Primero reconocer el tipo de reacción (citando secuencialmente las etapas):

1) Fosforilación
2) Isomerización
3) Fosforilación
4) Ruptura aldólica (después viene una isomerización)
5) Oxidación mediada por deshidrogenación con NAD+ y
6) Fosforilación para formar un compuesto rico en energía
7) Fosforilación a nivel de sustrato
8) Isomerización
9) Deshidratación
10) Fosforilación a nivel de sustrato

1- Primera reacción: fosforilación (OH del C6 de Glc, una glucopiranosa), se
gana con la fosforilación, dos cosas importantes:
- Primero que la glucosa ya no pueda volver a salir
- Segundo: para obtener glucosa-6-fosfato, convertimos una molécula neutra
en una especie iónica.
2- Segunda reacción: es una Isomerización
Glucopiranosa esterificada en 6 en fructofuranosa también esterificada en 6.
No cambia el carácter iónico-→ es una isomerización del grupo funcional.
Resultado: un hemiacetal por un hemicetal.
3) Tercera reacción la segunda fosforilación se obtiene fructosa-1,6-bifosato.
4) Cuarta reacción: Una ruptura aldólica, inverso de una condensación aldólica,
donde se escinde entre el C3 y C4 para dar dos moléculas de 3C y cada uno
fosforilado (aumenta la polaridad)
5) Quinta reacción: Una isomerización donde DHAP→ gliceraldehído-3-fosfato.
6) Sexta reacción: Oxidación y fosforilación del Gliceraldehido, se forma un
enlace fosfoanhídrido en la molécula de 1,3-bisfosfoglicerato.
7) Séptima reacción: 1,3-BPG por FANS fosforila ADP para levantar la carga
energética
- isomerización después de la FANS (ADP→ATP) y el (1,3-BP→3PG)
Obs: sustrato ¿Por qué le llamamos simplemente fosforilación a las reacciones

1 y 3? Porque sus productos respectivos Gluc-6P y fructosa 1,6 bifosfato NO
son sustratos ricos en energía.
8) Octava reacción: isomerización que implica la mudanza intramolecular del

grupo fosfato de la posición 3 a la posición 2 para generar 2 fosfoglicerato
9) Deshidratación: por acción de LIASA (no confundir con hidrólisis ya que no
se observa ruptura de enlace, tampoco es una oxidación ya que NO se ve un
agente oxidante).
Al deshidratar el OH primario se forma un doble enlace → reacción de
eliminación para formación del intermediario más energético en nuestro
metabolismo que es el fosfoenolpiruvato
y terminamos con una FANs.
Tenemos cuatro reacciones de fosforilación, pero dos son fosforilaciones que conducen
a la síntesis de esteres fosfóricos; por lo tanto, se gasta ATP y tenemos dos reacciones
de fosforilación a nivel de sustrato, por lo tanto, se genera ATP.
La glicólisis se organiza en dos grandes etapas y cada una tiene cinco

reacciones.
➢ Primera etapa llamada fase preparatoria o fase de inversión
➢ Segunda fase llamada fase oxidación y retribución

Podemos resumir la primera etapa de esta manera, mirando las estructuras.

1- Primero, fosforilación del OH-6 de glucosa→
hexoquinasa, agente fosforilante ATP, reacción irreversible.
Las isoformas tenemos que señalar una serie de características importantes
Hexoquinasa o hexocinasa:
- KM para la glucosa es menor que 0,1 Mm →Km muy baja= afinidad muy alta,
pero tiene una baja Vmax→ prácticamente va a estar saturada todo el tiempo
- La enzima es constitutiva: se expresa todo el tiempo, es poco específica
- Inhibida por exceso de Glc-6-P →inhibición por producto
Glucoquinasa:
- Es la isoenzima D o tipo IV, es monomérica en los hepatocitos y células del
páncreas (en los islotes de Langerhans) su valor de Km es de 10Mm
- Activa→ En la hiperglicemia, después de comer.
- Tiene muy baja afinidad, pero una VMáx. muy alta → es muy difícil de saturar.
- Es inducible por insulina y glucosa
- No está inhibida por exceso de Producto porque como la producción de Glc6P
es la vía de acceso a todas las reacciones que involucran a la Glc, es muy
importante que esa primera reacción no quede bloqueada cuando hay exceso
de Glc → permite que la Glc se almacene como glucógeno.
Obs: cuando se acumula Fructosa-6P, Glucoquinasa se moviliza al núcleo y queda

retenida en el núcleo. En cambio, si se acumula Glucosa o Fructosa-1P, entonces, se
devuelve la Glucoquinasa al citosol.
2- Segundo, isomerización de glucosa-6-P→ fructosa-6-P→

fosfoglucoisomerasa, reversible.
3- Tercero, fructosa-6-P se fosforila→por fosfofructoquinasa (PFK1) fosforila el

OH-1 de la fructosa para dar fructosa-1,6-bifosfato
4- Cuarta reacción, ruptura del enlace entre C 3 y 4 por la aldolasa dando C 1,2
y 3→ DHAP y los C 4,5, y 6 →gliceraldehido – 3 – fosfato y la
5- Triosa fosfato isomerasa interconvierte estas 2 moléculas.

Los ERITROCITOS son obligados porque no tienen mitocondria, entonces no
pueden oxidar otra cosa →están obligados a consumir glucosa
Las NEURONAS son los mayores consumidores de glucosa en el organismo y
hacen metabolismo aerobio
La glicolisis es la puerta de entrada para oxidar la glucosa hasta dióxido de carbono;

obligatoriamente todas las células que metabolizan glucosa tienen que hacer glicolisis, o
sea, no existen la oxidación de glucosa sin glicolisis Es solo una etapa, es el principio de
la oxidación de la glucosa, no es la totalidad
GLUCÓLISIS es la vía de entrada de la oxidación total de glucosa, es la vía metabólica

que produce ATP más rápidamente
Glc 6-fosfato es una importante encrucijada metabólica en nuestro metabolismo en
general
¿Cuál es la función primaria del hígado respecto a la glucosa?
Almacenar → el almacenamiento de glucosa pasa también por glucosa-6-fosfato son
importante dos cosas:
• que la velocidad máxima sea alta para que la enzima no se sature

• que la enzima glucoquinasa no sea inhibida por exceso de glucosa-6-fosfato
(inhibición por producto)
Recordar:
- De media hora a una hora de ingesta de hidratos de carbono→ nuestro pico
de hiperglicemia
- las células β del páncreas (GLUT2 de baja afinidad)
- Glucoquinasa e insulina→ ambas liberadas en la HIPERGLUCEMIA
- HEXOQUINASA: enzima con km muy baja que se encuentra saturada en
cualquier momento
Reacción 2: enzima fosofoglucoisomerasa clase 5
Objetivo: Cambiar un OH sobre C secundario por uno sobre C primario.
Forma un OH primario que se va a fosforilar posteriormente.
Regulación: 2-dGlc 6P inhibe (sustrato suicida)
Reacción 3: irreversible donde tenemos fosforilación→ fosfofructoquinasa (PFK-1)

- Rx irreversible ubicada al principio de la vía metabólica, tiene peso y va a
participar en la regulación de la vía metabólica.
- AMP (como activador alostérico, Forma R) y ATP (como inhibidor alostérico,
Forma T)
- 4 sitios de unión a ATP Los dos son de baja Km (ocupados siempre) y dos
sitios de alta Km (ocupados en Alta concentración de ATP)
- ATP actúa como con sustrato y como inhibidor alostérico
Regulación de PFK-1
- Inhibida por: ATP y Citrato (Efecto Pasteur) → alta CEC

- Efecto Pasteur: disminución del consumo de Glc por exposición a oxígeno por
parte de células que estuvieron en metabolismo anaerobio.
- Activada por: AMP, Fru-2,6-bP (Producido por PFK-2), ADP, Fru-6P
Reacción 4: Ruptura aldólica del enlace C3-C4
Fru-1,6-Bp→ Aldolasa →.clase 4: Liasa. (rompe C-C)
- Reversible
Reacción 5
Isomerización de carbonilo -Triosa fosfato isomerasa
- DHAP es más estable que el G3P.
- DHAP provee el esqueleto C-3 para la síntesis
de triacilgliceroles en el hígado y tejido adiposo.
En la primera etapa→ hay inversión de

energía y concluye con la producción de
2 moléculas de gliceraldehído 3 fosfato
(G3P) a partir de 1 molécula de glucosa
Segunda etapa
En la segunda etapa tenemos otro conjunto de 5 reacciones en donde el G3P se
convierte en piruvato, donde hay una ÚNICA reacción de oxidación de sustrato
carbonado que consiste en la conversión de G3P para convertirse en 1, 3
bifosfoglicerato es una deshidrogenación mediada por NAD +, por tanto, en toda la
glicólisis producimos 2 moléculas de NADH
2 piruvato + 4 ATP + 2 NADH + 4 H+ + 2 H2O
Reacción 6: Oxidación del G3P y formación de anhidrido mixto →Gliceraldehido 3-P

deshidrogenasa
- Fisiológicamente reversible en condiciones reductivas, ↑[NADH].
- Es una deshidrogenación (oxida al sustrato) y se produce una molécula rica en

energía. Deshidrogenación+ fosforilación.
- Se forma un intermedio acil-tioéster, cuya degradación impulsa la fosforilación

(de una Cys en el sitio catalítico)
- Éster en C-3 es de baja energía, pero el anhídrido en C-1 es de alta energía.

- Se forma un anhídrido mixto con los ácidos glicérico y fosfórico, capaz de
impulsar una reacción de fosforilación a nivel de sustrato.
- Esta enzima es inhibida por metales pesados (Hg, Pb, Cd, Ag, etc), agentes
electrofílicos (yodoacetato) y sustancias que activan ciclos redox.
- El arsénico (V) baja el rendimiento forma Arsenato3fosfoglicerato y no hace

FANS
Reacción 7: Fosforilación a nivel sustrato → Fosfoglicerato quinasa

- Reacción reversible
- El dador del grupo fosfato es→ 1, 3 BPG
- ADP se convierte en ATP y El sustrato carbonado es→ 3 fosfoglicerato.
Reacción 8: Isomerización de 3-PG → Fosfoglicerato mutasa

- Es reversible y regulada por acción de masas
- Es una redistribución del grupo fosfato en el cual:
- El grupo fosfato que se encuentra en la posición 3-Fosfoglicerato (3-PG)→ se
isomeriza a 2-Fosfoglicerato (2-PG)
- Intermedio: 2,3-BPG
Reacción 9: Deshidratación de 2-PG / Síntesis de PEP → Enolasa requiere Mg+2

- Es una reacción reversible
- Dado que la deshidratación afecta a un C primario, el compuesto generado
(PEP) es altamente inestable
- ¡Es inhibida por fluoruro! → Para inhibir la glicólisis, sin inhibir otro
metabolismo de glucosa
Reacción 10: FANS → Piruvato quinasa (en presencia de Mg 2+)

- Es irreversible

- PEP nos da dos procesos primero es la energía libre de hidrólisis y nos da enol
piruvato + fosfato inorgánico con un valor de -16 KJ/mol que genera un
- enol→puede tautmerizarse a la forma ceto, y típicamente las formas
cetónicas son más estables termodinámicamente que las formas enólicas
Velocidad de regulación: Alostérica→covalente→ génica (la más

duradera y que más tarda en producirse)
Dato:
PKA es activada por → AMPc
Este AMPc viene de la acción de → adenilato ciclasa;
Qué tiene como sustrato →al ATP, La adenilato ciclasa fue activada por → proteína G
trimérica con subunidad Gα de tipo estimulante y esa GS se activó porque está
asociado a un receptor que tiene como ligando a glucagón→ producido como
hormona peptídica desde las células alfa de los islotes de Langerhans ¿Por qué el
glucagón inhibe la glucólisis? porque la glucólisis consume glucosa y el efecto
engeneral,→ bajaría la glicemia , por ende, glucagón tiene un efecto de freno.
Glucagón se libera todo el día prácticamente en pequeñas cantidades, excepto

después de comer, es fundamental a nivel hepático.

Finalización de la glicólisis

En condiciones anaerobias:
El NADH viene de la única rx de oxidación con sustrato carbonado de la glucólisis

y esta catalizada por la Gliceraldehído 3P deshidrogenasa
- La fermentación alcohólica: es un mecanismo al cual recurre las células para

regenerar NAD+ en estado anaerobio
El piruvato→ se descarboxila a acetaldehído (piruvato descarboxilasa) y el
acetaldehído oxida al NADH para generar NAD+ y entonces el acetaldehído, el
oxidante, se reduce a etanol → alcohol deshidrogenasa
En la fermentación homoláctica: donde el AO va a ser piruvato, el AR es
NADH y va a reducir el piruvato→ lactato y el NADH → NAD+ → lactato
deshidrogenas.
Es este NAD+ regenerado será utilizado en la reacción de oxidación
gliceraldehído 3P→G3P deshidrogenasa
Inhibidores de la glucólisis
Se fosforila y se convierte en 2-dGlc-6P, que no

2-desoxiglucosa
puede ser transformada por la
fosfoglucosaisomerasa (PGI) y detiene la vía. 2d-Glc
+ ATP → 2d—Glc6P + ADP
•Metales pesados (Hg, Pb),
inhiben a la gliceraldehído-3-P deshidrogenasa
etilmaleimida,
yodoacetamida
Fluoruro Inhibe a la enolasa.
•Arsenato AsO4-3 (V) Reemplaza al Pi en la reacción catalizada por la

G3PDH formando 1-As-3P-glicerato. Este es
inestable y se hidroliza sin generar ATP
NO interrumpe la glucólisis, pero disminuye su
rendimiento al no producirse 1,3-bPG.

Intermedios metabólicos en otros procesos
En eritrocitos
➢ La conversión de 1,3-bPG a 2,3-bPG por efecto de una Mutasa es muy

importante para producir el inhibidor alostérico de la Hb.
➢ Si hay deficiencia de piruvato cinasa se produce más 2,3-bPG y la curva de la

Hb se corre a la derecha.
➢ Si hay déficit de Hexocinasa faltan los intermedios que se convierten en 2,3-

bPG y la curva de la Hb se corre a la izquierda (se parece a la de la Mb).
Oxidación de otros monosacáridos: Manosa, Fructosa,

Galactosa
• Galactosa es muy importante en la dieta del lactante, pero

también seguimos consumiendo galactosa de adultos.
• Fructosa es muy importante en nuestra dieta sobre todo

por el consumo de sacarosa; de frutas, de alimentos
procesados a los cuales se le agrega jarabe de maíz de
alta fructosa o azúcar invertido.
• Manosa viene fundamentalmente por el consumo de

glicoproteínas que están presentes en alimentos.
¿Cómo ingresan a la glicólisis?

• Galactosa se va a incorporar a nivel de Glc-6-P y ahí sigue la glucólisis.
• Manosa se incorpora como Fru-6-P.
• Fructosa, en el músculo se incorpora como Fru-6-P y en el hígado como
gliceraldehido-3-P

Oxidación de Manosa
1. Fosforilación por hexoquinasa Man → Man-6-P

2. Isomerización de OH en C-2 por fosfomanosaisomerasa Man-6-P →Fru-6-P
3. Incorporación de Fru-6-P a la vía glicolítica
Oxidación de Fructosa
Tejidos extrahepáticos que expresan hexoquinasa, la fosforilan en C6
Fructosa + ATP →Fructosa-6-P+ ADP.
Hígado, donde se expresa glucoquinasa no se fosforila en C6 por la alta Km de la

enzima. Se fosforila en C-1 por la enzima fructoquinasa
Fructosa + ATP →Fructosa-1-P+ ADP.
Fructosa-1-P es sustrato de la aldolasa IB, que produce DHAP (C1-C3) y
gliceraldehido. (C4-C6). El gliceraldehído formado puede seguir dos caminos:
➢ Reducción: A glicerol, por la enzima Alcohol DH o Glicerol DH. Luego, el

glicerol formado se fosforila por acción de Glicerol Cinasa, generando Glicerol-
3-P, que se oxida y da DHAP (intermedio glucolítico), que entra en la glucólisis.
➢ Fosforilación: Por Gliceraldehído Cinasa, generando G3P (intermedio
glucolítico), que entra en la glucólisis.
Fructosa no es un azúcar esencial, lo sintetizamos a partir de glucosa. El transporte

celular no depende de insulina (GLUT5)
En el hígado, el ingreso de fructosa a la vía glucolítica escapa a la regulación de PFK-

1.
Consumo excesivo de fructosa (sacarosa, jarabe de maíz de alta fructosa, azúcar

invertido), genera, sin control glucolítico, grandes cantidades de piruvato y éste se oxida
dando acetil-CoA, que contribuyen a la formación de ácidos grasos, y se relaciona con
niveles sanguíneos elevados de triacilgliceroles.
El exceso de glucosa, mediante la aldosa reductasa, genera sorbitol en exceso, con
gran efecto osmótico y responsable del daño celular en la DM. (cataratas, daño
glomerular renal)

Oxidación de Galactosa
1. Fuente principal: lactosa de la leche.
2. Fosforilación en C-1 por la galactoquinasa, para dar→ Gal-1-P.

3. Reacción de Gal-1-P con UDP-Glc para dar→ Glc-1P y Gal-UDP, mediante la
galactosa-1P uridiltransferasa.
4. Reacción de Gal-UDP para dar → Glc-UDP, mediante la galactosa-UDP
epimerasa.
5. Isomerización de Glc-1-P→ Glc-6-P Por la fosfoglucomutasa.
Obs: deficiencia congénita de Gal-1P uridiltransferasa es la causa principal de una

enfermedad muy grave= galactosemia.
Ppt. 5.4
Vía de las pentosas

La vía de las pentosas, también llamada vía de las pentosas fosfato, vía de las
hexosas monofosfato o vía del fosfogluconato, es una ruta metabólica universal
que emplea como sustrato inicial glucosa-6-fosfato.
Cumple dos funciones fundamentales para las células:
- Producir ribosa-5-P →para la síntesis de nucleótidos
- Generar NADPH (poder reductor) →para biosíntesis, biotransformación,
detoxificación y defensa.
Las reacciones que componen la vía de las pentosas se resumen en tres tipos:

• La primera fase o fase oxidativa: Como su nombre lo dice contiene las
reacciones de oxidación esta fase en su conjunto es irreversible, genera NADPH
y ocurre descarboxilación oxidativa
3 Glc 6-P + 6 NADP+ + 3 H2O → 6 NADPH + 6H+ + 3 CO2 + 3 Ribulosa-5-P
1- glucosa-6-fosfato → 6-Fosfogluconolactona + NADPH,H+ (deshidrogenación

por Glu-6-P deshidrogenasa con NADP+ como AO)
2- 6-Fosfogluconolactona → 6-fosfogluconato (hidrólisis por una

fosfogluconolactonasa)
3- 6-fosfogluconato → Ribulosa-5-Fosfato, CO2 y NADPH. (deshidrogenación

acompañada de descarboxilación oxidativa por 6-fosfogluconato
deshidrogenasa) AO NADP+
Una fase no oxidativa donde todas las son reversibles, toda la fase es reversible.
- Isomerización y epimerización → Ribulosa-5-P →Ribosa-5-P + 2 Xilulosa-5P
- Ruptura y formación de enlace C-C → Ribosa-5-P + 2 Xilulosa-5-P → 2

Fructosa-6-P + Gliceraldehido-3-P
4- Si actúa isomerasa → Ribulosa → Ribosa-5-Fosfato.

- Si actúa una epimerasa → Ribulosa → Xilulosa-5-Fosfato.
5- Por acción de transcetolasa, que trasfiere un resto de 2 carbonos a uno de 5

carbonos (2+5=7) da Sedoheptulosa-7-Fosfato. Y 5 – 2 da 3: Gliceraldehido-
3-fosfato.
Transcetolasa →trasfiere un fragmento de C2 pero siempre entre

monosacáridos fosfato
- Cofactor: tiamina pirofosfato TPP (vitamina B1)
- Toma un fragmento de dos carbonos y lo transfiere mediante una
condensación aldólica para producir una molécula → entre dos azúcares
fosforilados en forma de pentosas, puede darnos una heptosa y una
triosa
6- Por acción de transaldolasa, retira 3 carbonos de Sedoheptulosa, con lo cual

(7-3=4): eritrosa-4-fosfato con 4 carbonos y 3 carbonos retirados de la
Sedoheptulosa + 3 de gliceraldehido dan 6: en la molécula de fructosa-6-
fosfato
Transaldolasa → transfiere fragmentos de C3 también entre monosacáridos

en forma de ésteres fosfóricos. Cofactor no conocido

Podríamos resumir
entonces que 3
moléculas de pentosa,
como ribosa 5-fosfato,
producirán dos de
fructosa y uno de
gliceraldehído.
Importante de la fase oxidativa (:
Regulación
Los efectos regulatorios más importantes se observan sobre Glucosa-6-P
deshidrogenasa, una enzima clave para la supervivencia celular
• Alostericamente →NADPH la inhibe y NADP+ la activa
• Covalentemente: se inhibe por fosforilación
• Diversos factores ejercen regulación a niveles transcripcional, traduccional,

post-traduccional y de localización, dependiendo del tipo celular.
Glucosa 6-P
deshidrogenasa,
enzima clave de la
VPP, codificada por
el cromosoma X y
tiene un alto índice
de polimorfismo.

Obs: La fase no oxidativa son todas reversibles, todas están cerca del equilibrio y por lo
tanto su control descansa en la disponibilidad del sustrato (reg por acción de masas)
Cuatro modos, cuatro modalidades de funcionamientos de la vía de las pentosas

siempre en su conexión con la glucólisis:
1) Alta demanda de ribosa-5-P. (Ej: células en replicación)

- Glucosa-6P no pasa por la fase oxidativa.
- Glucosa-6-P genera por la glicólisis G3P y Fru-6P → que por la acción de
transcetolasas y transaldolasas generan ribosa-5P, en la fase no oxidativa de la
VPP.
- La estequiometría de esta modalidad es:
5 Glucosa-6-P + ATP →6 Ribosa-5-P + ADP + H+
2) Demanda balanceada de ribosa-5-P y NADPH.

- Glucosa-6-P alimenta la fase oxidativa → genera NADPH.
- Ribulosa-5-P se isomeriza a ribosa-5-P→ en la fase no oxidativa.
Glucosa-6-P + 2 NADP+→ Ribosa-5-P + 2 NADPH + 2H+ + CO2
3) Alta demanda de NADPH. (Ej: síntesis de ácidos grasos, control de especies

reactivas de oxígeno, fagocitosis, biotransformación)
- Glucosa-6-P → 2 NADPH, CO2 y ribulosa-5-P
- Ribulosa-5-P por la fase no oxidativa→ fructosa-6-P y gliceraldehído-3P.
- Se regeneran glucosa-6-P→ nuevamente a la fase oxidativa → más NADPH.
- Glucosa-6-P se oxida completamente hasta CO2. en el citosol, sin producir
ATP.
Glucosa-6-P + 12NADP++ 7H2O→ 12NADPH, 12H+ + 6CO2 + Pi
- Toda la energía procedente de la oxidación de la Glc se aprovecha como →
NADPH.
- Para gran demanda de NADPH se cuenta en el citosol con la enzima málica
que descarboxila oxidativamente malato, procedente de las mitocondrias.
Malato + NADP+→Piruvato+ CO2+ NADPH, H+
4) Demanda de NADPH y ATP.

- Glucosa 6 P→ 2 NADPH, CO2 y ribulosa 5 P
- Ribulosa-5-P por la fase no oxidativa → Fru-6-P y G-3-P, que se metabolizan
hasta piruvato en la glucólisis, con producción neta de ATP.
- A su vez piruvato se seguirá oxidando para producir ATP por Fox.
3 Glucosa-6-P + 6 NADP+ + 5 NAD+ + 5 Pi + 8 ADP + 7H2O →5 Piruvato + 3 CO2+

6 NADPH + 5 NADH + 8 H+
NADPH Y FAGOCITOSIS –Producción de EROS
NADPH es capaz de reducir parcialmente al O 2 generando el radical superóxido (O 2 -),

precursor a su vez de otras especies reactivas de oxígeno (EROs) y NADPH se oxida a
NADP+ en el proceso.
NADPH oxidasa se ensamblan por invasión bacteriana→ Enf. Granulomatosa crónica

NADPH oxidasa, asociada a la membrana del fagosoma reduce parcialmente el O 2
generando el anión radical superóxido → ESTALLIDO RESPIRATORIO
Glutatión→ gamma glutamil cisteín glicina donde se destaca el carácter reductor y

nucleófilo del sulfhidrilo, que utiliza en la mayoría de las reacciones.
Glutatión reductasa es una flavoproteína (contiene FAD) que se reactiva, al ser

reducida por NADPH.
NADPH mantiene reducido y lo cual permite inactivar especies oxidantes como los
peróxidos orgánicos y de hidrógeno.
El glutatión tiene capacidad para mantener un estado reducido dentro de los eritrocitos,
proteger la membrana de los eritrocitos, proteger la hemoglobina de la oxidación.
Anemia hemolítica inducida por drogas: Hay falla en la producción de NADPH, por
deficiencia de Glucosa-6-P deshidrogenasa.
Ppt. 5.5
Degradación y síntesis de glucógeno
El glucógeno existe como gránulos en el citoplasma de muchas células, pero se destaca

su concentración en los hepatocitos, donde constituye del 4 al 7% (máximo 10%) del
peso del hígado, y se halla formando las partículas α, agrupadas en rosetas.
En los músculos, en forma de partículas β, sueltas, representa hasta el 1% (máximo

2%) del peso de estos, constituyendo la mayor masa de su depósito.
La concentración en los músculos se mantiene constante con la ingesta, y depende de

la actividad muscular. La degradación de glucógeno es útil para generar energía en la
contracción rápida.
A diferencia de los TAG, el Glucógeno permite:
- Rápida movilización
- Metabolismo anaerobio
- Sostener la glicemia
Además, el almacenamiento como glucógeno es muy eficiente energéticamente, porque

cada resto de Glc liberado (como Glc-1P) rinde 3 ATP de forma neta en la glucólisis.
Dato: Hay mayor cantidad de glucógeno en tejido muscular, pero hay mayor
concentración de glucógeno en el tejido hepático

Glucogenólisis
Glucógeno fosforilasa Dimerica

Tiene la particularidad de que solo degrada porciones lineales de glucógeno α-1,4.
Los monómeros de glucosa son liberados mediante la hidrólisis secuencial de los

enlaces del polímero, a partir de los extremos no reductores de las cadenas del glucano.
Muchas ramificaciones → mayor velocidad.
- Cataliza la fosforólisis de enlaces α 1→4 de glucógeno produciendo -→

glucosa-1P (ruptura de enlaces por sustitución con un grupo fosfato).
- Libera unidades de glucosa ubicadas a por lo menos 5 unidades de un sitio de
ramificación.
- Cofactor: Piridoxal-5´-fosfato (PLP) Participa como catalizador ácido –base
con su grupo Pi.
- El sitio catalítico se dispone en un hueco estrecho, donde solo caben de 4 a 5
residuos de glucosa-→ en el C-terminal.
- ΔG apróx. 5 a 8 kJ/mol
- El sitio N-terminal está involucrado en los fenómenos alostéricos
- Inhibidores alostéricos: ATP, Glc-6P, Glc
- No utiliza ATP solo Pi del medio.
Enzima desramificante
Enzima bi-funcional con actividad Glucosiltransferasa 4:4 y Glucosidasa α (1→6)
La proximidad de una ramificación impide el progreso de la fosforólisis, y se requiere la

acción de una enzima bifuncional, transglucosidasa
La acción de la enzima desramificante se puede resumir como una reacción que

ocurre en dos etapas:
1. En primer lugar, la actividad glicosil-transferasa, tres restos de Glc= Glc3

maltotriosa, es trasladada de la proximidad de una ramificación a un extremo
no reductor más distante (Oligo-α (1→4)→α(1→4)-glucano-transferasa)
2. La otra es una actividad glicosidasa que va a hidrolizar el enlace α 1-6, liberando

glucosa, es una hidrolisis y no una fosforólisis la reacción. (Amilo-α(1→6)-
glucosidasa)
Fosfoglucomutasa
- Cataliza la conversión de Glc-1-P → en Glc-6-P, para entrar en la glucólisis

(músculo) o para hidrolizarse dando glucosa libre (hígado).
- Requiere como intermedio Glc 1,6 bP, previamente sintetizado por
fosfoglucocinasa → Glc-1,6-bP actúa como intermedio, y si se disocia, la
enzima queda inactiva.
- SerinaP en el sitio catalítio

Glucosa 6- fosfatasa
En las células / órganos que exportan glucosa, sus ésteres deben ser
hidrolizados, previamente.
Glucosa-6-P + H2O → Glucosa + Pi
- Rx espontánea es catalizada por glucosa-6-fosfatasa, situada en el RE de →
hepatocitos, corteza renal y enterocitos con su sitio catalítico en el lumen.
- El sustrato debe transportarse al RE, y los productos deben salir al citoplasma,
para que Glc pueda exportarse.
- La expresión de la enzima Glc-6-P-asa (no está presente en los músculos,
eritrocitos, ni neuronas).
- La actividad enzimática se ve aumentada por efecto de: Glucocorticoides,
Tiroxina, Glucagón
- No produce ciclo de sustrato con glucoquinasa.
Glucosa-6-Pasa (en el RE)→ se activa con alta concentración de glucosa-6-P
Glucoquinasa (Citosol)→ se activa con baja la concentración de glucosa-6-P
Enfermedad de McArdl: pacientes que empiezan a hacer ejercicio y les da unos

calambres tremendos, debido a una deficiencia en la Glucogenólisis.
Glucógeno fosforilasa hidroliza enlace α 1-4 empezando por extremos no reductores hasta la cercanía
de una ramificación, la fosfoglucomutasa convierte los restos de Glc-1-P a Glc-6-P y la enzima
desramificante traslada una unidad de trisacárido a un extremo no reductor y también hidroliza el
enlace α 1-6.

Glucogenogénesis
UDP-glucosa es la molécula empleada para alargar las cadenas de glucógeno. Es una
molécula rica en energía, por su grupo pirofosfato, y permite transferir unidades de
glucosilo a la cadena de glucógeno en formación, de manera exergónica.
1. A partir de Glucosa-6-P→ Glucosa-1-P →fosfoglucomutasa.

2. Glucosa-1-P se activa por rx con UTP→UDP-glucosa pirofosforilasa.
3. La hidrólisis de pirofosfato (PPi)→pirofosfatasa inorgánica impulsa la rx anterior.
Requiere la participación de un nucleótido de uridina, UTP, para activar las unidades de

monosacárido. La síntesis de inicia sobre una proteína, glucogenina, que por
autocatálisis glicosida secuencialmente un residuo de Tyr, para luego dar paso al
agregado de más monómeros, por parte de glucógeno sintasa
Glucógeno sintasa (UDP-glucosa glucógeno glucosiltransferasa)
- Transfiere una unidad de glucosilo al OH en C-4 del extremo no reductor de una

cadena de glucógeno de por lo menos 7 residuos.
- UDP-Glc deja un resto de glucosilo→ formando un nuevo enlace α(1→4)
Entonces:
1. En primer lugar la activación de Glc-1-P con UTP → UDP-glucosa.
2. Luego la incorporación de UDP-Glc al extremo no reductor de una estructura

de glucógeno con N residuos para dar un glucógeno alargado.
3. Se produce un ion oxonio intermedio, de manera que sustancias que tienen

estructuras análogas, como algunas lactonas, van a dar lugar a fenómenos de
inicio.
Glucogenina
- La síntesis se inicia con una proteína –glucogenina -que se glucosila en un

residuo de Tyr (194), de manera autocatalítica.
- La producción de un oligosacárido de unos 7 residuos da lugar a la elongación
de porciones lineales de glucógeno por parte de glucógeno sintasa.
- La relación existente entre moléculas de glucógeno, glucogenina y glucógeno
sintasa es 1:1:1

Ramificación
- Una vez alcanzado un número mínimo de 11 residuos en secuencia lineal,

glucógeno experimenta ramificación.
- Se remueve un oligosacárido de 7 unidades, por lisis de un enlace α(1→4)para
formar un nuevo enlace α(1→6), sin consumir ATP adicional.
Enzima ramificadora
- Para producir la ramificación, la enzima ramificadora, (Amilo-α(1→4)→α(1→6)-

transglucosidasa) cataliza la transferencia 4:6 de un glucano.
¿Qué va a determinar que haya síntesis o degradación de glucógeno?
- Factores intracelulares: Acumulación de algunas especies como glucosa o glucosa-

6-fosfato, ATP o AMP.
- Factores Extracelulares: Típicamente las señales que llegan a las células como
pueden ser las catecolaminas como adrenalina; glucagón o insulina que van a tener
efecto, tienen capacidad para modificar la velocidad con que estos procesos ocurren.
Regulación
La síntesis y la degradación se regulan coordinadamente, principalmente en la

glucógeno fosforilasa y la glucógeno sintasa.
Condiciones intracelulares y extracelulares influyen en el metabolismo de glucógeno. Ej:
- Glucagón acelera la glucogenólisis hepática vía cAMP/PKA
- Catecolaminas aceleran la glucogenólisis hepática, con participación de Ca 2+ y

la muscular (vía cAMP/PKA).
- Insulina, a través de PKB acelera la biosíntesis y retarda la degradación (activa

cAMP-PDE).
Diferentes situaciones aceleran la glucogenólisis.
- Estrés fisiológico, por consumo de Glc (disminución de la glicemia) en el

ejercicio (glucagón, adrenalina).
- Estrés patológico, por perdida de sangre en hemorragias (adrenalina).
- Estrés sicológico, en respuesta a amenazas agudas (adrenalina) o crónicas

(cortisol).

Glucógeno fosforilasa- Regulación
Regulación Alostérica:
- Se activa por →Consolidación de la forma R AMP

- Se inhibe por →Consolidación de la forma T ATP y Glc-6-P. Glc en hígado
Regulación Covalente:
- Se activa por →Fosforilación de Ser14→ fosforilasa quinasa, activada por

PKA/cAMP y por iones Ca2+
La fosforilación induce T→R semejante a la activación alostérica
- Se inhibe por →Desfosforilación, mediada por fosfoproteína fosfatasas.
Fosforilasa quinasa es una proteína quinasa que fosforila específicamente a glucógeno

fosforilasa pasándola de un estado menos activo a un estado más activo.
La unidad γ (gamma) es catalítica y las subunidades α β δ son regulatorias
(inhibitorias originalmente)
Activación:
- PKA fosforila las subunidades α y β
- Ca2+ aumentado por impulsos nerviosos o la acción hormonal se une a
calmodulina -→ IP3, que permite la apertura de canales de calcio a nivel del
retículo sarcoplásmico, por lo tanto, una salida de calcio hacia el citosol
- Entonces, Cuando sus subunidades alfa y beta estén fosforiladas y cuando se
haya dado un aumento de la concentración citosolica de calcio
Se Fosforila Ser-14 de glucógeno fosforilasa → ACTIVA

1- En una situación de estrés se libera adrenalina
2- Adrenalina activa a AMPc → activa a PKA
3- PKA fosforila y ACTIVA a Fosforilasa quinasa
4- Fosforilasa quinasa activa → MODIFICA a glucógeno fosforilasa
5- Glucógeno fosforilasa activa → Glc a Glc-1P →Glc-6P → Glucosa (EN EL
HÍGADO)
6- Glucógeno fosforilasa activa → Glc a Glc-1P →Glc-6P → Glucólisis (EN EL
MÚSCULO)
En el músculo: Actúa coherentemente, a más glucosa, más insulina, más entrada de
glucosa al músculo, más síntesis de glucógeno por activación de la fosfatasa e
inactivación de la GSK.
Fosforilasa quinasa- Regulación

- Proteína Quinasa A (PKA)
Activada por cAMP como resultado de la acción de glucagón o adrenalina:
1- Fosforila subunidades α y β de fosforilasa quinasa y la activa.

Resultado: Aumenta la degradación de glucógeno.
2- Fosforila al inhibidor de la fosfoproteínfosfatasa haciendo que se una a PP1

y la inactive:
Resultado: Evita la desfosforilación de la fosforilasa, la mantiene activa y promueve
degradación de glucógeno.
3- Fosforila a glucógeno sintetasa y la inactiva.

Resultado: Inhibe síntesis de glucógeno.
- Acción del calcio
Los iones Ca+2 van a activar la contracción muscular y la degradación de glucógeno,

AUNQUE NO HAYA SEÑAL HORMONAL.

Glucogenogénesis
Glucógeno sintasa (GS)
Regulación Alostérica Solo cuando está fosforilada

- Se inhibe por ATP, ADP y Pi.
- Es activada por Glucosa-6-P
Regulación covalente:
- Se inhibe por fosforilación→ PK, PKA, AMPK, GSK-3, CaMK1
- Se activa por desfosforilación
Dato: Glc-6P se une a la forma inactiva fosforilada y expone un éster fosfórico para su
hidrólisis por proteína fosfatasa.
INTEGRACION DE MECANISMOS REGULATORIOS
Los mecanismos regulatorios alostéricos y covalentes que afectan a glucógeno

fosforilasa operan de forma integrada.
Pueden potenciarse mutuamente u operar en forma independiente.
- ATP y Glc-6-P promueven alostéricamente la transición R →T.

- AMP promueve alostéricamente la transición T →R
Glucógeno fosforilasa
- El éster fosfórico de la Ser de la enzima activa se expone, de manera que pueda

ser atacado por la proteínfosfatasa 1 (PP1) y regresa la fosforilasa a un estado
menos activo
- ¿qué es lo que hace este aumento de glucosa? favorecer el regreso por
modificación covalente al estado menos activo de glucógeno fosforilasa
volviendo a la fosforilasa menos activa (fosforilasa b)y disminuyendo la
velocidad de degradación del glucógeno.
- Insulina promueve la activación de PP1, y de PDE-cAMP
Ppt. 5.6
Gluconeogénesis – control de la glicemia

Para cubrir la diferencia entre las
reservas y las necesidades, en el
periodo de ayuno nuestro organismo
recurre a la síntesis de glucosa a
partir de precursores que no son
hidratos de carbono.
Este proceso se denomina:
Gluconeogénesis, y transcurre
mayoritariamente en el citoplasma de
células del hígado (90%) y la corteza
renal (10%).

Nuestro cuerpo dispone normalmente de una reserva total de glucosa de
aproximadamente 210 g.
La misma se distribuye:
- Soluble en fluidos extracelulares:20 g
- Como depósito de glucógeno hepático:70 g
- Como depósito de glucógeno muscular:120 g
De ese total, sólo 90 g están disponibles para sostener el metabolismo fuera de los
músculos.
Nuestro requerimiento total de glucosa es de aproximadamente 160 g/día, de los cuales
120 g/día son para el cerebro y unos 20 g/día para los eritrocitos.
El carbono para sintetizar glucosa procede de:
- Lactato, resultante de la glicólisis anaerobia → ciclo de Cori
- Glicerol, producto de la hidrólisis de los triacilgliceroles
- Cetoácidos como piruvato y oxalacetato, procedentes de la transaminación de

Ala y Asp/Asn, respectivamente → ciclo de Glc- Ala
- Propionato, procedente de la degradación de los esqueletos carbonados de Val,

Ile, Met y Thr, de extremos de ácidos grasos de cadena impar, y de la cadena
lateral de colesterol.
Ciclo de cori
1. Contracción rápida en los músculos y en los eritrocitos, mediante glucólisis
anaerobia→ produce lactato
2. Lactato va a la circulación y llega al hígado que con metabolismo aerobio → se
oxida a piruvato (sustrato p/ Gluconeogénesis)
3. Glc va a la circulación y se distribuye en eritrocitos, músculos y diversos tejidos
4. Desventaja: hay protones en circulación

Ciclo de la Glc- Ala
1- Glucólisis→ piruvato→ transaminación → Piruvato + Glu → Ala + α-

cetoglutarato)
2- Ala sale a la circulación
3- Ala→ desaminación → Piruvato →Gluconeogénesis → Glc. nuevamente va a los
tejidos
4- No se acidifica el medio, pero el amonio de Ala se convierte en urea y se elimina
por la orina
En los mamíferos, el carbono para sintetizar glucosa NO procede de:

- Acetato, ni sus precursores, como los ácidos grasos de cadena par o el etanol.
- Cuerpos cetónicos
- Aminoácidos cetogénicos (Leu y Lys).
Rx diferenciales
La gluconeogénesis a partir de piruvato emplea muchas enzimas de las reacciones
glicolíticas, excepto aquellas que catalizan reacciones irreversibles, pero se revierte
gastando esa energía y utilizando otras enzimas
Si empezamos la biosíntesis desde otros sustratos,
necesitamos también otras enzimas:
Lactato→ lactato deshidrogenasa→ piruvato
Alanina→alaninaaminotransferasa→ piruvato
Glicerol→ glicerolquinasa→ glicerol-3-P →
glicerol-3-P deshidrogenasa → Gliceraldehido-
3P
Se puede introducir C desde diversos precursores,
y en diferentes sitios:
- Glicerol, desde DHAP (3C) → como
glicerol está más reducido que
DHAP, la introducción va a generar
NADH que se utiliza para la Fóx.
- Asn y Asp, desde oxalacetato (4C)
- Ala y lactato, desde piruvato (3C)
Síntesis de fosfoenolpiruvato
Para producir fosfoenolpiruvato a partir de piruvato se requieren dos reacciones:
1. Carboxilación de piruvato, generando oxalacetato (OA)

• Piruvato, procedente de la deshidrogenación de lactato o la
transaminación de Ala, se carboxila a OA en la matriz mitocondrial.
• Piruvato carboxilasa (enzima mitocondrial) depende de biotina, como
otras carboxilasas.
• Piruvato, por acción de la enzima, genera un intermedio enolato que
ataca al CO2, con formación de oxalacetato

• Una vez que la enzima se degrada, la biotina tiene que ser liberada y
para eso hay una enzima llamada biotinidasa.
Biotina es cofactor de enzimas CARBOXILASAS, tenemos 4 carboxilasas:
- Piruvato carboxilasa
- Acetil coA carboxilasa (participa en la síntesis de los ac. grasos)
- Propionil co-A carboxilasa (participa en el metabolismo de propionato)
- Metilcrotonil co-A carboxilasa (participa en el metabolismo de algunos aminoácidos de
cadena ramificada) dependientes de biotina
2. Descarboxilación y fosforilación de oxalacetato,→ (PEP)

• Oxalacetato por acción fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK)
enzima citosólica→ fosfoenolpiruvato.
• impulsada por la descarboxilación de OA y la degradación de GTP
Salida de sustratos mitocondriales al citosol

Sustratos mitocondriales como oxalacetato y acetil-CoA, no pueden difundir libremente
al citosol, pero:
Oxalacetato puede salir como:
- Malato, por reducción con NADH
Reducción con NADH hasta malato en mitocondrias y oxidación de malato con NAD+
en el citosol.
Muy conveniente por su aporte de NADH
- Aspartato, por transaminación con Glu

Transaminación con aminoácidos (Glu) generando Asp que se transporta al citosol
→ donde Asp se transamina con α-KG para regenerar oxalacetato y Glu.
Acetil-CoA puede salir como:
- Citrato, por condensación con oxalacetato

Regulación de la gluconeogénesis
IMPORTANTE REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS -HIGADO
En el estado de saciedad prevalece en el hígado la función de conservar
combustibles:
- Síntesis de glucógeno
- Glicólisis, oxidación de piruvato y de acetil-CoA
En el estado de ayuno prevalece la función de sostener la glicemia,
prevaleciendo:
- Degradación de glucógeno
- Gluconeogénesis
Alostéricamente.
• Piruvato carboxilasa: se activa por AcCoA. La acumulación de AcCoA es = alta

carga energética→ biosíntesis.
• Fructosa-1,6-bifosfato fosfatasa: se inhibe por AMP y Fru-2,6-bP. Los
activadores glucolíticos de PFK1 inhiben la gluconeogénesis.
Covalentemente.
• Fosfofructoquinasa2 (PFK-2) se inhibe por fosforilación, disminuye la [Fru-

2,6-bP], y favorece la gluconeogénesis sobre la glucólisis
• Fructosa-2,6-bifosfato fosfatasa (FPBasa-2) se activa por fosforilación,
favoreciendo la gluconeogénesis.
Rol de Fru-2,6-BP
• Regula a la alta la glicólisis, por activación alostérica de PFK-1

• Regula a la baja la gluconeogénesis, por inhibición alostérica de Fru-1,6-bP
fosfatasa
• Fru-2,6 bP se sintetiza por acción de (PFK 2) en diversos órganos.
PFK 2 hepática es una enzima bifuncional regulada por el cociente I/G
(insulina/glucagón)
• Desfosforilada I/G elevado (hiperglicemia) →exhibe actividad quinasa y
sintetiza Fru 2,6 bP→ favorece glucólisis
• Fosforilada I/G disminuido (hipoglicemia) → tiene actividad fosfatasa e hidroliza
Fru 2,6 bP → favorece gluconeogénesis

Efecto del etanol → metabolismo de etanol genera NADH
EtOH+ NAD+ →Acetaldehído + NADH, H+ → alcohol DH citosólica
Acetaldehído + NAD+→ Acetato + NADH, H+→aldehído DH mitocondrial
• El exceso de NADH inhibe la gluconeogénesis por reducción de los principales

cetoácidos precursores de Glc.
- Piruvato + NADH, H+ →Lactato + NAD+ → Lactato deshidrogenasa

- Oxaloacetato + NADH, H+ →Malato + NAD+→ Malato deshidrogenasa
El exceso de NADH generado en la oxidación de etanol inhibe otras

deshidrogenaciones, como las del ciclo de Krebs y la β–oxidación de ácidos grasos.

La regulación a la baja del ciclo reduce la producción de succinil-CoA y la posterior
síntesis de GTP
Los hepatocitos requieren GTP para activar acetato
Acetato + GTP + CoASH →AcCoA+ GDP + Pi
Acetil-CoA, se puede oxidar hasta CO2 (funciona como un combustible); o producir AG:
Si hay exceso de consumo de alcohol, se acumula grasa en el hígado. El hígado graso
es una de las manifestaciones del alcoholismo.
Con descenso de GTP se acumula acetaldehído, intermedio reactivo capaz de formar

aductos con compuestos de interés biológico (proteínas)
• Conclusión: Ingesta abundante de alcohol puede provocar HIPOGLICEMIA y

aumento de NADH, que limita la producción de elementos gluconeogénicos
Regulación de la glicemia
Aumenta con la ingesta, la glucogenólisis y la gluconeogénesis.
La glicemia está regulada por diversos factores, pero básicamente por:
- La disponibilidad de sustratos (ingesta, reservas).
- El sistema nervioso
- Las señales hormonales (insulina, glucagón, catecolaminas y glucocorticoides,
principalmente)
Hipoglucemiantes→ Disminuyen la degradación de glucógeno y la síntesis de glucosa,

pero también la degradación de TAG
Hiperglicemiantes→favorecen la degradación de glucógeno y la síntesis de glucosa
nueva pero también la degradación de TAG
Insulina
- Reduce la concentración de
cAMP, por activ de (PDE-
cAMP)
- Disminuye la actividad de PKA
por fosforilación mediada por
PKB/Akt del factor de
transcripción FoxO1 que va del
núcleo al citoplasma y
disminuye la expresión de
PEPCK.
- Glc es el principal
secretagogo.
- La expresión de
trasportadores GLUT2 y

glucoquinasa (GK) hace que las células β sean sensibles a la hiperglicemia y
respondan con la liberación de insulina.
- Otros agentes como glicerol-3-P/DAG, aminoácidos (Leu + Gln), ácidos grasos
de cadena larga, también actúan como secretagogos.
- Péptidos como las incretinas(péptido insulinotrópicogástrico, GIP; péptido 1
similar a glucagón, GLP-1) estimulan la secreción por un mecanismo
dependiente de cAMP
- Insulina reduce la glicemia a corto plazo movilizando transportadores GLUT4 a
las membranas celulares, lo que facilita el transporte de glucosa
EFECTO HIPOGLICEMIANTE
Aumento del transporte de glucosa por exposición de GLUT4
Activación de fosfoproteína fosfatasa, que produce:
- Inhibición de la glucogenólisis y la gluconeogénesis
- Activación de la glicólisis y la síntesis de glucógeno
- Aumento de la expresión de glucoquinasa, fosfofructoquinasas1 y 2, piruvato quinasa,
glucosa-6-P deshidrogenasa, 6-P-gluconato deshidrogenasa y piruvato
deshidrogenasa.
- Represión de la expresión de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y glucosa-6-
Pasa.
EFECTO ANABÓLICO
Promueve la síntesis de lípidos por:
-Aumento de la expresión de piruvato deshidrogenasa, ATP-citrato liasa, acetil-CoA
carboxilasa, ácido graso sintasa, estearil-CoA deshidrogenasa, acil-CoA glicerol
transferasa, enzima málica, glucosa-6-P deshidrogenasa y 6-P-gluconato
deshidrogenasa (las 3 últimas para generar NADPH).
Glucagón
- Tiene efecto hiperglucemiante y promotor del catabolismo.
- Se libera en respuesta a la hipoglicemia por ayuno y estrés metabólico (ej.
Infecciones)
- Actúa sobre el hígado, riñones, corazón y tejido adiposo
- Producido por las células α de los islotes pancreático, su liberación se inhibe por
glucosa, insulina, somatostatina y GLP-1
- Estimula la glucogenólisis y la gluconeogénesis
- Aumenta la concentración de cAMP, lo que activa a PKA, cuya actividad inhibe
a piruvato quinasa y la actividad quinasa de PFK-2
- Incrementa la transcripción del gen que codifica la enzima de la gluconeogénesis
PEPCK.

EFECTO HIPERGLICEMIANTE
Activación de PKA, fosforilasa quinasa y glucógeno fosforilasa, que produce:
Activación de la glucogenólisis
Activación de la gluconeogénesis (por fosforilación de PFK-2, aumento de expresión de
PEPCK)
- Inhibición de la glucolisis (por fosforilación de piruvato quinasa).
- Inhibición de la síntesis de glucógeno (por fosforilación de glucógeno sintasa).
EFECTO CATABÓLICO
- Promueve la degradación de lípidos activando la lipasa sensible a hormona.
- Reduce la síntesis de ácidos grasos por inhibición de acetil-CoA carboxilasa
- Reduce la concentración de aminoácidos circulantes, favoreciendo su captura
hepática para actuar como precursores de la gluconeogénesis
Catecolaminas y glucocorticoides
Adrenalina y noradrenalina.
- Tienen efecto hiperglucemiante.
- Se liberan en el ejercicio físico, la exposición al frío y en respuesta al estrés
emocional.
- Estimulan la glucogenólisis muscular
- Aumentan la concentración de cAMP, lo que activa a PKA, y la gluconeogénesis
Glucocorticoides (cortisol)
- Tienen efecto hiperglucemiante.
- Incrementa la transcripción del gen que codifica la enzima de la gluconeogénesis
PEPCK.
Otras vías del metabolismo de hidratos de carbono
- La activación se realiza por reacción entre el éster fosfórico del monosacárido,

preferentemente en posición 1 (Ej. Glucosa-1-P) y un nucleótido trifosfato.
- Se forman un derivado azúcar-NDP y PPi. La hidrólisis del PPi contribuye a
desplazar el equilibrio hacia síntesis del derivado metabólicamente activo.
- El activador más frecuente es UTP, excepto para fucosa y manosa que emplean
GTP, y los ácidos siálicos que se activan con CTP.
- Necesitamos una enzima → glicosil-transferasa y una molécula aceptora, si la
molécula aceptora del azúcar es otro azúcar entonces vamos a sintetizar un
oligosacárido
Síntesis de lactosa
- Activación de Gal: Se fosforila en C1 por Galacto- Cinasa. Se genera Gal-1-
P, que se combina con UTP para dar UDP-Gal.
- UDP- Gal + Glc → lactosa por la lactosa sintasa

- La producción de lactosa depende de 2 proteínas: Lacto-Albumina y
Galactosil- Transferasa, y ambas tienen que estar asociadas.
- Fuera de la glándula mamaria la enzima galactosiltransferasa va a participar,
pero para producir otras moléculas diferentes como disacáridos que luego
integrarán glicoproteínas.
- Alfa-lactoalbúmina no tiene actividad enzimática pero le brinda especificidad
para reaccionar solo con glucosa
Síntesis de ácido glucurónico

- UDP-glucosa deshidrogenasa, dependiente de NAD+ es responsable de la
síntesis de UDP-glucuronato a partir de UDP-glucosa.
UDP-glucuronato se emplea para:
- Síntesis de GAGs: Este tipo de reacción ocurre por adición secuencial en el

aparato de Golgi de las células productoras. La acción de uronosil5-epimerasa
posterior a la incorporación de D-glucuronato permite sintetizar L-iduronato
- Reacciones de conjugación de metabolitos apolares (glucuronilación):

Este tipo de reacción ocurre en el hígado como parte de procesos de
detoxificación de fase II de metabolitos endógenos (Ej. Bilirrubina) y xenobióticos
(Ej. Numerosas drogas). Los glucurónidos son más solubles en agua, lo que
facilita se eliminación.
- UDP-glucosa es oxidada por 2 NAD+ por catálisis mediada por UDP-glucosa

deshidrogenasa.
- La síntesis de glucurónidos se desarrolla en el hígado.
- El ácido glucurónico se degrada hasta xilulosa-5-P por descarboxilación.
- Los glucosaminoglucanos son estructurales
- Los glucurónidos son productos de detoxificación
Dato: en la mayoría de los animales el ácido gulónico se convierte en ácido ascórbico,
o sea vitamina C, pero esto no ocurre en los primates Porque carecemos de una
enzima, que es la L-gulonolactona oxidasa

Detoxificación de bilirrubina
Bilirrubina es un producto de la degradación de hemo. La conjugación con ácido
glucurónico aumenta la solubilidad acuosa de bilirrubina, para su eliminación por la bilis.
Detoxificación de benzopireno
Benzopireno se encuentra en alimentos ahumados, humo de tabaco y productos de
cocción con carbón.
Es un agente mutagénico.
Su eliminación se facilita por hidroxilación y glucuronilación.
Síntesis de aminoazúcares
- En la composición de GAGs y glicoproteínas encontramos aminoazúcares.
Arrancamos de Glc usando la vía glucolítica:
- 1. Primero se fosforila a Glc-6-P.
- 2. Luego se isomeriza a Fru-6-P.
- 3. Fru-6-P + Gln → Glu + Glucosamina-6-P (sustituye el OH de C2 por un grupo
-NH2).
- 4.1. Glucosamina-6-P se isomeriza a Glucosamina-1-P, que + UTP → UDP-
glucosamina, para la síntesis de GAG.
- 4.2. Glucosamina-6-P se puede acetilar y forma N-acetilglucosamina-6-P
- Originalmente se produce glucosamina-6-P, que dará lugar a UDP-
glucosamina, N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina y el ácido N-
acetilneuramínico
Síntesis de glicoproteínas
En la síntesis de glicoproteínas, los oligosacáridos pueden unirse a las proteínas de dos
maneras:
- Oligosacáridos O-sustituidos
- Oligosacáridos N-sustituidos

Oligosacáridos O-sustituidos:
- Se sintetizan en el aparato de Golgi por
adición secuencial de unidades de
monosacáridos activados, a una cadena
polipeptídica completa.
- La síntesis comienza con la transferencia,
catalizada por la GalNAc transferasa, de
N-acetilgalactosamina.
- La forma activa UDP-GalNAc se
reacciona con un residuo de Ser o Thr en
el polipéptido.
- El proceso de glicosilación continua con
la adición de otros azúcares (galactosa,
ácido siálico, N-acetilglucosamina,
fucosa, etc.)
Oligosacáridos N-sustituidos:
- Se inicia con la incorporación secuencial de los azúcares a un transportador
lipídico dolicol-pirofosfato.
- Dolicol: es un poliisoprenoide de cadena larga que contiene 17 a 21 unidades de
isopreno.
- Sujeta el oligosacárido creciente a la membrana del RE.
- El dolicol fosfato “activa” a un residuo de azúcar para transferirlo con
posterioridad.
- La síntesis transcurre en un proceso de 12 pasos catalizados por una serie de
glucosiltransferasas, que terminan con la formación de un oligosacárido rico
en manosa, con la siguiente composición:
(N-acetil glucosamina)2(manosa)9(glucosa)3.
- Los monosacáridos se van incorporando en su forma de azúcar-nucleótido al
oligosacárido en crecimiento unido al dolicol, excepto los 3 últimos restos de Man
y de Glc que son transferidos desde Dolicol-P-Man y Dolicol-P-Glc,
respectivamente. Los restos de Glc aceleran la transferencia a la proteína
- El oligosacárido anclado a la membrana del RE se transfiere a un residuo de Asn
de la proteína, en una secuencia –Asn-X-Ser/Thr-, se retiran los restos de Glc
y se transfiere al Golgi.
- Finalmente, a la glicoproteína en el Golgi se le retiran restos de Man y se agregan
otros de GlcNAc, Gal y ácido siálico.

Síntesis de peptidoglicanos
- El precursor es GlcNAc, que se activa con UTP para formar el ácido siálico N-
acetilmurámico, para luego incorporar los 5 restos de aminoácidos, activarse con
dolicol-PP y condensarse con UDP-GlcNAc.
- El disacárido-pentapéptido se acopla a otro igual mediante el puente de Gly5 y
la catálisis de una transpeptidasa.

Ppt 6.1
Metabolismo Oxidativo
Oxidación de piruvato y TCA
El ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos, o ciclo de Krebs es la ruta
de oxidación de los intermedios que proceden de todos los combustibles metabólicos.
La mayor parte del rendimiento energético de la oxidación de sustratos procede de la
posterior reoxidación de los transportadores electrónicos reducidos.
Tres etapas en la oxidación metabólica:

1. Generación de fragmento activado de 2 carbonos: Acetil CoA.
Se libera CO2 y se genera NADH
2. Oxidación de fragmento de 2 C mediante el TCA (C. Krebs).
Se libera CO2 y se generan transportadores electrónicos reducidos (NADH y FADH 2).
3. Transporte electrónico mitocondrial y fosforilación oxidativa.
Se reoxidan los equivalentes de reducción aportados como NADH y FADH2 y se genera

ATP.
Etapa 1
Conversión de piruvato a Acetil-CoA
Acetil-CoA proviene de:
• Piruvato
• La β-oxidación de los ácidos grasos
• La oxidación de esqueletos carbonados de aminoácidos
• Del metabolismo de alcohol→ termina en acetato→ acetato se activa a Ac-CoA
• Aminoácidos puramente cetogénicos, como Lys y Leu que van a dar acetil-coa
y acetoacetato que luego→ Acetil-CoA, y
• Los aá glucocetogénicos, Phe, Tir, Trp, Thr e Ile que →da un intermedio
glucogénico y Acetil-CoA
La oxidación de piruvato y TCA resulta importante como fuente de poder reductor para
alimentar la fosforilación oxidativa en aquellas células que consumen glucosa, pero
que contienen mitocondrias
Las reacciones de oxidación van a ser típicamente deshidrogenaciones de los

siguientes sustratos:
• Carbohidratos: Piruvato, procedente de la glucólisis, se oxida a → Acetil CoA

mediante la PDH.

• Ácidos grasos: acil-CoA (palmitoil-CoA, estearil-CoA, oleil-CoA)→ por β-
oxidación generan acetil-CoA.
• Aminoácidos: Luego de la pérdida del grupo amino, diversas vías generan

AcCoA, piruvato o intermedios del C. Krebs a partir de los diferentes
“cetoácidos”.
• Las células que consumen Glc aeróbicamente son necesitadas de la
funcionalidad del ciclo de Krebs para producir equivalentes de reducción (H+/e)
y satisfacer su demanda energética
Órganos como el corazón y los músculos de contracción lenta utilizan

preferentemente ácidos grasos como fuente de carbono.
Tipos de enzimas que catalizan las rx de oxidación:
Deshidrogenasas
• Oxidan retirando equivalentes de reducción del sustrato (H+/e-) y los transfieren

a un aceptor que no es oxígeno. Son aceptores NAD+, NADP+ o FAD.
• Catalizan la mayor parte de las reacciones de oxidación del catabolismo.
Oxidasas
• Son enzimas en las que el aceptor de los equivalentes de reducción es el propio

O2.
Piruvato Deshidrogenasa (PDH)

Es un complejo multienzimático que cataliza: una descarboxilación oxidativa
Piruvato + CoASH+ NAD+ → AcCoA+ CO2+ NADH + H+
ΔG⁰’ = -33,5 kJ/mol → reacción es absolutamente irreversible, es decir, una vez que
se convierte a piruvato NO puede volver a producir GLUCOSA
Esta reacción es favorecida con la → baja carga energética celular
PDH es un complejo multienzimático localizado en la matriz mitocondrial y está formado

por:
Tres enzimas:
• E1: Piruvato descarboxilasa o piruvato deshidrogenasa (propiamente dicha)

• E2: Dihidrolipoamida transacetilasa
• E3: Dihidrolipoamida deshidrogenasa
Participan cinco coenzimas:
• Pirofosfato de tiamina (TPP) -E1

• Ácido lipoico–E2 cofactores catalíticos
• Flavina adenina dinucleótido –E3
• Nicotinamida adenina dinucleótido-E3 cofactores estequiométricos
• Coenzima A -E2
• Coenzima A –E

Organización del complejo:
E.col i4600kDa
a)E2:dihidrolipoiltransacilasa
b) E1: piruvato deshidrogenasa
c)E3: dihidrolipoil deshidrogenasa
Eucariotas:100.000kDa. 20 trímeros E2
30 heterotetrámeros E1 (α2β2) y 12 dímeros E3+12 copias de proteína de unión a E3
Tiamina Pirofosfato (TPP)
• Es un cofactor catalítico, tiene dos anillos aromáticos: una pirimidina sustituida y

un tiazol, el carbono que se encuentra entre el S y el N→ promueve la
descarboxilación de piruvato, mediante la formación de un carbanión.
• Se encuentra en los alimentos como vitamina B1 que se activa (una
transferencia de Pirofosfato a partir de ATP), para formar → el cofactor activo
que es TPP.
• Es la coenzima de todas las descarboxilaciones de los α-cetoácidos.

➢ Piruvato
➢ α-cetoglutarato
➢ Cetoácidos de Val, Leu e Ile.
➢ Transferencia de unidades C2 por transcetolasas en VPP.
E1-Piruvato descarboxilasa /P. deshidrogenasa
El carbanión va a atacar al carbono con lo cual se desprende CO 2

Piruvato + TPP → Hidroxietil TPP + CO2

Ácido Lipoico
• Es el aceptor del intermedio generado por acción de TPP → asociado

covalentemente a E2
• S-S interno del ácido 6,8-ditiooctanoico→ actúa como oxidante
• Ácido lipoico + lisina (enlace amida) → LIPOAMIDA
• Lipoamida tiene capacidad para aceptar 2 equivalentes de reducción
convirtiéndose en dihidrolipoamida.
E2 Dihidrolipoamida aciltransferasa
1. Transferencia del resto C-2 (HETPP), equivalente a acetaldehído, del TPP al S

del C6 de lipoamida. → Acetil dihidrolipoamida
2. Oxidación simultánea del aldehído acoplada a la reducción del disulfuro.
3. Transferencia del grupo acilo → generado a la coenzima A (CoASH) y el ácido
lipoico queda reducido y unido a E2→ como dihidrolipoamida
- HETPP + Lipoamida → TPP + Acetil Lipoamida

- Acetil Lipoamida + CoASH → LipH2 + Acetil-CoA
Coenzima A
• Derivado del ácido pantoténico + ATP + β-mercaptoetilamina.

• Participa en la activación y transferencia de grupos acilo (derivados de
ácidos carboxílicos).
• Grupo –SH de la β-mercaptoetilamina es el nucleófilo que ataca al C
carbonilo del tioéster acetil-lipoamida para generar acetil-CoA, un tioéster
soluble de alta energía de hidrólisis.
• Ácido pantoténico → vitamina B5,
- Precursor de la coenzima A y del residuo de panteteína en el dominio ACP
de ácido graso sintasa.
FADH2
• El dinucleótido de flavina y adenina deriva de la vitamina B2

(riboflavina). Anillo de “isoaloxazina” de la riboflavina es capaz de
aceptar dos protones (equivalentes de reducción) en su estructura.
• Riboflavina se compone por un anillo de “isoaloxazina” unido a “ribitol”.
NADH
• El dinucleótido de nicotinamida y adenina deriva de la vitamina B3

(niacina).
• Es el cofactor de la mayoría de las deshidrogenasas.
• Un ion hidruro (H-) del sustrato reduce al NAD+ → NADH.
• También acepta 2 equivalentes de reducción, pero solo aloja un protón
en su estructura → NADH+ H+
E3 dihidrolipoamida deshidrogenasa
1. Después de E2 → dihidrolipoamida (LipH2) → por acción de E3, el disulfuro va
a oxidar a LipH2 → lipoamida y nos queda 2 restos de Cys sin formar puente
bisulfuro.

2. Mediante la acción de FAD que está unido covalentemente a E3 → S-S + FADH2
y a su vez
3. FADH2→ FAD es regenerado mediante el concurso de NAD+→ NADH
Regulación del PDH

Inhibición a corto plazo
• Indicadores de alta carga energética. ATP, NADH+, Acetil CoA

• Por aumento de [AcCoA]/[CoASH], [ATP]/[ADP], [NADH]/[NAD+]
Regulación covalente de PDH
• PDH tiene 2 actividades enzimáticas accesorias en la regulación que son PDH-

quinasa (que fosforila al complejo) y PDH-fosfatasa (que lo desfosforila)
• E1→ tiene 3 residuos de serina y si son fosforilados→ inactiva E1 (efecto en
todas las demás enzimas pq es la primera)
• PDH quinasa (PDK) es activada por los mismos efectores que inhiben al
complejo, todos indicadores de alta carga energética (ATP, NADH, AcCoA).
• Piruvato inhibe a la PDH quinasa (PDK), favoreciendo la actividad de PDH.
• Cloro acetato inhibe PDK y se emplea en el tratamiento del déficit de PDH.
• PDK es regulada por nutrientes y hormonas
Insulina reduce la actividad de PDK→ activando a PDH (PDH-Pasa)
El ayuno y dieta rica en grasas aumenta la→ actividad de PDK.
• La desfosforilación mediada por fosfoproteína fosfatasa activada por Ca2+→

inhibe a PDK→ activa a PDH
Disminución de PDH→ disminuye Ac-CoA y aumenta piruvato
Piruvato aumentado → Lactato → Acidosis láctica (afectando a células dependientes de
Glc como las neuronas) → causa problemas neurológicos
Obs: los compuestos As3+ o ion Arsenito, que reacciona con dihidrolipoamida para
formar un aducto que es muy estable→ inhibición irreversible ¡As III MATA!
Recordar→ sulfuros reaccionan con metales como Hg, Pb, Ag, Cr, As, Cd…
Descarboxilación VS descarboxilación oxidativa:

La descarboxilación es una reacción de eliminación catalizada → por una liasa
- Productos: acetil-CoA y CO2.
La descarboxilación oxidativa está catalizada → por una enzima donde hay carácter
oxido-reductasa
- Productos: acetil-CoA y CO2 + NADH

Ciclo de los Ácidos Tricarboxílicos
Reacciones Enzimas
1-Condensación 1-Citrato sintasa
2-Deshidratación 2-Aconitasa
3-Adición de agua 3-Aconitasa
4-Descarboxilación oxidativa 4-Isocitrato deshidrogenasa
5-Descarboxilación oxidativa 5-Alfa-cetoglutarato
deshidrogenasa
6-Fosforilación a nivel de
sustrato 6-Succinil-CoA sintetasa
7-Deshidrogenación 7-Succinato deshidrogenasa
8-Adición de agua 8-Fumarasa
9-Deshidrogenación 9-Malato deshidrogenasa
Datos:
1) Tiene 3 ácidos tricarboxílicos: el ácido cítrico, el
ácido cis-aconítico y el ácido isocítrico
2) Ocurre en organismos aerobios por la necesidad
de regenerar NAD+ y FAD en la CTE
Variaciones de energía libre estándar y fisiológica para las reacciones del ciclo
1) Hay 3 reacciones con valores muy negativos de G que son: la síntesis de

citrato, la descarboxilación oxidativa de isocitrato y la descarboxilación
oxidativa de Alfa-cetoglutarato, catalizadas por → citrato sintasa, isocitrato
deshidrogenasa y el complejo Alfa-cetoglutarato deshidrogenasa.
2) Una muy positiva →la conversión de malato en oxalacetato, catalizada por→
malato deshidrogenasa
Tres factores que determinan que esta reacción ocurra:
• Es una rx de oxidación y está muy desplazada a la derecha
• Hay apróx solo 10 moléculas de oxalacetato y
• Al acumularse NADH lo convierte en malato para liberar más OA
¿Para qué sirve el TCA?

Sirve para oxidar carbono procedente de las primeras etapas del metabolismo de glucosa, de
hidratos de carbono, de lípidos, de aminoácidos a través de una serie de reacciones donde lo
que domina son la oxidación, incluyendo dos descarboxilaciones oxidativas.

- 2C del acetato se liberan como CO 2.
- 4 de las 7 reacciones son deshidrogenaciones → 3 de ellas generan NADH, H+
y 1 genera FADH2.
- 1 fosforilación a nivel de sustrato
➢ GTP: generado en hígado
➢ ATP: en músculo cardiaco
- Todas las enzimas en la matriz mitocondrial, excepto succinato deshidrogenasak
que está asociada a la membrana mitocondrial interna
- Reacciones 1 a 4 oxidan el acetato a CO 2
- Reacciones 5 a 8 sirven para regenerar el oxalacetato
Reacciones del TCA

1) Oxoalacetato + Ac-CoA → citrato (condensación)
- Catalizado por: citrato sintasa
Dato: Síntesis letal
- Fluoroacetato es un agente tóxico → F-CH2-CO2-
- Se activa formando F-acetilCoA y en presencia de citrato sintasa genera
fluorocitrato.
- F-citrato se liga a aconitasa (metaloenzima), inhibiéndola fuertemente.
- El ciclo se detiene.
2) Citrato → cis- aconitato (Deshidratación)

- Catalizado por: aconitasa
- Citrato es un alcohol terciario y no puede oxidarse sin descarboxilación entonces
se deshidrata para formar un doble enlace
3) Cis-aconitato→ isocitrato (hidratación)

- Catalizado por: aconitasa
- Se hidrata el doble enlace y se forma un alcohol secundario→ ya es oxidable (:
4) Isocitrato → alfa-cetoglutarato + CO2 + NADH, H+ (descarboxilación oxidativa)

- Enzima: isocitrato deshidrogenasa
- Oxidante: NAD+
5) alfa-cetoglutarato → succinil-CoA + CO2 + NADH, H+ (descarboxilación

oxidativa)
- Enzima: alfa-cetoglutarato deshidrogenasa
- Cosustratos: TPP, lipoamida, CoA, FAD y NAD+
6) Succinil-CoA→ succinato (FANS)

- Enzima: Succinil-CoA sintetasa → GDP→ GTP
7) Succinato→ fumarato (deshidrogenación)

- Enzima: succinato deshidrogenasa
- Cofactor: FAD →FADH2

8) Fumarato → L-malato (deshidratación)
Enzima: fumarasa
9) Malato → oxalacetato+ NADH.H+ (deshidrogenación)

Enzima: malato deshidrogenasa
Oxidante: NAD+
La glucólisis:
- Su función es Elevar la carga energética celular y obtener energía rápidamente.
- Característica única de ser aeróbica y anaeróbica
Regulación del TCA
Por disponibilidad de sustratos:

- A mayor concentración de piruvato→ mayor velocidad (NO de aumento de
intermediarios)
- NADH→ inhibe descarboxilaciones (a isocitrato DH y α-cetoglutarato DH)
- Succinil-CoA →inhibe síntesis de citrato y descarboxilación de α-KG
- ATP→ inhibe descarboxilación de isocitrato
- ADP →activa la descarboxilación de isocitrato (isocitrato deshidrogenasa)
- Ca2+ → activa α-cetoglutarato deshidrogenasa
- Alta concentración de NADH inhibe el ciclo, debe ser reoxidado en NAD + para
que favorezca el ciclo
- La actividad del TCA no aumenta agregando enzimas
El ciclo se puede beneficiar del aporte de carbono que ingresa como intermedios
• En la gluconeogénesis ej piruvato cuando se carboxila y genera →oxalacetato

• Aminoácidos como Glu pueden convertirse en alfa-cetoglutarato
• Propionil-CoA y viene de la degradación de Ile, Val, Met y Thr y del extremo
Propionil-CoA de los ácidos grasos de cadena impar y el Propionil-CoA después
de 3 reacciones se convierte en →Succinil-CoA
• El catabolismo de Asp en el ciclo de la urea y catabolismo de los aminoácidos
aromáticos Phe y Tyr → fumarato

Cuando hay alta CEC y conc de
NADH
- Citrato puede salir
- alfacetoglutarato si tenemos
necesidad de aminoácidos
particularmente Glu y Gln→
Gln para la síntesis de
nucleótidos
- Succinil-Coa + Gly → la
síntesis de porfirinas →
producir Hemo
- Oxalacetato (4C) → Asp, Asn
para la síntesis de pirimidinas,
Malato para producir Glc
Reacciones anapleróticas
ANAPLEROSIS→ Reposición del C retirado del ciclo como intermedios con fines
biosintéticos.
No puede reponerse con AcCoA.
Son reacciones anapleróticas las catalizadas por:
- Piruvato carboxilasa (mitocondrial) → Piruvato → oxoalacetato
- Glutamato deshidrogenasa (mitocondrial) → α-cetoglutarato → Glu
- Aminotransferasas (citosólicas/mitocondriales) → aminoácido → cetoácido
• alanina se transaminasa piruvato
• aspartato a oxalacetato
• glutamato a α-cetoglutarato
- Malato-DH-descarboxilasa o Enzima málica (citosólica) → Piruvato se carboxila
→ malato + NADPH
Rendimiento energético del TCA
Las relaciones P/O, de los primeros parámetros que se utilizó para evaluar el
rendimiento energético de las oxidaciones y es en función de cuánto fosfato inorgánico
se convierte en fosfato orgánico por cada átomo de oxígeno reducido.
• La ∑de ATP como máximo es 38
1° suposición: se utilizan las relaciones P/O 3 y 2 que son las máximas.
2° suposición: que el NADH que se produjo en el citosol ingresa a la mitocondria

mediante el mecanismo de la LANZADERA DE MALATO-ASPARTATO, que por cada
NADH citosólico nos deja 1 NADH mitocondrial

Ppt 6.2
Cadena Transportadora de Electrones

• La oxidación total de glucosa genera una importante cantidad de equivalentes
de reducción, mayoritariamente en las mitocondrias.
• NADH y FADH2 producidos en las reacciones oxidativas deben regenerar sus
formas oxidadas para que el metabolismo prosiga.
• La manera más eficiente se logra por reducción de alguna especie, en nuestro
caso del oxígeno, en la cadena mitocondrial de transporte de electrones o
cadena respiratoria.

Cadena mitocondrial de transporte de electrones (CTE)
• Es un conjunto de oxidorreductasas asentadas en la MMI, cuya función

primordial es reponer los transportadores reducidos (NADH, FADH2) en su forma
oxidada para poder seguir oxidando sustratos.
• En organismos aerobios, dispone de oxígeno (O 2) como aceptor final de
electrones.
• El proceso es exergónico, y la energía liberada es aprovechada para sintetizar
ATP (fosforilación oxidativa).
• El transporte de electrones está gobernado por los potenciales de reducción
(E’°’) de las especies que lo alimentan (NADH y FADH2) y del aceptor final (O2).
• El potencial redox de referencia (0,00 V) corresponde al electrodo estándar de
hidrógeno (H2).
NADH, H++ ½O2→ NAD++ H2O
E’°’ = 1,14 V
FADH2+ ½O2→ FAD + H2O
E’°’ = 0,82 V
La CTE → tiene mayoritariamente como constituyentes a proteínas conjugadas:
- Flavoproteínas: enzimas con actividad deshidrogenasa,

pero con estructura de flavoproteína→ contienen a lgún
derivado flavínico como cofactor, puede ser flavina
mononucleótido o flavina adenina dinucleótido.
- Proteínas sulfoférricas: proteínas que tienen Fe unido a S inorgánico y no a

grupo Hemo.
• Los iones de Fe están unidos a átomos de S inorgánico y al S de Cys de la

proteína.
• El ion se convierte reversiblemente de Fe+3 → Fe+2
• Son transportadores de 1 electrón.
• Existen 2 configuraciones más frecuentes [2Fe-2S] y [4Fe-4S]
- Hemoproteínas, como los citocromos. Y algunas proteínas que interactúan con

Cu, como ocurre en el último de los complejos (Citocromos a + a3).
• Hemoproteínas que no ligan oxígeno, pero actúan oxidando o reduciendo,

según el estado de oxidación del ion de hierro.
• En el hemo de los citocromos el hierro se convierte reversiblemente de Fe+3→
Fe+2, como parte normal de su función como aceptor y dador de electrones.
• Cada citocromo transfiere 1 electrón.

Los citocromos en sus estados oxidado o reducido poseen distintos espectros de
absorción.
- Hay varios en la CTE y cada uno contiene un grupo hemo.
• Citocromo b → contiene hemo b o protoporfirina IX unida a Fe, el mismo grupo

prostético que encontramos en mioglobina y hemoglobina.
• Citocromo c→ contiene hemo C parecido al de la Hb con la diferencia que tienen

restos vinílicos han reaccionado y tiene unión covalente en forma de tioéter
con la proteína a través de restos de cisteína
• Citocromo A→ también muy parecidos al hemo de Hb y Mb solo que tiene un

metilo oxidado hasta→ carbonilo y la unión de uno de los restos a una
cadena isoprénica.
- Quinona hidrofóbica esta molécula se encuentra disuelta en la fase hidrófoba

de la membrana, es decir, donde están las colas de ácidos grasos y es la CoQ,
o ubiquinona, dada su amplia distribución en todos los organismos.
• Es un derivado de benzoquinona + larga cadena lateral

isoprenoide→carácter hidrófobo.
• Transporta 2 equivalentes de reducción y transfiere
electrones al complejo III.
• Participa del ciclo Q (autooxidación y bombeo de
protones).
• Puede aceptar átomos de H de:
- NADH deshidrogenasa.
- Succinato deshidrogenasa.
- AcilCoA deshidrogenasa.
- Glicerol-3-P deshidrogenasa
Organización de la CTE

Complejo I: NADH deshidrogenasa
• Recibe equivalentes de reducción producidos por oxidación de:
- Gliceraldehído-3-P (citosol), piruvato, isocitrato, α-cetoglutarato, malato, β-
hidroxibutirato, hidroxiacil-CoA, glutamato, cetoácidos de cadena
ramificada, etanol.
• También llamada NADH-CoQ oxidorreductasa porque NADH es la fuente de
equivalentes de reducción y CoQ es el destinatario de esos equivalentes de
reducción.
• Es el complejo más grande, tiene una masa 900 kD y 43 subunidades
• Tiene→ Flavina mononucleótido (FMN) y varias proteínas sulfoférricas con
diferentes valores de potencial oxido reducción.
• Por cada molécula de NADH oxidada, se bombean 4H+ desde la matriz al
espacio intermembranal
1. NADH cede sus equivalentes de reducción a FMN.
2. Esta a su vez los transfiere a los centros sulfoférricos y de ahí pasan a la
coenzima Q.
3. Flujo de e- libera energía que se utiliza para bombear H + de la matriz hacia el
espacio intermembrana.
• La ruta seria NADH → complejo I→ CoQ →complejo III-→ citocromo C-
→complejo IV → oxigeno
NADH, H+ + CoQ → NAD+ + CoQH2
Complejo II: Succinato deshidrogenasa

• Recibe equivalentes de reducción producidos por oxidación de:
- Succinato→ del TCA
- Acil-CoA→ de la beta oxidación de ácidos grasos
- Glicerol-3-P→ es un sistema de lanzaderas.
• Tb llamado succinato-CoQ oxidorreductasa, es un complejo menor
• Más sencillo → 4 subunidades y ahí vamos a encontrar FAD, proteínas
sulfoférricas el hemo b560 (b significa de usa hemo b y 560 es la longitud de
onda en la que se observa un máximo de absorción para este citocromo).
• Enzima localizada en la MMI que cataliza la deshidrogenación de succinato→
fumarato.
1. Los equivalentes de reducción son transportados por FAD→ en FADH2.
2. FADH2 transfiere los e- a una proteína sulfoférrica y
3. luego a la coenzima Q, sin la ocurrencia de bombeo de H+.
Los complejos I y II tienen como productos

coenzima Q reducida (CoQH2), luego de
aceptar sus equivalentes de reducción

Ciclo Q
• La coenzima Q no forma parte de un complejo
El ciclo Q, permite enlazar la CoQH2 reducida por los complejos I y II, con los
citocromos, que no aceptan ni transfieren protones.
• La CoQH2 se reoxida en 2 ciclos→con el anión radical CoQ⁰- como intermedio.
• En el complejo III hay dos sitios para CoQ:
- Qo: CoQH2 se une entre ISP y hemo bl (cerca del espacio intermembrana)
- Qi: une CoQ⁰- y CoQ cerca del hemo bh (cerca de la matriz).
- Reacción neta
CoQH2+ 2 cit.c1 (Fe3+) + 2H+ (matriz)→ CoQ+ cit.c1 (Fe2+) + 4H+(fuera)
Complejo III: Citocromo C reductasa

• Formalmente CoQ-citocromo C oxidorreductasa, es el doble del tamaño del
complejo II
• Tiene → proteína sulfoférrica, distintos tipos de citocromos, conteniendo un
hemo bH y un hemo bL que tienen distintas longitudes de onda de absorción, y
diferentes de potencial redox y un citocromo c1, además de un centro sulfo-
férrico.
• Este complejo reduce el citocromo c, que es una proteína móvil.
• Los electrones pasan a través de la CTE desde los citocromos b y c1 (complejo
III) al citocromo c, reduciéndolo.
• El citocromo C se desplaza para reducir a los citocromos a y a3 (complejo IV).
• El complejo III es transmembranal,
• Citocromo c es una pequeña proteína periférica, móvil, de la membrana interna
mitocondrial. Que participa en
Cit.c1(Fe2+) + Cit.c (Fe3+) → Cit.c1(Fe3+) + Cit.c(Fe2+)
Complejo IV: Citocromo C oxidasa

• Tb, citocromo oxidasa, de unos 200 kD, con entre 8 y 13 subunidades, tiene
citocromo que tiene el hemo a, el hemo a3, 2 iones de cobre y este complejo
es el que reacciona reduciendo oxígeno.
• Transita desde un valor negativo de potencial de reducción a un valor positivo.
• Compuesto por los citocromos a y a3 y los iones de cobre CuAy CuB.
• Es el único transportador de electrones en el que el Fe del hemo tiene un sitio
de coordinación que puede reaccionar directamente con O2. Para O2→ H2O
Reacciones
1. Citocromo C transfiere un e- al Cu+2 → (Cu+2 → Cu+1)

2. Cu+1 transfiere e- al Citocromo a → (Cu+1→ Cu+2)
3. Citocromo a transfiere e- al citocromo a3.
4. Citocromo a3 – Cu transfiere los e- al O2
- Cit.c (Fe2+) + ½ O2+ 2 H+→ Cit.c (Fe3+) + H

• CTE nos va a dar NAD y H2O con
una ddp de 1,14 V, es positivo por lo
tanto tiene capacidad de hacer
trabajo
• Trabajo = bombear 10 H+ desde la
matriz al espacio intermembranal
• Si es por la vía del succinato no se
bombean los H+ del complejo I, solo
a partir del ciclo Q→ da FAD y H2O
con una ddp menor y 6 H+ en total
Mecanismo de la CTE
Ej.→ Isocitrato: entra en el complejo I NADH deshidrogenasa
1. En el complejo I: los equivalentes saldrían de isocitrato a NAD + para →NADH
que se oxida y también reduce a la coenzima Q
2. En el complejo III: reduce a citocromo C, y este reduce a los componentes del
complejo citocromo C
3. En el complejo IV: citocromo C reduce a los componentes del complejo IV y el
complejo IV → reduce al oxígeno para dar agua.
La ruta seria NADH, complejo I, coenzima Q, complejo III citocromo C, complejo IV y

oxigeno
Ej. → Succinato: entra en el complejo II Succinato deshidrogenasa

1. En el complejo II: entra succinato, y el agente oxidante diferente porque es FAD,
succinato reduce al complejo II → el complejo II reduce a la CoQ
2. Complejo III: CoQ reduce al complejo III → complejo III reduce al citocromo C
3. Complejo IV: citocromo C reduce al complejo IV→complejo IV reduce al oxígeno.
La ruta seria FADH2, complejo II, coenzima Q, complejo III citocromo C, complejo IV y
oxigeno
-Para NADH:
- Complejo 1 oxida NADH y reduce CoQ.
- Complejo 3 oxida CoQ y reduce Citocromo C.
- Complejo 4 oxida Citocromo C y reduce al O2.
-Para FADH2:
- Complejo 2 oxida FADH2 y reduce CoQ.
- Después ya es igual.
Inhibidores del transporte
• Complejo I es inhibido por:
- Rotetona es un compuesto de origen vegetal

- Barbitúricos como el amital impiden que se reduzca CoQ
• Complejo II es inhibido por:
- Las sustancias como carboxina o tenoiltrifluoroacetona →es decir el

transporte de electrones de FADH2 a CoQ
• Complejo III inhibido por:

- Antibióticos como antimicina A, que impide que se reduzca el citc C
- La stigmatelina, que es usada como antifúngico
• Complejo IV → Los iones cianuro, el monóxido de carbono, la acida sódica, el

sulfuro de hidrogeno
• Impiden que se oxide el citc C.
Fosforilación - Acoplamiento
Dato: los complejos I, IIII y IV no producen fosforilación; estos complejos lo que SÍ
producen es un aumento del gradiente de protones entre la matriz y el espacio
intermembrana.
• El transporte de electrones hasta la reducción de oxígeno es un proceso

exergónico.
• Este se acopla al proceso endergónico de fosforilación de ADP.
ADP + Pi → ATPΔG⁰’ = + 31 kJ/mol
Postulados de la hipótesis quimio-osmótica
• La membrana mitocondrial interna permanece íntegra.

• Esa membrana es impermeable a H+, OH-, K+ y Cl-
• El transporte de electrones hace expulsar H +, generando un gradiente
electroquímico:
- Un potencial QUÍMICO dado la diferencia de pH
- Un potencial ELÉCTRICO dado por la diferencia de cargas
- Básico y con carga (-) en la matriz
- Ácido y con carga (+) en el espacio intermembrana.
• Este gradiente impulsa la f osforilación; a mayor concentración de H+ fuera,
mayor síntesis de ATP.
• Sustancias que aumentan la permeabilidad de esa membrana para H +, disipan
el gradiente electroquímico→ los desacoplantes
Complejo V: ATP sintasa

ΔG indica → capacidad de realizar trabajo
Trabajo es fosforilar ADP→ ATP
- Esto lo realiza el complejo V que no forma parte de la CTE, ubicado en la MMI
→ se denomina ATP sintasa o F1 Fo-ATP sintetasa

Porción Fo o canal de H+: (espacio intermembrana)
- Formado por 1 proteína a, 2 proteínas b y 12
unidades C → actúa como bomba de H+
- Conecta el espacio intermembrana con la MMI
- Porción C constituyen el “rotor” y la porción a es fija
- Rotor gira cada vez que regresan los H + y el
movimiento se traduce al “tallo”.
- Es bloqueada por oligomicina.
Tallo: Proteínas γ y ε
Porción F1: ATPasa (matriz)

- Formado por unidades α y β (3 de c/u) alternadas.
- Es el sitio de síntesis de ATP (Unidades β)
- Es una ATPasa, pero al estar unida a la porción Fo
actúa como sintasa.
• Los H+ ingresan por a, hacen girar c12
• Este movimiento gira el tallo γ ε
• El giro promueve cambios conformacionales en α3β3
• Los cambios se traducen en síntesis de ATP.
Cada sitio catalítico de α3β3 adquiere una de 3 conformaciones:

• L (laxa). Β se une a ADP y Pi → de forma laxa y débil
• T (fuerte): Une fuertemente ATP, permitiendo → síntesis del fosfoanhídrido
• O (abierta). De baja afinidad por ATP, lo libera
Rotación de 360º genera 3 ATP, por traslocación de 12 H +

4 H+ →1 ATP (3H+ para el giro, 1 H+ para introducir Pi)
En resumen, la (CTE) y la fosforilación mediada por ATPsintasa podemos decir

que se encuentran acoplados PERMANENTEMENTE salvo en situaciones
especiales
Regulación de la fosforilación oxidativa

La fosforilación oxidativa tiene dos grandes requerimientos:
1. La existencia de un gradiente de protones→ se genera cuando los equivalentes
de reducción pasan de los transportadores hasta el aceptor final (O 2) a través de
la CTE
2. La presencia de ADP y Pi en la matriz mitocondrial

• Los equivalentes de reducción se generan en las oxidaciones
(deshidrogenaciones) de sustratos carbonados.
• Las oxidaciones son estimuladas por baja carga energética (ADP).
• ADP → estimula oxidaciones y aumenta NADH
• ADP → estimula el consumo de O2 y estimula el flujo en la CTE
• ADP se introduce con la acción de una translocasa de nucleótidos que
intercambia ADP por ATP
• La translocasa se inhibe por atractilósido
La CTE está asociada a la fosforilación oxidativa y tiene un control respiratorio, es decir, la

c
acumulación de ADP estimula el flujo de la cadena transportadora de electrones (principal
regulador de la CTE)
Otro regulador es la proteína IF1:

Proteína pequeña que regula ATP sintasa
- pH alto→ IF inactiva → ATP sintasa activa
- pH bajo→ IF activa (dimérica) → ATP sintasa inactiva
Desacoplamiento de la CTE
El transporte de electrones y la fosforilación pueden desacoplarse:
El ingreso de protones que se encuentran en exceso en el espacio intermembrana
cuando la mitocondria está respirando, el acceso de estos protones a la matriz
mitocondrial, pero sin pasar por ATP sintasa, sino mediante la difusión facilitada
• Fisiológicamente →Tejido graso pardo

- Este tejido contiene adipocitos con mitocondrias que expresan proteínas de tipo
UCP o termogenina.
- Las proteínas UCP → canales de protones, útiles para producir calor en los
recién nacidos (termogénesis sin temblor) y en los animales que hibernan.
- El fenómeno se activa por noradrenalina en respuesta al frío, activando la
lipólisis y la oxidación de AG, sin producción normal de ATP
• Farmacológicamente → Agentes desacoplantes

En ambos casos se permite el ingreso de protones a la matriz, sin pasar por ATP-
sintasa.
• La energía se disipa como calor sin hacer trabajo (fosforilación)

• Se observa por exposición a sustancias denominadas agentes desacoplantes.
• Son compuestos liposolubles que se protonan o desprotonan según el pH,
transfiriendo protones a través de la membrana mitocondrial, sin pasar por ATP-
sintasa.
• Hay elevado consumo de sustratos y O 2, sin fosforilación, porque el ADP se
mantiene elevado.
• La termogénesis es notable en presencia de estos agentes

Una de las sustancias más estudiadas en ese sentido es una sustancia muy
sencilla que es 2,4-dinitrofenol (DNP), es un compuesto orgánico que es un fenol
nitrado y por lo tanto estos grupos nitro aumentan la acidez del protón fenólico
Se encuentra a pH fisiológico desprotonado, pero al encontrarse en el ambiente
intermembrana donde tenemos abundancia de protones, el estado protonado difunde a
través de la membrana interna mitocondrial
Los protones que se encontraban en el espacio intermembrana regresan a la matriz por
difusión y al no hacer trabajo toda la energía de ese potencial se disipa como calor.
La síntesis de ATP está disminuida y por lo tanto la concentración de ADP permanece
elevada y → se sigue oxidando sustratos y se consume oxígeno de manera continua
hasta que terminen.
Sistema de lanzaderas
Equivalentes de reducción de origen citosólico
El NADH producido en el citosol como parte de la glucólisis se regenera:
• Anaeróbicamente, por reducción de piruvato a lactato
• Aeróbicamente por traslado a la matriz mitocondrial mediante
lanzaderas de NADH
- Lanzadera de glicerol fosfato
- Lanzadera de malato-aspartato
Las lanzaderas son conjuntos de enzimas y proteínas transportadoras que

facilitan el traslado de equivalentes de reducción sin que NADH difunda.
¿Qué hace una lanzadera?

1- Evita que el medio se acidifique por permanencia de estos equivalentes de reducción en
el citosol o reoxidación de los transportadores produciendo ácido láctico. Evita la acidez de
la regeneración anaerobia de NAD+.
2- Aumentar el rendimiento de la oxidación de la glucosa desde el momento que incorpora
estos equivalentes de reducción citosólicos a la CTE.
Lanzadera glicerol-fosfato
Compuesta por → Dos isoenzimas:
Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa citosólica→ Reduce
DHAP → G3P, reoxidando el NADH → NAD+
Glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial → está
en la cara externa de la MMI, oxida G3P → DHAP y
reduce FAD → FADH2.
No conserva el rendimiento energético de NADH.
Los equivalentes de reducción ingresan a la CTE a
través del complejo II, que no bombea protones, pero:

1. El complejo II -→reduce a Coenzima Q
2. Coenzima Q a través del ciclo Q → bombea 4H+ y allí se integra al resto de la
cadena
3. Reduce al complejo III→el complejo III reduce a citocromo C
4. Citocromo C → reduce a complejo IV y el complejo IV reduce a → O2 bombeando
2H+ más.
Lanzadera malato- aspartato

Compuesta por:
- Cuatro enzimas:
Dos isoformas de malato deshidrogenasa (MDH)
• Citosólica: Oxida NADH a NAD+, reduciendo OA→ Malato

• Mitocondrial: Oxida malato con NAD+, y regenera NADH
Dos isoformas de aspartato aminotransferasa (AST)
• Mitocondrial: OA + Glu→ Asp + α-KG.

• Citosólica: Asp+ α-KG→ OA + Glu
- Dos transportadores:
• Un transportador de aminoácidos: Intercambia: Asp →Glu
• Un transportador hidroxiácido-cetoácido: Intercambia: Malato→ α-
cetoglutarato
Muy activa en mitocondrias de corazón y riñones.
Evita la acidificación del citosol y aumenta el rendimiento energético de la oxidación de
glucosa
1. NADH de origen citosólico es oxidado por malato DH citosólica, utilizando
oxalacetato como oxidante que se transforma → malato.
2. Malato se transporta a la matriz mitocondrial, donde la malato DH mitocondrial,
reduce a NAD+ y oxida malato→ oxalacetato
Acá se completa el lado de los eq de reducción citosólico a mitocondrial y se
dirige al complejo I -→ Esto está limitado por la cantidad de oxalacetato en el
citosol
3. Oxalacetato que ingresó, se transamina con Glu produce→ Asp y α -
cetoglutarato, se aumenta la concentración de aminoácidos
4. Se trasladan al citosol donde Asp es nuevamente transaminado para
regenerar→ oxalacetato y α -cetoglutarato para regenerar →Glu.

5. Y glutamato ingresa por ese transportador de aminoácidos (la entrada de cada
molécula de Glu conlleva un protón) → necesitamos un protón para impulsar
esta entrada de Glu a la matriz mitocondrial.

Rendimiento energético de la oxidación de glucosa
Máximo por relación P/O
• 38 moléculas de ATP por molécula de C6H12O6.

• Rendimiento por C: 38 ATP/ 6 C = 6,1 ATP/C
Probable por relación P/O

Probable por balance de protones

Dato: ¿Por qué no todas las deshidrogenasas descarboxilan?

En primer lugar, tiene que ver con la estructura del sustrato→se descarboxila fácilmente los alfa-
cetoácidos o algunas moléculas como el caso del ácido isocítrico cuya descarboxilación conduce
a un producto muy estable.
Las oxidaciones que afectan a cetoácidos o que se formaría una función cetónica en el carbono
contiguo del que va a ser eliminado, esas generalmente son oxidaciones que se acompañan por
descarboxilación
- Las descarboxilaciones de cetoácidos requieren TPP por tanto tiene que ser también una
enzima que pueda utilizar TPP como cofactor.

Ppt 6.3
Especies reactivas de oxígeno y nitrógeno

Oxígeno
Esencial para los organismos aerobios:
– 90% aceptor de electrones en la fosforilación oxidativa
– >9% como sustrato en oxigenaciones
– ~ 1% formación de ROS
A temperatura corporal es poco reactivo
– Elevada energía de activación
– Estructura de di-radical
– Dos e- desapareados, de spines paralelos.
– Las reacciones orgánicas (mayoritariamente) de oxidación requieren 2 e-, luego
el oxígeno no resulta muy reactivo.
En el organismo, el oxígeno se activa por iones metálicos activos en procesos
redox, como Fe y Cu.
– Todas las enzimas que emplean oxígeno son metaloenzimas. Ej: complejo IV
Especies Reactivas de Oxígeno

• oxígeno singlete
• peróxido de hidrógeno
• radical hidroperoxilo
• anión superóxido
• radical hidroxilo
• ácido hipocloroso
*son radicales libres
Catalasa→ es una hemoproteína,

toma átomos de oxígeno con
oxidación -1 y unos átomos van a
convertirse en oxígeno → con estado
de oxidación 0 y del agua oxigenada
átomos de oxígeno se convierten en
agua → reacción de dismutación
Superóxido dismutasa-→ el
superóxido -1/2 se va a oxidar a
oxígeno molecular 0, y se va a reducir
dando peróxido de hidrógeno (estado de oxidación -1)

ERO-Características
Radical hidroxilo (OH°).
– Es el más dañino.
– Semivida de nanosegundos, limitada por difusión.
Radical hidroperóxido (OOH°).
– Molécula pequeña, sin carga, atraviesa membranas
– Representa sólo el 0,1% de los ERO
– Reactividad intermedia entre OH° y O2°-
Anión superóxido(O2°-).
– Es el primero en ser producido.
– Actúa como nucleófilo, oxidante o reductor
– Es dañino, aunque menos que OH°.
– Inicia la peroxidación lipídica en su forma protonada (pKa 4,8)
Peróxido de hidrógeno (H2O2).
– No es un radical y difunde a través de membranas

– Con iones Fe2+ u otros iones de metales de transición, genera OH°.
Ácido hipocloroso (HClO).
– Generado por acción de peróxido de hidrógeno con aniones Cl-

– Participa mieloperoxidasa
Fuentes de ERO
Patologías neoplásicas, de
cáncer, son tratadas con
radiación, lo que se llama
radioterapia o radiolisis
del agua→ que consiste en
la escisión homolítica del
agua, de manera que un
átomo de hidrógeno se lleva
un electrón y por el otro lado
nos queda el radical
hidroxilo, que es muy
agresivo y va a matar, va a
destruir las células que se
encuentren en esa zona.

Origen endógeno
1. Reacción secundaria al transporte de electrones
Radical semiquinona es sensible a oxidación por O2 y fuente principal de radicales
superóxido ya que satura la cadena con electrones, para subir la tensión de oxígeno
- Autooxidación de semiquinona→ (75% de superóxido)
- Flavoproteína de NADH deshidrogenasa→ (25% de superóxido)
*Isquemia: cuando se limita el acceso de irrigación a un órgano y se instala en el tejido
un ambiente reductor
*reperfusión: cuando se permite que regrese la circulación→ puede generar muchas
ERO
2. Reacción de oxígeno, o sus compuestos, con iones metálicos

descompartimentalizados.
- Peróxido de hidrógeno en presencia de Fe 2+ genera OH° en la R. de

Fenton; y con superóxido también (Haber –Weiss)
La reacción de Fenton, donde Fe+2 rx con peróxido de hidrógeno → (OH°) y también

anión hidroxilo (basificar el medio). →Producción de la especie radicalaria, con
oxidación de átomo de hierro.
Reacción de Haber-Weiss, en la que el anión superóxido reacciona con el (OH°) →
O2, anión hidroxilo y radical hidroxilo.
3. Reacciones enzimáticas normales.
– Degradación peroxisómica de ácidos grasos (peróxido de hidrógeno)→

en los peroxisomas se inicia la degradación de AG de cadena muy larga que
tienen 22, 24 hasta 30 átomos de carbono junto con la producción de H2O2.
– Enzimas oxidativas: XO (xantino oxidasa), MAO (mono amino oxidasa), COX

(ciclooxigenasa), LOX (lipooxigenasa), Trp-dioxigenasa (triptófano dioxigenasa).
– Hidroxilaciones microsomales: CYP450 → catalizan rx de biotransformación.
– Mieloperoxidasa: de granulocitos (Hipoclorito)
– Enzimas del «estallido respiratorio» (NADPH oxidasa, superóxido dismutasa,

mieloperoxidasa)

Especies Reactivas de Nitrógeno
Origen:
– Óxido nítrico (NO°) se produce a partir de Arg por la NOS.
– NO reduce el consumo de O2, compitiendo por citocromo C oxidasa. Si se
acumula NO, disminuye el potencial de membrana, se reduce el bombeo de
protones y la producción de ATP, se inhibe el complejo IV y se incrementa la
producción de ROS.
– Peroxinitrito (ONOO-) se produce por reacción entre NO° y O2°, potente
oxidante, similar a OH°, pero con mayor semivida. Es también un agente
nitrante.
– El NO reaccionando con superóxido produce peroxinitrito
– Dióxido de nitrógeno (NO2°) se genera por reacción de NO con peróxido de
hidrógeno, con catálisis de peroxidasa de eosinófilos o mieloperoxidasa
Origen Exógeno de ERO o Inducido por Factores Exógenos

– Radiaciones ionizantes, Luz solar
– Metabolismo de drogas (CYP 450), Shock térmico
– Productos de combustión de hidrocarburos
– Humo de tabaco, Hidrocarburos halogenados
– Metales pesados, Ozono, oxígeno hiperbárico
– Drogas antitumorales, (por generación directa de ROS (o por agentes que anulan
enzimas del sistema antioxidante, como los inhibidores de SOD (ATN-224, 2-
metoxiestradiol) o GSH (PEITC, butioninasulfoximina (BSO)
Daños producidos por ERO y ERN

- Peroxidación lipídica→ Descompartimentalización
Productos:
- Malondialdehído (MDA)
- 4-Hidroxinonenal (HNE)
- Alcanos
- Sulfóxido de metionina (MetSO)
¿Cuándo se termina una reacción radicalaria?

Cuando dos radicales se encuentran es importante el papel protector que tiene los
tocoferoles, vitaminas liposolubles, y por lo tanto en contacto con los lípidos de
membrana como agentes controladores de radical. La propia vitamina E, el tocoferol,
se convierte en un radical tocoferilo y evitan la propagación de la peroxidación
lipídica.
¿Cuáles son indicadores de daño de especies reactivas de oxígeno?

Entre la proteína → dímero de tirosina o el sulfóxido de metionina o derivado hidroxilado
de fenilalanina→ indica que está hidroxilado en distintas posiciones
También en el ADN hay oxigenaciones o proceso de hidroxilación u oxidación de metilos
en bases nitrogenadas.
Sulfóxido de Met
- Residuos superficiales se oxidan fácilmente por HClO o H2O2, generando
sulfóxido de metionina (MetSO).
- Met superficiales rara vez son parte de centros catalíticos→ su oxidación
protegería a otros residuos sensibles y muy útiles como Cys
- MetSO se reduce a→ Met por la reductasa de MetSO.
- MetSO, además de su rol de captura, puede participar en regulación
enzimática y marcado de enzimas para la proteólisis.
Glutationilación de proteínas
- Es resultado de formar un S-S entre GSH y una Cys en la proteína

diana→Está inducida por EROs y ERNs
- Protege residuos de Cys de la oxidación irreversible y el estrés
oxidativo y modula el metabolismo redox celular.
- Protege proteínas con Cys en su centro catalítico (PK, factores de
transcripción) y de la degradación mediada por ubiquitina
- Se revierte no enzimáticamente con GSH.
Productos de Maillard de pigmentación de proteínas

- Es la responsable de lo que llamamos empardamiento no enzimático de
proteínas→ fabricación del dulce de leche
Efectos y Control de Metilglioxal (MGA)

- Metilglioxal (MGA) se genera a partir de triosa-P y el metabolismo de
Gly/Thr.
- MGA reacciona con grupos tiol, imidazol, guanidinio y amino,
inactivando proteínas y generando cruzamiento → MGA es precursor
de AGE y AGL
- MGA y D-lactato están elevados en diabéticos.
- MGA con glioxilasas y GSH se inactiva→El agotamiento de GSH podría
incrementar sus efectos nocivos
Infecciones y respuesta inmune
El estrés oxidativo se acompaña por la activación de algunos factores de transcripción,
uno es la proteína activadora 1 y otro es el factor nuclear kappa de los linfocitos B
activados → regulan genes que tiene que ver con la producción de citoquinas.
Citoquinas, capaces de amplificar los efectos relativos al estrés oxidativo → genera un
circuito de retroalimentación que va aumentando la respuesta, que si no es interrumpido
por alguna terapia que evite el estrés oxidativo va a tener un notable efecto amplificador

Defensas Antioxidantes Endógenas
Enzimas:
◼ Superóxido dismutasa. SOD1 (Cu-Zn,
citosol), SOD2 (Mn, mitocondrial), SOD3
(Cu-Zn, extracelular).
Mecanismo: Dismuta el anión superóxido
produciendo oxígeno molecular
◼ Catalasa: Hemoproteína (peroxisomas, cerca de

mitocondrias)
Mecanismo: degrada el peróxido de hidrógeno a agua y
oxígeno molecular
◼ Enzimas:
- Glutatión peroxidasa (Se)
- Peroxirredoxinas → Reduce agua oxigenada en las mitocondrias, el citosol y el
núcleo.
- Tiorredoxina
- Tiorredoxinareductasa
- Lipoamidadeshidrogenasa
Proteínas quelantes. Atrapan iones de metales (Fe, Cu, Mn) que pueden amplificar el
daño por ERO:
- Transferrina y Lactoferrina → retienen Fe
- Albúmina → retiene iones divalentes
- Cerulplasmina→ transporta Cu
- Hemopexina y Haptoglobina → se ligan a hemo y a Hb cuando se destruyen los
eritrocitos.
Péptidos y otras sustancias endógenas
- Glutatión
- Carnosina→ constituida por histidina y beta alanina.
- Uratos
- Glucosa
- Ubiquinol
Vitaminas y precursores
Tocoferoles y tocotrienoles (Tocoferol es una vitamina liposoluble, que se encuentra
en la membrana)
1. Tienen una acción antioxidante por un anillo, sistema de cromano →se convierte
en un radical, anulando un radical lipídico, produciendo → hidroperóxido.

2. A su vez radical tocoferilo → NO propaga porque es un radical estable
3. A su vez el ácido ascórbico -→permite la recuperación del tocoferol.
Ácido ascórbico
Es un derivado de metabolismo de carbono que no podemos sintetizar→ tenemos que
consumirlo.
También es un antioxidante natural →se convierte reaccionando con radicales libres en
un radical dihidroascorbilo y con otro radical libre en dehidroascorbato
Es hidrosoluble, pasa a la sangre y se elimina por la orina muy rápidamente.
Carotenos, retinol y xantofilinas→ tienen características de agentes atrapantes de
radicales libres porque tienen gran cantidad de doble enlace les permite deslocalizar el
electrón
El agente oxidante por excelencia es vitamina E (presencia de especies reactivas o radicales
producidos endógenamente o promovidos por sustancias exógenas) que puede → producir
agresión a la membrana y la vitamina → radical tocoferol
vitamina C (ácido ascórbico) → radical semiascorbilo y regenera la vitamina E con su
cualidad antioxidante y parte del radical semiascorbilo se libera como→ semiascorbato y
parte será reactivado por el ciclo de los tioles,
Metabolitos secundarios de plantas- Compuestos azufrados de Crucíferas

•Glicosinolatos: glucorafanina, por hidrólisis enzimática genera sulforafano, que se
liga a Cys de Keap1 permitiendo liberar Nrf2 para que active los elementos de respuesta
antioxidante (ARE) a nivel nuclear

Estrés oxidativo
Es el desbalance las especies reactivas de oxígeno inducidas en su generación y
aquellos factores antioxidantes que nos protegen naturalmente.
¿cuándo aumentan?
• Cuando se decompartimentalizan metales
• Cuando hay un esfuerzo muscular importante
• Los fenómenos inflamatorios
• Las infecciones a repetición
• El metabolismo de fármacos
• El exceso del consumo alcohol y el consumo de tabaco
• Agentes ambientales como los humos de hidrocarburos, de la combustión
de hidrocarburos y ozono
• La hiperglicemia, la diabetes produciendo glicación de proteínas y esto
productos avanzados de glicación
• La vía de los polioles y ciertas drogas que tienen un notable efecto
oxidativo
Y para hacer descender tenemos:

• Las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa, catalasa y glutatión
peroxidasa
• Vitaminas antioxidantes sobre todo vitamina E, vitamina C, en menor
medida retinol, vitamina A y su precursor
• Moléculas endógenas pequeñas como glutatión, carnosina, glucosa,
ubiquinona y ácido úrico
• El secuestro de metales por proteínas transportadoras de iones como
transferrina albúmina, transferrina, ferritina o ceruloplasmina
Adaptación al Estrés Oxidativo

ARE: elementos de respuesta antioxidante),
- El regulador de ARE es Nrf2 (factor de transcripción) inhibido por Keap1
(citosólico).
- Mediante el estímulo de ERO, Keap1 se separa de Nrf2, que se transloca
al núcleo y activa genes dependientes de ARE:
- Catalasa y Superóxido dismutasa
MDA y HNE activan ARE al modificar tioles de Keap1.
Carcinógenos electrofílicos (alquilantes) activan Keap1

Ppt 6.4
Biotransformación
Xenobióticos
- Son sustancias producidas fuera del organismo.
- Sus estructuras van exponiéndose a los sistemas biológicos cuando
éstas son sintetizadas y liberadas al medio
- Incluye a los fármacos de síntesis, carcinógenos ambientales (bifenilos
policlorados), etanol (en el caso de los humanos), entre muchos otros
compuestos.
- También se incluyen sustancias naturales que no tiene roles
nutricionales, no aportan energía, y son potencialmente tóxicas.
- Algunas sustancias son componentes naturales de la dieta (cafeína,
mentol, cinamaldehído, etc.) y otros son aditivos alimentarios (colorantes,
edulcorantes, etc.)
- Son metabolizadas en los organismos porque guardan relaciones
estructurales con sus componentes celulares.
Metabolismo de xenobióticos
- La mayoría de los xenobióticos, especialmente los fármacos, son metabolizados
en el hígado, riñones e intestino.
- Típicamente, se aumenta su hidrofilia para facilitar su excreción.
- Generalmente, los metabolitos son menos activos que los fármacos, aunque
algunas pro-drogas son activadas en el hígado.
- Las vías de procesamiento y eliminación están condicionadas por la lipofilia de
las moléculas.
1. Droga hidrofílica: rápida eliminación renal
• Consumida por vía enteral; pasará por el estómago y luego cuando

llegue al intestino, entre el estómago y el intestino se absorberá,
pasará a la circulación portal por el hígado, el corazón la distribuye
a la circulación general y se eliminará por los riñones
2. Droga lipofílica no metabolizada, sin excreción renal
• Se consume la droga, se absorbe, no se metaboliza, por lo tanto,

no cambia su hidrofilia o su polaridad y va a estar circulando sin
eliminarse por vía renal con una alta probabilidad de acumulación
en el tejido adiposo.
3. Droga lipofílica con lenta trasformación hepática a metabolitos

hidrofílicos que se eliminan por vía renal.
4. Droga lipofílica con rápida y completa trasformación hepática a

metabolitos hidrofílicos y rápida eliminación renal.

Fases del metabolismo
Se describen 3 modos en los procesos de biotransformación/ detoxificación:
Fase I (Funcionalización).
- Finalidad → aumentar la hidrofilia, modificando la polaridad de la estructura del
fármaco por generación de grupos funcionales polares o por exposición de ellos,
mediante reacciones de:
- Oxidación (Hidroxilación, principalmente asociada a CYP)
- Reducción
- Hidrólisis o Hidratación
- Las reacciones de Fase I son también relevantes para convertir pro-drogas
en drogas terapéuticas activas.
Fase II (Conjugación).
- Finalidad → aumentar la hidrofilia de las moléculas mediante
condensación (conjugación) con moléculas o especies muy polares, como
ácido glucurónico, aminoácidos, sulfato o derivados de glutatión.
Fase III (Excreción).

- Finalidad → disminuir la concentración celular de los xenobióticos o sus
metabolitos mediante transporte hacia afuera, para su excreción.
Fase I
Reacciones
– Desalquilación (O,N,S alquilos
→aldehídos), Formación de
anillos (ciclación)
– N-carboxilación
– Dimerización
– Transaminación
– Isomerización
– Descarboxilación
Tienen en común, que

exponen, transforman o
generan un grupo funcional
en la molécula, pero no le
agregan otra molécula.
Sistemas enzimáticos
Oxigenasas de función mixta: → CYP450 + Flavoproteína (citocromo C
reductasa)

Sistema monooxigenasa que contiene flavina
– Principalmente en hígado, en pulmones e intestino. Localizado en REL
– Oxida compuestos que contienen S y N
– Emplea NADH y NADPH como cofactores
– Alcohol deshidrogenasa (citosol)

– Aldehídooxidasa (citosol)
– Xanthinaoxidasa, Aminaoxidasas
– Monoaminaoxidasa (terminaciones nerviosas, mitocondrias)
– Diaminaoxidasa (microsomas hepáticos) → Primariamente dirigido al
metabolismo de sustancias endógenas.
Codeína por desmetilación → morfina

Reducción de azocompuestos→ ejemplo de cómo una droga puede ser inactiva in
vitro pero activa in vivo
Las reacciones de fase I → generan grupos funcionales en las moléculas

transformadas, preparándolas para su excreción y para para las reacciones de fase
II (mecanismo secuencial)
Ej: Aspirina.
Fase I: hidrólisis → ácido salicílico + acetato
Fase II: conjugación → glucuronato de ácido salicílico.
Muchos xenobióticos se metabolizan simultáneamente por reacciones de
fase I y II (mecanismo complementario)
– En su mayoría están ubicadas o

relacionadas con el metabolismo
microsomal hepático
– Asociados a reacciones que ocurren en
el RE
– Otros mecanismos tienen que ver
directamente con enzimas del citosol o
incluso de las mitocondrias y reacciones
más generales como la reducción y la
hidrólisis.

Citocromo P450 (CYP450)
• Superfamilia de hemoproteínas, CYP.
• CYP450 tiene como sustrato a una gran variedad de moléculas, tanto endógenas
como exógenas.
• Una de las 6 posiciones de coordinación está ocupada por azufre de un residuo
de Cys cercano al C-terminal (Otras proteínas con la configuración cisteinil
hemo son la tromboxano sintasa y la óxido nítrico sintasa).
• Su nombre deriva de la fuerte absorción a 450 nm cuando el Fe está reducido
(2+) y ligado a CO.
• Cataliza diversidad de reacciones, siendo la típica la hidroxilación, a través de
monooxigenación, insertando un átomo de oxígeno en el sustrato orgánico
y reduciendo el otro para formar agua.
RH + O2+ 2H+ + 2e– → ROH + H2O
• Exhibe elevado polimorfismo.

• La mayoría de las enzimas CYP requieren otra proteína auxiliar para reducir al
ion de hierro y eventualmente al oxígeno y se agrupan en 5 tipos:
- CPR/cyb5/P450: Empleados por la mayoría de las células eucariotas a nivel

microsomal (RE). Requiere la reducción de citocromoP450 reductasa por
NADPH.
- FR/Fd/P450: Empleados por mitocondrias de células eucariotas y algunos

citocromos bacterianos. Contiene la sulfoferroproteína adrenodoxina y la
flavoproteína adrenodoxina reductasa.
Sistema microsomal de transporte de electrones o sistema microsomal de

proteína CYP.
1) La fuente de poder reductor, NADPH,→ que reduce a FAD
2) FAD reduce, a su vez a FMN
3) FMN aporta los eq de reducción para reducir a citocromo P450
4) Alternativamente citocromo b5 también puede transferir electrones
Sistema mitocondrial:
1) Fuente de poder reductor reduce FAD unida covalentemente a adrenoxina
reductasa
2) FAD reduce a adrenoxina con centro sulfoférrico y reduce a CYP
Mecanismo catalítico
En el CYP el sitio catalítico contiene un centro de hemo-hierro que puede estar en 2
estados, puede estar:

• Fe → hexacoordinado, de bajo spin, cuando no tiene sustrato, con potencial
redox (E°= -270mV)
• Fe → pentacoordinado, de alto spin, cuando tiene sustrato, es más reducible
por NADPH (E°= -170mV)
1- Citocromo con el hierro oxidado liga al

sustrato→ reduce con poder reductor en la
cadena transportadora (NADPH, flavina, e). Va
a dar hierro reducido
2- Fe +2 liga oxigeno; se reduce el oxígeno (2+
→ 1+)
3- Se protona y se pierde agua, queda el
oxígeno ligado al Fe en estado muy reactivo
4- Se transfiere al sustrato que se retira
hidroxilado, para comenzar un nuevo ciclo
reactivo.
Dato: el rol más relevante en el metabolismo de drogas lo encontramos con CYP3A4

porque representa el 60% del total de CYP450 en humanos y está muy vinculado al
metabolismo de drogas.
Furanoacumarina (jugo de pomelo) inhibe Cyp 3A4
En humanos, las enzimas de tipo CYP se encuentran en todos los tejidos, excepto
eritrocitos y células musculares, asociados a membranas.
Reacciones catalizadas por CYP

• Hidroxilaciones: agregar hidroxilos
• Epoxidaciones: a partir de un doble enlace formar epóxidos
• Peroxigenaciones: añadir grupo peroxilo
• Perdida de azufre (desulfuración)
• Sulfoxidación, desaminación, deshalogenación
Estas catálisis que tiene por objeto deshacerse de una sustancia nociva, lo que hace es
aumentar su toxicidad, por ejemplo:
Cloruro de vinilo;
• El sistema CYP produce un epóxido y es epóxido tiene capacidad de producir

daños sobre el ADN comportándose como un agente electrofílico.

Metabolismo del Paracetamol
• Tiene varias vías de metabolización una de ellas genera una quinona cuya
reducción consume gran parte del glutatión.
• Por eso el paracetamol en dosis muy alta es hepatotóxico porque hace un
consumo muy grande de la capacidad antioxidante que tienen los
hepatocitos.
Benzo α - pireno
• El sistema CYP genera un epóxido, luego por reacciones de fase 1 se abre y

posteriormente CYP sigue hidroxilando y esta sustancia ahora tiene
características más reactivas para afectar el ADN que el compuesto
original.
Interacción de CYP con drogas

• CYP se vincula con hasta el 75% del total del metabolismo de drogas.
• Muchas drogas pueden inducir o inhibir la actividad de varias isoenzimas del
sistema CYP
• Una fuente importante de reacciones a diversas drogas resulta de los cambios
en la actividad de CYP, afectando la remoción de las drogas del organismo.
• Si una droga inhibe al CYP que transforma otra droga, esta última se acumulará
en el organismo, pudiendo alcanzar sobredosis y exhibir toxicidad.
• Esto puede afectar muchas drogas terapéuticas, y requiere ajustarlas dosis,
especialmente en aquellas con estrecho margen terapéutico (Diferencia entre
dosis terapéutica y dosis tóxica).
• Cyp2 se induce por etanol por eso el exceso de alcohol se puede acompañar del
metabolismo distorsionado
• Algunas formas de CYP son de expresión CONSTITUTIVA.
• Otras formas son REGULABLES (inducibles) y dependen de:
– Sexo, Tejido, Fase de desarrollo
– Sustancias químicas: Inductoras o represoras.
• Estos mecanismos regulatorios pueden tener una repercusión clínica notable.
Fase II
• Las reacciones que componen
la fase II son de tipo
conjugación.
• Generalmente una sustancia
lipofílica se transforma en un
derivado más polar, pero no
siempre es así.
• Este tipo de reacción requiere:
- Intermedio rico en energía o la
activación del sustrato. Ej: UDP-
glucuronato, PAPS, SAM,
AcCoA,
- Enzima con actividad
transferasa

Fase III
• Es un proceso mediante el cual se disminuye por expulsión la concentración
intracelular de:
o Xenobióticos o sus metabolitos. Ej. Fármacos citotóxicos en células
tumorales multirresistentes(MDR)
o Productos del anabolismo. Ej. Colesterol en su salida hacia partículas
de lipoproteínas
- Productos finales del catabolismo. Ej. Catabolitos del hemo.

• El proceso requiere transportadores (EC 7) que actúan asociados a la
hidrólisis de ATP o a un gradiente iónico para impulsar el proceso.
Xenobióticos- Resumen
Los productos son generalmente más hidrosolubles que los sustratos.
•Los productos de reacción se hacen disponibles para la eliminación renal.
•Los mecanismos son complementarios, competitivos y secuenciales.
•Las reacciones de fase I y fase II constituyen un sistema interactivo y acoplado con el
metabolismo de sustancias endógenas. CYP es un importante sistema de la fase I.
•La fase III se vincula con la expulsión y antiporte de xenobióticos y productos finales de
anabolismo y catabolismo.

7.1 Estructura de Lípidos
Al mencionar características:
• Son química y funcionalmente heterogéneas

• No forman estructuras poliméricas
• En general son apolares o anfipáticos
• Son poco solubles en agua, es decir, hidrófobos, y esta característica le confiere
algunos la capacidad de formar capas, bicapas, micelas y otras estructuras al
interactuar con el agua
• Son solubles en disolventes orgánicos (éter etílico, hexano, tolueno, cloroformo,
etc.)
• Si vamos a localizar un componente estructural que es muy común en todos los
lípidos o en la mayoría de los lípidos, son los ácidos grasos.
Funciones de los lípidos

Estructural:
– Constituyentes obligados de membranas celulares Las hormonas esteroidales
derivan del colesterol,
Energética:
mientras que los eicosanoides
– Reserva de energía a largo plazo. y docosanoides derivan de
– Fuente de energía de alto valor calórico. ácidos grasos
poliinsaturados.
Reguladora y de información:
– Aislante térmico, mecánico y eléctrico
– Hormonas esteroides (progestágenos, andrógenos, estrógenos,
glucocorticoides, mineralocorticoides)
– Eicosanoides y docosanoides: Prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos,
lipoxinas, resolvinas, protectinas, endocanabinoides
– Vitaminas liposolubles: A, D, E, K
vitamina E → antioxidante liposoluble
vitamina A → precursora de los retinoides, moléculas con carácter de señales que
actúan a nivel nuclear, pero también un rol importantísimo en lo que hace a la percepción
o a la capacidad de percibir la luz
vitamina D → una de las señales que actúa a nivel nuclear y participa activamente en
el balance de calcio del organismo
vitamina K → que es un cofactor en la transformación de restos de glutamato a gamma
carboxiglutamato

Los lípidos en su función estructural, el rol más importante que podemos asignarles
es aquel vinculado con la estructura de las membranas
❖ En la estructura de la membrana encontraremos varios tipos de lípidos, pero los
fosfolípidos son los dominantes.
❖ También podemos encontrar plasmalógenos, moléculas de colesterol y
glicolípidos.
Micelas y vesículas (estructura)
a) Una cabeza polar y una o unas colas apolares.
b) Asociación de las colas hidrofóbicas entre sí, para
disminuir la interacción con moléculas de agua en
el medio
c) Asociar también la parte polar de estas moléculas
entre sí en un íntimo contacto con las moléculas de
agua
En cuanto a la función energética, los lípidos constituyen
el 5% y el 25% del peso de un mamífero, y la mayor parte
de estos lípidos son triacilgliceroles
Los “triglicéridos” (o grasas neutras), se almacenan en vacuolas lipídicas dentro de los
adipocitos. Estas vacuolas lipídicas básicamente son una abundante reserva energética
sobre todo de uso a largo plazo.
Clasificación de los lípidos

Clasificación de Saponificación*
Para ser saponificable, el lípido debe tener un ácido libre que se convierta en una sal de
Sodio o de Potasio.
El grupo funcional éster, que es más frecuente, experimenta hidrólisis en medio
fuertemente básico, con formación de sales solubles de ácidos grasos (jabones).
CH3 (CH2) n-COOR + NaOH→C H3(CH2) n-COO-Na+ + ROH
Descripción: un ácido graso esterificando a un alcohol tratado con hidróxido de
sodio liberará la sal, en este caso la sal sódica del ácido graso (o jabón) más un
alcohol, que era el que estaba esterificando al ácido graso.
Con base en la ocurrencia o no de la reacción de saponificación, los lípidos presentes en la

materia grasa se clasifican como:
Complejos (saponificables)
– Acilgliceroles (AG + Glicerol), Fosfoglicéridos (AG + Glicerol-3-P), Esfingolípidos (AG +
Esfingosina), Ceras (AG + Alcoholes de alto peso molecular).
Simples (no saponificables)
–Esteroles, terpenos, eicosanoides y docosanoides, vitaminas liposolubles

Clasificación de Bloor-Mayes (Actual)
1. Lípidos simples: ésteres de ác. grasos y alcoholes diversos.
1.1 Grasas/aceites: ésteres de AG y glicerol (TAG, DAG, MAG)
Esta distinción se da solamente por el estado físico, a temperatura ambiente

decimos que tenemos una grasa cuando es un sólido y un aceite cuando se
encuentra como fluido
Dato: Los triacilgliceroles (TAG) son la principal grasa de depósito y cuando

hablamos de materia grasa, gordura, nos estamos refiriendo químicamente a
mezclas de TAG.
Típicamente los ácidos grasos de nuestro organismo son cadena par,

principalmente de cadena larga y con características lineales
La estructura de los ácidos grasos,
1. Se utiliza el carbono más oxidado, el carboxílico (C1), a partir del cual se
cuentan los demás átomos de C
2. El siguiente, carbono alfa (como en los aá), avanzamos sobre las demás
posiciones, es decir: beta, gamma, delta, etc.
3. Cada C tiene una denominación independientemente de la longitud de la
cadena, ej el último de la serie que es un metilo= carbono omega= como decir
el final de la cadena.
Dato: En cuanto al estado físico, los ácidos grasos de hasta 8 C, son líquidos a
temperatura ambiente, y los que tienen más de 10C, son sólidos a temperatura
ambiente
1.2 Ceras: ésteres de ac. grasos de cadena larga y alcoholes de alto peso molecular,
constituyendo una estructura con carácter lineal.
2. Lípidos complejos: ésteres de AG y otros grupos diferentes de AG y alcoholes.
2.1 Fosfolípidos → Glicerofosfolípidos o esfingofosfolípidos

2.2 Glucolípidos→ glucoesfingolípidos
2.3 Otros → sulfátidos, aminolípidos
3. Precursores y derivados de lípidos (AG, glicerol, aldehídos de AG y cuerpos

cetónicos, esteroides, vit. liposolubles, terpenoides, hidrocarburos, alcoholes
diferentes de glicerol y esteroles, hormonas)

Clasificación estructural
Según la longitud de cadena, ácidos
grasos de:
– Cadena corta: 2 -4 C (hasta el ácido
butírico)
– Cadena media: 6 -10 C
– Cadena larga: > 10 C
– (Cadena muy larga: > 20 C): tienen un
modo de oxidación diferente a los
otros ácidos grasos de cadena larga.
Según el grado de saturación:

Saturados: Sin dobles enlaces
Si en un ácido graso saturado todos los átomos de carbono tienen hibridación sp3,
excepto el carbono 1 que es sp2.
–Insaturados: Con dobles enlaces, la
aparición de un doble enlace
DISMINUYE el punto de fusión, al haber
una dispersión de fuerzas como la de
Van der Waals
-Únicos: Monoinsaturados
-Múltiples: Poliinsaturados AGPI
(Ácidos grasos poliinsaturados) PUFA
(ácidos grasos poliinsaturados)
Los animales no tenemos capacidad
de insaturar una cadena más allá de
la posición 9.
Somos capaces de sintetizar ác. oleico,
pero no podemos sintetizar el linoleico ni
el alfa- linolénico porque tienen doble
enlaces más allá de la posición 9.
En consecuencia, estos dos ac. grasos
son ácidos grasos esenciales.
Los ácidos grasos pueden sufrir transformaciones: se pueden:

Alargar, acortar, insaturar, esterificar o formar moléculas más complejas
Pero, NUNCA cambia su nomenclatura Omega, por tanto, es muy fácil reconocer que
otro ácido graso pudo haber sido su precursor.

Ej: el Ácido Araquidónico, 20 átomos de carbono, 4 insaturaciones, no es un ácido
graso esencial→como es omega 6 un precursor biosintético pudo ser el Ácido
Linoleico porque es el otro omega 6.
Más características de los AG
• Son hidrófobos, en términos generales por eso los ácidos grasos van a tender
a formar micelas si están dispersos en agua. Dado que el grupo ácido
carboxílico se puede desprotonar, generando un carboxilato con carácter polar.
• A mayor número de doble enlaces, menor contacto entre las cadenas y, por lo
tanto, disminución del punto de fusión en comparación con ácido graso
saturado con la misma longitud de átomos de carbono.
• En nuestro hígado particularmente hay mucha actividad tenemos una gran
capacidad de síntesis de ácidos grasos.
• La maquinaria de síntesis de ácidos grasos que nosotros tenemos es para ácido
palmítico, nuestra “ácido grasa sintasa” produce ácido palmítico
¿Qué tiene de particular la posición de las insaturaciones? VAN DE A 3 (3,6,9,12…)
• Uno de los indicadores, un producto que se acumula indicando que hubo peroxidación
lipídica, un producto muy reactivo, un dialdehído, que es justamente consecuencia del
estrés oxidativo.
Malondialdehído, es decir, el dialdehído malónico. Y tiene 3 carbonos y dos funciones en los
extremos; y viene del resultado de la peroxidación donde se fragmentan los ácidos grasos
poliinsaturados que tienen insaturaciones cada 3 carbonos
Las insaturaciones son sitios lábiles de los ácidos grasos ¿por qué? porque ahí hay mayor
densidad de electrones en los dobles enlaces, entonces esos fragmentos de 3 carbonos cuando
ese ácido graso que está presente en un lípido experimenta peroxidación se liberan estos
fragmentos de 3 carbonos.
El otro producto es Hidroxinonenal, estamos hablando de un fragmento de 9 carbonos.

Isomería geométrica (Z/cis y E/trans)
• Las insaturaciones en los ácidos
grasos naturales, no modificados,
tienen isomería cis (Z).
• El proceso de hidrogenación
industrial genera como sub-
producto ácidos grasos trans.
También se generan en el rumen
de los rumiantes, por
isomerización.
• La configuración trans elimina
flexión en la cadena carbonada.
• Los ácidos grasos trans poseen
una disposición espacial similar a
los saturados. Esto explica su
carácter aterogénico y el mayor
riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) asociado a su consumo.
Ácidos grasos de mayor interés biológico

Palmítico 0º Palmitoleico 60 º
Esteárico 70º
Oleico 13º
Araquídico 75º y araquidónico 50º
Dato: Triacilglicerol
• Principales lípidos de depósito en tejido adiposo de diversas localizaciones

• Generalmente constituidos por diferentes ácidos grasos de cadena larga,
saturados e insaturados.
Ej: 1-plamitoleil-2-linoleil-3-estearilglicerol
• Como productos intermedios de degradación y síntesis también existen (DAG y

MAG)
2-Lípidos complejos: ésteres de ácidos grasos y otros grupos diferentes de AG y

alcoholes.
2.1 Fosfolípidos→ Glícerofosfolípidos y esfingofosfolípidos
2.2 Glucolípidos (glucoesfingolípidos)
2.3 Otros (sulfátidos, aminolípidos)

Glicerofosfolípidos
Son anfipáticos donde tenemos una cabeza polar con carácter hidrofílico, y lcolas que
tienen carácter hidrofóbico por la baja polaridad.
Tenemos que, los fosfolípidos a partir de un
esqueleto fundamental o ácido fosfatídico o
fosfatidato, que a su vez, tiene como anclaje
principal una cadena de Glicerol-3-fosfato, donde
en la posición 1 y la posición 2 del glicerol se
encuentran esterificando ácidos grasos de
cadena larga saturados e insaturados.
Generalmente en la posición 2 con carácter
insaturado, y, por otra parte, el resto de fosfato
tiene capacidad para esterificar otros alcoholes como es el caso de etanolamina,
inositol, glicerol, colina, serina, etc.
Cardiolipina: es un lípido característico de las membranas mitocondriales y de algunas

bacterias, entre ellas, Treponema pallidum que es el agente infeccioso causante de la
Sífilis
Lípidos complejos. Acción de fosfolipasas sobre los glicerofosfolípidos

Cuando se hidroliza uno de los restos de ácidos grasos decimos que obtenemos un
lisofosfolípido. Y, particularmente, cuando la
fosfolipasa que actúa es la A2, este ácido
graso se libera con altísima frecuencia en
condiciones habituales es un ácido graso
insaturado y generalmente poliinsaturado
Lípidos de Éter o Plasmalógeno o

lípidos vinílicos
En el caso de que en la posición 1 del carbono del glicerol, en lugar de tener un éster,
haya un éter, es un plasmalógeno o lípido de éter o lípido vinílico, que
tiene Colina o Etanolamina unida al fosfato
Distribución muy heterogénea, por ejemplo, en células musculares, en
membrana de eritrocito y otros por esta cualidad de contener en la
posición 1 un resto alquenil también se le llaman lípidos vinílicos.
Una molécula que no es un Plasmalógeno, pero se parece
estructuralmente, es lo que se llama Factor Activador de Plaquetas
(PAF), es una sustancia que estimula la agregación plaquetaria
- En la posición 1 de fosfatidilcolina tenemos un resto alquílico, NO
alquenilo, sino alquílico, saturado, pero con enlace éter, y
- En la posición 2 tenemos un resto de ácido acético, una cadena muy
corta

Esfingolípidos
Son lípidos que no contienen glicerol. Sin embargo, también son susceptibles de
saponificación, y contienen otro alcohol y ese alcohol es el alcohol esfingosina.
Es sintetizada en nuestro organismo, por lo tanto, no es una molécula esencial
Dato: Cada vez que vemos una molécula nitrogenada que no sea esencial, excluimos
a las vitaminas y a los aminoácidos esenciales, podemos decir con certeza que en
su síntesis participo un aminoácido.
Los precursores de esta molécula son LA SERINA y el
ÁCIDO PALMÍTICO (que actúa activado en forma de
Palmitoil-CoA)
Serina→ sufrió una descarboxilación oxidativa
(catalizada por piridoxal fosfato)
Esfingosina: 1 alcohol primario, 1 alcohol secundario,
una amina protonada una ceramida (ácido graso de
cadena larga, un alcohol de cadena larga con un grupo
amida)
Clasificación de esfingolípidos
1. Con fosfato: Esfingomielina

Ubicación: en muchas membranas, pero particularmente en la vaina de mielina de
nervios periféricos.
Datos:
• Enfermedad de Niemann-Pick: la carencia de una enzima que se llama

esfingomielinasa hidroliza esfingomielina dando ceramida + fosfocolina. Es
una patología congénita, un defecto innato del metabolismo y da lugar a la
acumulación de esfingolípidos
• Síndrome de distrés respiratorio: Lecitina → esfingomielina <2,0. En líquido

amniótico, a medida que madura el feto aumenta la proporción de PC
• Entonces dipalmitoil fosfatidilcolina es el principal fosfolípido del

surfactante pulmonar. No es el surfactante pulmonar, pero es el principal
componente.
Obs: un agente surfactante es un agente tensioactivo
2. Sin fosfato: Glucoesfingolípidos
– 2.1 Neutros:
• 2.1.1 Cerebrósidos (Glucosilo galactosilceramidas)
Ceramida en la cual se ha incorporado por medio de un enlace glicosídico un resto de
glucosa o galactosa, por lo tanto, un cerebrósido podría ser glucosil ceramida o
galactosil ceramida
• 2.1.2 Globósidos (Glc-ceramida+sacárido)

A la glucosil ceramida se le agregan otros hidratos de carbono, otros monosacáridos.
También podríamos decir que es una ceramida unida a un oligosacárido.
–2.2 Ácidos:
•2.2.1 Sulfátidos (Gal-ceramida+sulfato)
Derivan de galactosil ceramida, de la cual algunos restos hidroxilo del resto del HC que
han sido transformados por formación de esteres sulfato, por la participación de PAPS
fosfoadenosilfosfosulfato
Ubicación: En la sustancia blanca
•2.2.2 Gangliósidos (Glc-ceramida+NANA)
Derivan de glucosil ceramida e incorporan restos de ácido N-acetil-neuramínico (ácido
siálico con 9 C)
Ubicación: en la sustancia gris y la sustancia blanca del cerebro o tejido nervioso.
Datos:
Cerebrósidos y sulfátidos contienen AG C22-C26 y ácido cerebrónico (2-OH-C24
Glucoesfingolípidos
• No contienen fosfato, la polaridad la aportan residuos de hidratos de carbono

• Derivan de ceramida por glicosilación del OH-primario de esfingosina.
Los primeros pertenecen a esa categoría de glucoesfingolípidos neutros, porque ni la
Glc, la Gal o estos oligosacáridos están cargados. Sin embargo, si un
galactocerebrósido esterifica OH con sulfato tenemos un sulfátido y típicamente un
globósido con restos de ácido siálico nos produce un gangliósido
En los gangliósidos la denominación 1, 2 y 3 se refiere a la estructura del oligosacárido.
• Siendo GM1 la más compleja, compuesta a

partir de ceramida por glucosa, galactosa, N- Ceramida + Glc → Glucocerebrósido
acetil galactosamina y galactosa.
Ceramida + Gal → Galactocerebrósido
• Si se escinde la galactosa final nos queda el
gangliósido GM2 que se llama también Ceramida + oligosacárido →Globósido
gangliósido de Tay-Sachs porque en la
Galactoceramida esterificada con sulfato
enfermedad de Tay-Sachs se acumula ese
→sulfátidos
gangliósido (por deficiencia o mutación de una
enzima que participa en su síntesis) Globósido + ácido siálico →Gangliósido
• Si se remueven los dos últimos (N-acetil
galactosamina y galactosa), tenemos el gangliósido GM3

En la membrana plasmática
• Fosfolípidos y esfingomielina son→ANFIPÁTICOS

• Colesterol → NO ES ANFIPÁTICO. Estabiliza la bicapa porque es
fundamentalmente apolar, tiene solamente un OH y si bien en la sangre
vamos a encontrar gran cantidad de esteres de colesterol, en la membrana lo
que hay es colesterol libre.
• En la cara interna dominan fosfatidiletanolamina, sería cefalina y fosfadidilserina.
• En la cara externa dominan fosfatidilcolina y un esfingolipido con fosfato que es
esfingomielina.
3- Precursores y derivados de lípidos (isoprenoides, esteroles, vitaminas

liposolubles, eicosanoides y docosanoides, cuerpos cetónicos, glicerol, aldehídos
de AG, hidrocarburos, alcoholes diferentes de glicerol, hormonas)
Precursores y derivados -Isoprenoide

Isopreno (2-metilbutadieno).
Precursor estructural de todos los compuestos isoprénicos y esteroles.
Deriva metabólicamente de AcCoA, por la vía del acetato –mevalonato,
en animales, y aparece en la estructura de cadenas hidrocarbonadas ramificadas,
lineales o cíclicas, insaturadas y saturadas, diferentes de los ácidos grasos.
Lo que nos permite identificar un compuesto isoprenoide es la presencia regular de
ramificaciones. “No esperemos encontrar siempre una cadena insaturada porque esta
podría hidrogenarse”.
También, los electrones presentes en el doble enlace se utilizan para polimerizar y dar
cadenas de poliisoprenos y estas cadenas pueden ser lineales, como vemos por
ejemplo en el escualeno, o cíclicas como vemos en el colesterol
Muchos factores indican que NO proceden de ácidos grasos.
Compuestos terpenoides

Son producto de la condensación de isoprenos.
Hasta 10-15 átomos de C son relativamente apolares a ello se debe la volatilidad que
presentan algunos aceites esenciales como: mentol, el alcanfor, la miristisina de la
nuez moscada
Sesquiterpeno: 15 carbonos (Sesqui quiere decir uno y medio)
Diterpeno: 20 átomos de carbono, por ejemplo la cadena de fitol es la que le confiere
el carácter hidrofóbico a la molécula de clorofila en las plantas. Nosotros no sintetizamos
fitol, pero cuando comemos vegetales parte de la clorofila se degrada y el fitol se oxida
a Ácido fitánico
Triterpeno: 30 C el ejemplo es un escualeno que es un hidrocarburo y nosotros
producimos escualeno que es un lípido INSAPONIFICABLE porque carece de grupo
éster
Tetraterpeno: 40 átomos de carbono el ejemplo es el 𝛽-caroteno. La cantidad de
enlaces dobles conjugados es lo que da el color rojo, cuando se encuentra pura, sin
embargo, en la mayoría de los vegetales está poco diluido por ejemplo la zanahoria, en
los zapallos, está en la lechuga, en las espinacas, en las acelgas solo que el color de la
clorofila lo tapa
Isoprenoides

restos de farnesilo de 15C o de La cadena isoprenoide le da la capacidad
geranigeranilo de 20, aparecen de solubilizarse por la MMI
asociados a algunas proteínas.
La fracción gamma de la proteína G esta
prenilada
Vitaminas liposolubles
Retinol que es vitamina A y cuando las proteínas que se encuentran en la

esto se oxida el aldehído es retinal, membrana de los sacos aplanados de los
que forma parte de la rodopsina que conos y los bastones de la retina, el
es la proteína que nos permite retinal + un resto de lisina
percibir la luz
La vitamina K es un cofactor del Los tocoferoles y los tocotrienoles son

glutamato carboxilasa, una enzima que compuestos muy relacionados que tienen
permite la carboxilación de restos de el papel como antioxidantes de la fase
Glu para formar 𝛾-carboxiglutamato en lipídica. Aquí tenemos 𝛼-tocoferol, pero
algunos factores de la coagulación, existen tocoferol 𝛽, 𝛾,
proteínas óseas y sirve para fijar
calcio.
es la única vitamina liposoluble que
actúa como un cofactor enzimático

Vitamina liposoluble: vitamina A que es retinol, vitamina K. Filoquinona,
menaquinona, es decir, depende del origen, vitamina E, que son los tocoferoles,
particularmente el 𝛼-tocoferol que es el más eficaz y vitamina D que son los calciferoles.
Esteroles y sus derivados

• Son compuestos cíclicos, derivados originalmente de un triterpeno lineal,
escualeno, en animales.
• Poseen un esqueleto de ciclopentano (anillo D) perhidrofenantreno (anillos
A, B y C)
• Están presentes en membranas de organismos eucariotes, hongos (ergosterol),
plantes (fitosteroles: 𝛽-citoesterol, 𝜎-esterol, 𝛾-esterol,) y animales
(zoosteroles).
• El zoosterol más importante es colesterol, y de él derivan las hormonas
esteroides, los ácidos biliares, y de un antecedente, la vitamina D3,
colecalciferol.
es un alcohol secundario sobre una En el plasma sanguíneo la mayor parte

estructura de 27 C, el sistema anular de del colesterol se encuentra
ciclopentanoperidofenantreno con una esterificado formando esteres de
insaturación entre los carbonos 5 y 6, y 2 colesterilo, en este caso, estearato de
metilos + una cadena lateral saturada. colesterilo de 16, 17, 18 carbonos.
por escisión de la cadena lateral de un mineralo corticoide aldosterona

colesterol, aparecen los esteroides, y también con 21 C
aquí tenemos un glucocorticoide, que
tiene 21 C en este caso es cortisol
Un andrógeno, 19 átomos de carbono 𝛽-estradiol que es un estrógeno que

tiene 18 átomos de carbono

Calciferoles
Los calciferoles son los compuestos que van a dar la forma activa de la vitamina D, y
tenemos dos precursores, ergosterol en hongos y algunas plantas y 7-
deshidrocolesterol en los animales.
Ambos tienen actividad como vitamina D, y la diferencia se encuentra no en el sistema
anular que fue modificado sino en la cadena lateral, en el caso del colecalciferol es una
cadena saturada procedente de colesterol, mientras que en el ergocalciferol la cadena
esta insaturada y tiene un metilo adicional.
Eicosanoides y docosanoides
Moléculas cíclicas y lineales con función señalizadora vinculadas a una gran variedad
de fenómenos fisiológicos, como la inflamación, la reproducción, la agregación
plaquetaria, la contracción y relajación de la musculatura vascular, bronquial, uterina, la
resolución de procesos inflamatorios, etc.
Derivan de ácidos grasos poliinsaturados:
Si derivan de un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos obtenemos lo que se
llama eicosanoides. Eicosa 20, tales como:
• 20:3 Dihomo 𝛾-linolenico.

• 20:4 Araquidónico o
• 20: 5 EPA eicosapentaenoico.
Si derivan de un ácido de 22 átomos de carbono como Docosahexaenoico DHA,
obtenemos los docosanoides.
• 22:6 docosanoides
Moléculas con estructura cíclica: prostaglandinas, prostaciclinas, tromboxanos e
isoprostanos.
Moléculas con estructura lineal: leucotrienos, lipoxinas, resolvinas, protectinas,
maresinas, endocanabinoides
Los eicosanoides derivados del ácido araquidónico son los de la serie 2:
prostaglandina: porque tiene estructura de un anillo ciclopentano con dos porciones
lineales, esto se llama ácido prostánico.
Prostaciclina: que tiene cerrado el anillo por lo tanto tienen sistema bicíclico.

tromboxanos también tienen sistemas cíclicos o lineales
leucotrienos: cuatro dobles enlaces, tres conjugados. Leuco viene de leucocitos
lipoxinas: con estructura lineal.
Dentro de los eicosanoides lineales

Otra lipoxina
Endocanabinoide: es una amida + etanolamina + ácido araquidónico, o sea la
araquidonil etanoamina es lo que se llama anandamida.
Resolvinas de la serie D, son docosanoides
por lo tanto derivadas de DHE, igual que
resolvinas E→ de EPA con 20 C.
Resolvina viene de agentes de resolución de
procesos inflamatorios, esto implica que
contribuyen a desarmar toda la activación
producida y los cambios fisiológicos que
fueron inducidos por el proceso inflamatorio.
Maresina 1 con el grupo acido de la molécula
que le dio origen. La presencia de
insaturaciones y algunos restos hidroxilo.
Esta estereoquímica de los hidroxilos es muy
importante porque al cambiar puede cambiar radicalmente la actividad biológica de
estas moléculas.
Dato: Los eicosanoides y los docosnaoides a pesar de tener un carácter bastante apolar
en algunas partes de su estructura, interactúan con las células a través de receptores
de membrana, típicamente asociados a proteínas G que actúa con adenilato ciclasa o
con fosfolipasa
Cuerpos cetónicos
Los de primera síntesis dan acetoacetato, que es un cetoácido pero no es un 𝛼-
cetoácido, es un 𝛽-cetoácido.
Tiene cuatro carbonos, pero tres átomos de oxígeno, por lo tanto, esto claramente es
soluble en agua.
Y son producidos a partir de acetil-CoA, que
viene de la degradación de ácidos grasos y se
producen cuando tenemos ayuno prolongado

7.2 Metabolismo de Lípidos. Digestión, absorción y transporte.
Lipoproteínas
Digestión
• El contenido y tipo de lípidos varia con la edad y los hábitos alimenticios
• Como otros nutrientes, los lípidos se someten a procesos digestivos previos a su
absorción.
• La digestión de los lípidos ocurre en una interfase lípido-agua, porque los lípidos
no son muy solubles en agua, hay algunos que son más polares (Los
glicerofosfolípidos y los glucolípidos o esfingoglucolípidos) y esas
partículas cuanto más pequeñas sean habrá más facilidad de formar esta
interfase lípido-agua, cuanto más pequeña hay mayor superficie con relación a
la masa y al volumen de las sustancias contenidas.
• Para que se haga la partícula más pequeña, en la digestión de los lípidos hay
dos procesos importantes:
- Uno es de carácter mecánico, → el componente está representado por los
movimientos peristálticos
- Un segundo componente → producción y liberación de sales de ácidos biliares
que van a actuar como detergente para facilitar la emulsión de las grasas.
Convertir la gotita o micela de material lipídico suspendido en agua → en una

micela mixta, reducir el tamaño de la partícula de grasa para facilitar la
aproximación de otros reactivos para producir su degradación y luego su
absorción
Dato: La vesícula biliar almacena, concentra la bilis prófuga en el hígado y la traslada a
través de unos conductos hasta las cercanías del páncreas para verterse en el duodeno
junto con el contenido del fluido pancreático y esos detergentes se llaman ácidos biliares
• La digestión por acción enzimática empieza en el estómago y se completa en

el intestino para la absorción por parte de los enterocitos.
• También se transfieren los lípidos que fueron procesados durante el proceso
digestivo a su absorción en los enterocitos para incorporarlos definitivamente a
nuestro torrente sanguíneo y completar la incorporación de estos luego a
estructuras celulares como son las membranas o los depósitos de TAG o
directamente a consumirlos para producir energía.
Lípidos de la dieta
• Triacilgliceroles (>90%) el principal

Lactantes: ácidos grasos de cadena media y corta
Adultos:
• ácidos grasos de cadena larga

• Fosfolípidos y glicolípidos
• Colesterol y sus ésteres; (fitosterol de vegetales)
• Vitaminas liposolubles
• Ácidos grasos libres: particularmente cuando el aceite ha experimentado algún
proceso de hidrólisis se liberan ácidos grasos libres y de verdad no son
agradables, la mayoría de los ácidos grasos sobre todo los de cadena corta,
media no tan larga tienen un sabor amargo y huelen muy mal.
Productores de las enzimas digestivas

• Lipasa lingual (Glándulas serosas de von Ebner): degradan TAG con ácidos
de cadena corta/media Mecanismo similar a la amilasa sólo que esta continua
estable hasta su encuentro con la lipasa gástrica
• Lipasa gástrica (Células principales de la mucosa del fundus): degradan

TAG con ácidos de cadena corta/media en sn3, en ambiente ácido (estómago).
• Estas lipasas ácidas actúan conjuntamente, no dependen de ácidos biliares, y
son responsables del 50% de la hidrólisis de los lípidos de la dieta de
lactantes. Penetran los glóbulos grasos de la leche e inician el proceso
digestivo.
• Los ácidos de cadena media resultantes de la acción de lipasas ácidas se
pueden absorber parcialmente en el estómago.
• Los ácidos grasos de cadena media y los TAG que los contienen circulan
preferentemente por vía portal con (monosacáridos, vitaminas hidrosolubles,
aminoácidos, minerales y otros) y se oxidan más rápidamente que los de cadena
larga.
Una vez predigerido a nivel gástrico, se forma una mezcla fluida que se llama
quimoácido, tiene un color blanquecino porque ahí estuvimos sacudiendo en medio
ácido los lípidos con agua generando esa interfase agua-lípido.
Parte de los ácidos grasos se liberaron → ayuda a formar la emulsión, pero cuando
llegamos al duodeno, allí la llegada de este contenido ácido estimula la liberación de
la lipasa pancreática
• Lipasa pancreática dependiente de colipasa (Páncreas): hidrolasa muy

eficiente que actúa junto con la lipasa gástrica en el intestino y degrada
TAG/DAG secuencialmente hasta 2-MAG y ácidos grasos
• Esta lipasa si bien es una lipasa no una proteasa, también contiene la triada
catalítica que habíamos analizado en enzimas como tripsina
• Colipasa. proteína que es producida en el páncreas y se encuentra en
proporción 1:1 con la lipasa. Se produce como una procolipasa y es activada
por tripsina.
• Colipasa se une a la lipasa y altera su conformación, generando una superficie
hidrófoba que ancla la lipasa a la emulsión de TAG, y expone el sitio catalítico.
• Lipasa pancreática en ausencia de colipasa es muy poco eficiente y ocasiona
síndrome de malabsorción. Tenemos lo denominado Esteatorrea significa que
se eliminan en abundancia lípidos, se pierde la función de absorber los AG que
son importante contribuyente al metabolismo calórico → vitaminas solubles, o
ácidos grasos esenciales
• La colipasa mantiene activa la lipasa en presencia de ácidos biliares.

• Los productos de hidrólisis (2-MAG, AG) y los lípidos
menos polares integran con las sales de ácidos biliares
las micelas mixtas, para facilitar la absorción.
• Las lipasas gástrica y pancreática son inhibidas por
orlistat, una droga empleada para tratar la obesidad.
En la estructura de la Lipasa hay un dominio C-terminal que
no es catalítico donde se une la Procolipasa después de
haber sido activada por tripsina (ya como Colipasa) y tenemos
un dominio N-terminal que es el catalítico
Lipasa de éster carboxílico/ colesterol esterasa (CEL): activa en amplio rango de pH.
• Degrada específicamente ésteres de colesterol (CE), dejando colesterol libre y

ácidos grasos.
• Adicionalmente hidroliza otros ésteres: vitamina A en forma de palmitato de
retinilo también podemos consumir acetato de tocoferol
• Requiere ácidos biliares para degradar CE y TAG.
• La digestión intestinal de esfingolípidos en muy pobre.
Fosfolipasa A2: producida en el páncreas como zimógeno, se activa con tripsina y

degrada fosfolípidos por un mecanismo de interfaz, sin cambio conformacional.
• Produce lisofosfolípidos+ ácidos grasos.

• El lisofosfolípido remanente se hidroliza por acción de lisofosfolipasa, liberando
un ácido graso y una base unida a glicerilfosfato.
• Ej glicerilfosforilcolina, que se elimina o hidroliza.
• La fosfolipasa A2 requiere el concurso de sales biliares para su actividad
óptima.
Ácidos biliares
Derivan de colesterol: la cadena lateral del colesterol se acortó y tiene un resto ácido
Los ácidos biliares activan lipasas, como la Esterasa y la Fosfolipasa; pero inhiben la
Lipasa pancreática.
Tiene además en 3 y en 7 grupos OH (en algunos casos tenemos en 3, 7 y 12)
OH→ abajo y metilo→ arriba (OH en β)
Cara hidrofílica→ atrás
La micela mira hacia fuera en contacto con el agua del contenido intestinal y hacia
adentro componentes apolares (vitaminas liposolubles, colesterol y los TAG), que
todavía no fueron degradados.
En el hígado se conjuga con Gly y con Taurina (otro aminoácido que no es carboxílico)
→ el conjunto polar se pone en contacto con el exterior.
Por esa razón esa micela mixta va a favorecer los procesos de absorción porque va a
favorecer el contacto de esa interfase lípido-agua con los enterocitos

Así, los ácidos biliares primarios se producen solamente en el hígado a partir de
colesterol, luego estudiaremos el detalle, pero ya podemos ver qué pasa:
1) cambia la conformación del OH que en el colesterol es en 3 β por α.
2) el paso crítico es la hidroxilación de la posición 7.
3) la saturación del doble enlace (enlace entre C5 y C6) → desaparece el doble
enlace
4) y la oxidación parcial de la cadena lateral.
• Si está hidroxilado en posición 3, 7 y 12 entonces tenemos lo que se llama el ácido
cólico
• Si está hidroxilado en la posición 3 y 7 pero no en la posición 12 tenemos otro
ácido biliar que se llama quenodesoxicólico.
• El hígado también a los ácidos biliares los conjuga, como cualquier ácido los activa
en forma de colil coenzima-A o quenodesoxicolil coenzima-A
• Si el producto inicial, el ácido biliar
primario, fue el:
- ácido quenodesoxicólico, el hígado
lo conjuga con Gly para formar ácido
glicoquenodesoxicólico y con
taurina da el ácido
tauroquenodesoxicólico.
- El ácido cólico con glicina daría el
ácido glicocólico y si lo conjuga con
taurinas se da el ácido taurocólico
Estos ácidos biliares primarios conjugados
salen por el conducto biliar y van a la vesícula
biliar y ahí se concentran.
La bilis se vierte al intestino y ahí se desconjugan y pierde el OH en 7 para formar:
Ác biliares Secundarios: Son los ácidos biliares que se modifican en el intestino,
perdiendo el OH en posición 7. Son el Desoxicólico (Derivado del Cólico) y el
Litocólico (Derivado del Quenodesoxicólico) → por acción de enzimas bacterianas
En resumen.
• En el estómago la lipasa gástrica y la lingual van a hacer una digestión parcial y
preferentemente de TAG de cadena corta y media y el contenido está
agitándose para emulsionar va a llegar al intestino delgado
Hay dos factores, señalizadores que son péptidos, que van a participar en
este proceso:
- Por un lado, colecistoquinina disminuye la motilidad gástrica (retrasa el vaciado
gástrico, pero estimula la liberación de enzimas pancreáticas, la liberación de
sales biliares de la bilis) y por otro lado secretina estimula la liberación de fluidos
pancreáticos y facilita la liberación de bicarbonato con el fluido pancreático
• ¿Qué hace el bicarbonato? Neutraliza parcialmente el contenido ácido del
estómago, va a ir generando un ambiente propicio para la acción de las
enzimas que actúan a nivel intestinal, va a neutralizar esa acidez emergente del
ácido del estomago
• Productos primarios de la digestión de lípidos de la dieta:
–Ácido grasos, 2-monoacilglicerol, Colesterol, Glicerol

Estos productos tienen que ser absorbidos a nivel de la mucosa intestinal y esa hidrólisis
va a hacer que los productos de hidrólisis que se vayan incorporando a lo que llamamos
las micelas mixtas
• Productos apolares con las sales biliares y las vitaminas liposolubles forman las
micelas mixtas, estables en medio acuoso.
Podemos entonces resumir los procesos digestivos de esta manera:
• Los TAG, por acción lipasa pancreática + lingual da →2-MAG + 2 ácidos grasos.
• Los fosfolípidos, por acción de la fosfolipasa A2 y la lisofosfolipasa → producir
glicerilfosforilcolina o glicerilfosforiletanolamina → da 2 ácidos grasos.
• -Y la colesterol esterasa tomará los CE, hidrolizará el enlace éster → ÁG y colesterol.
Luego →2 MAG, los ácidos grasos, el colesterol y el glicerol liberados
• Se absorben por las microvellosidades de los enterocitos en el yeyuno y en las
porciones finales del ilion con ayuda de transportadores.
• Se absorberán gran parte de las sales biliares y componentes hidrosolubles de la dieta
pasará nuevamente al hígado y hará un reciclado de ello pasando por el hígado previa
transformación en el intestino
Absorción
• Los productos de la hidrólisis intestinal (MAG, ác.grasos) dejan la superficie de
las gotas de grasa emulsionadas y se incorporan a las micelas de fosfolípidos y
ác.biliares (sales biliares, Ej: colato).
• Pequeñas cantidades de partículas micelares de lípidos se digieren en contacto
con la capa acuosa próxima a la membrana de los enterocitos.
• Los ácidos grasos de cadena larga se absorben por difusión y mecanismos
dependientes de proteína.
• Participan proteínas como FATP/CD36 (proteína transportadora de ácidos
grasos) y FATP4
• Solo colesterol libre se incorpora a las micelas de ác.biliares.
• Algunas proteínas participan en el transporte a los enterocitos del colesterol,
incluyendo el heterodímero ABCG5 / ABCG8. Mutaciones asociadas a ellas
generan ß-sitosterolemia por absorción excesiva de esteroles vegetales.
• El transportador NPC1L1 inhibido por ezetimiba.
• El receptor colector SR-BI (receptor hepático de HDL) se encuentra en zona
basolateral del enterocito y ayuda a absorber colesterol.
El fenómeno de absorción se va a producir en la interfase acuosa (entre la micela y las
vellosidades de los enterocitos) se irán incorporando a estas moléculas ácidos grasos,
MAG y colesterol libre.
Una vez que los ácidos grasos fueron incorporados la I-FABP (proteína I de unión a
ácido graso) de hígado de rata→ se unen a lípidos
• Favorece la solubilidad de ácidos grasos en citosol y protege la célula de efectos

detergentes.
• En el plasma esta función la cumple albúmina

1) Los TAG, los lípidos predominantes de nuestra dieta, por acción de las lipasas se
irá liberando ÁG y nos quedará 1,2-DAG posteriormente las lipasas eliminaran el
otro grupo de acilo, para dejar 2-MAG que va a ser absorbido.
2) Los TAG en más 70% se absorben como 2-MAG, pero parte del MAG también
experimentará acción de la lipasa que lleven a hidrolizarlo completamente,
parte también se absorberá como glicerol o como forma de acilgliceroles
3) Los ácidos grasos de cadena larga son activados dentro del enterocito con el
consumo de ATP para formar acil-CoA derivados (estearil-CoA, palmitoil-CoA ,
oleil-CoA, araquidonil-CoA) siempre un derivado de coenzima-A a lo que
denominamos genéricamente acil-CoA → por acción de la enzima acil-CoA
sintetasa
4) Luego a través de una transferasa los ácidos grasos activados al 2-MAG para
reconstruir TAG→ a partir de los AG y 2-MAG
5) TAG se incorpora a través de la formación quilomicrones a una lipoproteína
llamada Apo-B48 y estos Qm (compuestos de una monocapa de fosfolípidos +
Apo-B48) tendrán en su interior mayoritariamente TAG los mismo pasan a un
capilar de tipo linfático→ paran en el sistema linfático
6) Con los capilares linfáticos van a construir→ el conducto torácico, que asciende
y descarga en la zona próxima a la clavícula, en el sistema venoso que retorna
al corazón
7) En el corazón, la partícula de quilomicrones, se va a incorporar al sistema
vascular sanguíneo
8) Van a ser impulsados hacia los pulmones en donde la sangre se oxigena,
regresan al corazón, solo que a la aurícula izquierda, ventrículo izquierdo y por la
arteria aorta van a ser desplazados al resto de la circulación.
9) Moléculas como el glicerol y los ácidos grasos de cadena corta y media, estos
serán absorbidos en el enterocito, pero no van a experimentar activación ni
fosforilación
Obs: los enterocitos no tienen mucha actividad de glicerol quinasa, por
lo tanto, la síntesis de TAG en los enterocitos depende fundamentalmente de la
reesterificación del 2-monoacilglicerol
10) Entonces el glicerol y los AG de cadena corta y media van a atravesar el
enterocito y van a llegar a un capilar venoso→ integrar la vena porta → terminan
en el hígado porque van a tener preferentemente un destino oxidativo en el
hígado antes que la acumulación o su almacenamiento en forma de TAG
Por lo tanto, los circuitos que desarrollan los quilomicrones que contienen los
ácidos grasos de cadena larga versus los ácidos grasos de cadena corta y
media van a ser muy diferentes.
Resumiendo, el proceso de absorción

1) La grasa de la dieta se va a emulsionar, luego experimenta hidrólisis parcial a
nivel gástrico
2) Los movimientos van a favorecer la emulsión de las grasas, la descarga de la
vesícula biliar a nivel del duodeno junto con las enzimas pancreáticas produce
ese conjunto que es la emulsión y posterior hidrólisis de los lípidos
3) Por lo menos una hidrólisis parcial en el caso de los TAG, pero hidrólisis más
importantes en los ésteres y también en los fosfolípidos para producir AG y otros
productos de hidrólisis que son absorbidos en la mucosa.
4) Para formar luego por reesterificación de los acil-gliceroles, TAG con colesterol
esterificado y apolipoproteinas que van a constituir las lipoproteínas

5) También tenemos que recordar que habrá un aporte adicional de AG de cadena
corta y media por procesos fermentativos a partir de hidratos de carbono no
digeridos como hemicelulosa, inulina que actúan como prebióticos a nivel del
tracto digestivo. Pero esto será desarrollado por enzimas microbianas y no por
las enzimas pancreáticas, ni por nuestro aparato digestivo producidas por
nuestras células.
Lipemia
La lipemia es la concentración de lípidos en la sangre (400 –800 mg/dL), tras ayuno de
12 horas.
Mayor valor clínico tienen las determinaciones de TAG y de colesterol y sus fracciones.
Principales componentes de la lipemia TAG y colesterol y sus ésteres >>>
fosfolípidos >> AG
¿Cómo es posible transportar en el plasma tanta cantidad de lípidos siendo tan poco
solubles? → La solubilidad máxima de los ácidos grasos es ~ 1µM.
Albúmina puede transportar hasta 7 moléculas de ácido graso/albúmina, pero
transporta de 0,1 a 2 moléculas cada una, y se puede alcanzar una concentración 2 mM
de ácidos grasos libres (8-25 mg/d)
El resto de los lípidos se transporta como partículas de lipoproteínas

Lipoproteínas
• Son partículas presentes en el plasma sanguíneo y la
linfa.
• Contienen un núcleo hidrofóbico (TAG, colesterol
esterificado), y una monocapa de fosfolípidos y
colesterol que tiene insertas proteínas anfipáticas, las
apolipoproteínas.
• Las partículas son variadas en tamaño, composición,
origen y destino. La composición experimenta
cambios mientras están en circulación.
• Las de mayor volumen y menor densidad son más
ricas en lípidos de baja polaridad (TAG, CE).
• Las de menor volumen y mayor densidad son más ricas en lípidos polares (PL)
y proteínas
Apolipoproteínas
Las apolipoproteínas desempeñan roles importantes en las transformaciones que
experimentan las lipoproteínas.
• Activan enzimas
• Facilitan captura de partículas en los tejidos
• Algunas son estructurales (Apo B-48 de los Qm o en las VLDL la Apo B-100),
otras se transfieren entre partículas (Ej: ApoC-II).
• La mayoría de las apolipoproteínas se sintetiza en el hígado.
• Otras proteínas (Lecitina Colesterol Acil Transferasa LCAT, Proteína de
Transferencia de Ésteres del Colesterol CETP), sin ser apolipoproteínas, se
encuentran en el plasma y participan activamente en el metabolismo de las
lipoproteínas.
En las partículas de lipoproteínas no hay unión covalente entre las proteínas y los
lípidos, sino hay asociación → Son de tipo esférica, una de ellas ej la LDL y la Apo B-
100 como una cinta que está por fuera
La monocapa de PL que contiene colesterol libre y el interior que en este caso tiene
una altísima concentración de ésteres de colesterol, tiene muy poco TAG
Clasificación
• En cuanto a densidad: los Qm son las partículas más voluminosas y por lo

tanto las de menor densidad < las VLDL < IDL < LDL< HDL< VHDL.
• A menor densidad → mayor volumen→ menor cantidad de proteínas
• Así, HDL son las de menor tamaño, pero tiene GRAN cantidad de proteínas
• En la movilidad en el campo avanzan más aquellas pequeñas y con carga (la
inversa)
• HDL se desplazan con la banda de las alfa globulinas aproximadamente
• (VLDL) que aparecen antes que la banda β, por eso se llaman pre- β

Contenido
• Quilomicrones y las VLDL son muy ricos en TAG (exógenos→ QM y

endógenos→ VLDL) y pobre en proteínas
• IDL y LDL son más ricas en colesterol y ésteres de colesterol
• HDL son más ricas en proteínas y fosfolípidos
Los quilomicrones se sintetizan en los enterocitos y por lo tanto contienen sobre todo
lípidos exógenos y contienen mucho TAG
Las VLDL se producen en el hígado y contienen lípidos de preferencia endógenos
IDL y LDL derivan de las VLDL→ se producen en el
plasma durante la circulación→ VLDL que se van
empobreciendo en TAG y por lo tanto se enriquecen en
(CE).
HDL tienen un doble origen: se sintetizan en el hígado
o el intestino , y van a experimentar cambios durante su
recorrido por el torrente sanguíneo.
Las HDL son las que contienen mayor contenido de
proteínas, llega a ser la mitad
-Entonces: El orden de migración es: Quilomicrones, LDL, VLDL y HDL. (de más lento
a rápido)
Composición de lipoproteínas
Los Qm, son tan grandes que cuando están en concentración importante desvían la
luz y van a hacer que el líquido que las contiene sea suero o plasma, se vea opalescente
(turbio)→ son abundantes después de comer
En ayunas
• La mayor parte de los TAG endógeno circula como→VLDL
• La mayor parte de colesterol circula como → LDL
Entre EC y colesterol hay una cantidad importante de colesterol circulante
Las HDL muy ricas muy ricas en proteínas→ Existen dos variedades: la HDL3 que
origina al a HDL2.
Lipoproteína A o LPA es una variante de LDL que contiene la glicoproteína Apo A
unida por S-S a ApoB-100 de LDL.
LPA varía en concentración de 5 a 100 mg/dL, frecuentemente entre 5 y 25 mg/dL. Su
aumento se relaciona con riesgo aumentado de aterosclerosis y no varía con la dieta, y
si con el polimorfismo del gen de Apo(a) que también compite con plasminógeno por el
receptor.
- ApoB 100 → desde el comienzo aparece en VLDL y se conservan en las IDL y
LDL
- ApoB 48 → introducida en el intestino en los QM
La mayoría de las apolipoproteínas cumplen 2 funciones importantes; una es
activar algunas enzimas que van a transformar contenido de estas lipoproteínas y

también servir como moléculas que orientan a la captura por parte de receptores en los
tejidos de las partículas de lipoproteínas que las contienen.
Proteínas involucradas
Lipoproteínlipasa (LPL). Glicoproteína dimérica, Ser-esterasa, amplia distribución en
células parenquimatosas, especialmente en músculos y tejido adiposo.
• Se transloca a la superficie de células del endotelio vascular donde permanece

unida mediante heparán sulfato.
• LPL es activada (dimerizada) por ApoC-II y glucosaminoglucanos.
• Hidroliza TAG (Qm, VLDL) → ácidos grasos libres + glicerol
• Glicerol es captado por el hígado para producir TAG (periodo de ingesta) o
glucosa en gluconeogénesis (periodo de ayuno)
• Los AG libres en el músculo se utilizan para producir energía y en el TA para
almacenamiento.
• Insulina aumenta la actividad de LPL en tejido adiposo, pero no en músculos,
donde permanece activa en estado post-absortivo.
Lipasa hepática (LH). Sintetizada en el parénquima hepático y localizada en la

superficie de células del endotelio vascular hepático unida mediante heparán sulfato.
• También se encuentra en endotelios vasculares de las gónadas y las glándulas

suprarrenales.
• Hidroliza TAG y PL en el endotelio; VLDL →IDL →LDL, TAG asociados a HDL
y en endosomas
• LH es importante en la degradación final de lipoproteínas endocitadas.
• Se regula a la alta por→ andrógenos y a la baja por → estrógenos.
Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT). Glicoproteína sintetizada en el hígado,

circula en el plasma.
• Cataliza la esterificación de colesterol libre con fosfolípidos (PL) como

fosfatidilcolina (lecitina)
• Colesterol + Lecitina → Éster de colesterol + Lisolecitina
• LCAT se activa por apoA-I y permite esterificar colesterol y transferirlo al núcleo
de las lipoproteínas.
• Los sustratos PL proceden de lipoproteínas ricas en TAG (QM, VLDL).
• El colesterol libre es aportado por HDL.
Proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). Glicoproteína sintetizada

en el hígado, circula en el plasma.
• Cataliza la transferencia de CE entre lipoproteínas, intercambiándolos por TAG

• HDL cede EC a → VLDL y LDL
• VLDL cede TAG, convirtiéndose en → LDL.
• CETP es un componente importante del transporte inverso del colesterol (Tejidos
periféricos →hígado).
• La salida (eflujo) de colesterol de los tejidos periféricos está mediada por un
transportador ABC.

Apolipoproteínas
1) Estas proteínas tienen origen diferente: La mayoría son de síntesis hepática,
aunque las hay también de síntesis intestinal.
2) Son proteínas con diferentes concentraciones, diferentes funciones. Algunas con
funciones contrapuestas.
3) La mayoría de ellas son hidrosolubles. Excepto Apo B-100.
Apo A-I sintetizada a nivel hepático.
- Se encuentra en HDL y en (QM).
- Son estructurales en la HDL y activa a L-CAT (enzima que esterifica colesterol
en el plasma).
Apo B-100: Es de síntesis hepática.

- Estructural de VLDL, IDL y LDL, también es insoluble
Tiene relevancia muy notable en la captura de las partículas de LDL porque existen en
las células receptores que identifican a Apo B-100 y permiten la incorporación de toda
la partícula al interior de la célula.
Apo E: presente en varias lipoproteínas

- Sirve para la captura a nivel hepático de remanentes de Qm y también de IDL
(muchas de las partículas después de entregar lípidos a los tejidos son
degradadas a nivel hepático).
- Hay formas de Apo E que se han relacionado con un riesgo aumentado de
padecer enfermedad de Alzheimer.
Ciclos endógeno y exógeno

Ciclo exógeno
• Los lípidos de la dieta, mediante la acción de las enzimas lipolíticas y los ácidos
biliares, permite que estos sean digeridos y absorbidos en el intestino, que a
nivel de los enterocitos genera Qm que van a contener los lípidos exógenos
con el principal contenido → TAG + colesterol y vitaminas liposolubles.

• Los QM se distribuirán originalmente a través de capilares linfáticos, integrando
un conducto torácico para luego pasar al sistema venoso y circularán por la
circulación general.
• En capilares a nivel de tejido adiposo y músculos, se encontrarán con la actividad
LPL que irá degradando los TAG liberando ácidos grasos y QM→ QMr
(empobrecido en TAG y se habrán enriquecido en colesterol y CE)
• QM disminuyen de tamaño
• Los QMr son captados por el hígado→ integra el pool de colesterol que contiene
el hígado: va a ser utilizado por el hígado para la síntesis de ácidos biliares, pero
también para enviar colesterol a los tejidos periféricos.
• QM y QMr circulan DESPUES DE COMER→ periodo pos absortivo → periodo
posprandial
• 10-12 horas después de la última comida en una persona sana NO DEBEN
circular estos
Ciclo endógeno
1. El hígado sintetiza VLDL con colesterol y el principal → TAG endógenos
2. LPL ataca a VLDL entrega AG a músculos, TA, corazón y de la misma manera
como le fue ocurriendo a los Qm se irán reduciendo en tamaño, aumentando su
densidad
3. Este proceso irá convirtiendo las VLDL→IDL → LDL (empobreciéndose en TAG
y enriquecidos en colesterol).
4. LDL es captado por el hígado o por los tejidos extrahepáticos donde devolverán
colesterol
5. Por otra parte, las HDL recuperan parte de este colesterol de los tejidos
extrahepáticos y dado que contienen ApoA1 que → LCAT permitiendo que el
colesterol contenido se vaya esterificando para finalmente a través de la
actividad de CEPT estas HDL transfieran EC a las VLDL intercambiándolo por
TAG por el → transporte inverso del colesterol (colesterol retirado de los tejidos
extrahepáticos puede regresar al hígado) → y este conjunto de acciones es lo
que constituye el llamado ciclo endógeno.
Metabolismo de quilomicrones
1- Son sintetizado en los enterocitos, el quilomicrón naciente original es rico en
TAG exógeno
2- Estos TAG fueron resintetizados a nivel de los enterocitos, digeridos
parcialmente en la luz intestinal hasta 2 MAG, fueron absorbidos de esta manera
y con los AG procedentes de la hidrólisis de los TAG de la dieta se resintetizaron
3- También hay colesterol en forma de ésteres, colesterol libre y las vitaminas
liposolubles.
4- Los Qm adquieren la Apo-CII de las HDL, que será utilizada para activar LPL
para degradar TAG→ AG entran a los tejidos y el glicerol va al hígado
5- Los Qm disminuyen de tamaño y se desprende Apo-CII → que regresa a las HDL
6- Apo B48 →principal proteína estructural y tb Apo-E (p/ la eliminación de Qmr)
Destino de QMr
- Los QMr van a introducirse en el hígado en un espacio que queda entre los
sinusoides hepáticos y los hepatocitos → espacio de Disse

- La partícula de QMr que contienen EC, ApoE, Apo B-48 y una muy pequeña
cantidad de TAG
- Existen dos mecanismos para la eliminación:
1- Proceso mediado por receptor →se reconoce es Apo- E
2- Una unión mediante interacción con proteoglicanos sulfatados como heparán
sulfato(HSPG) → seguida de endocitosis
3- También existe un receptor que se llama receptor relacionado con LDL (LDLR)
que permite la captura de estos QMr para su degradación final→ termina lo que
llamamos el ciclo exógeno.
La interacción de los QMr con HSPG involucra Apo B-48

La interacción con LDLR o LRP involucra Apo-E.
Metabolismo de las VLDL

1- Son sintetizadas en el hígado, Apo- B100 principal proteína estructural
2- Rica en TAG endógenos, CE y colesterol
3- También tienen las Apo-CII de las HDL→ para activación de LPL como en Qm
4- A medida que se degrada TAG → IDL→ LDL → se desprenden las Apo-CII
5- LDL entregan el colesterol y CE a tejidos extrahepáticos y el hígado
6- Durante el ayuno colesterol circula en LDL sintetizada en el hígado
7- Recordar: IDL y LDL se sintetizan en la circulación
Metabolismo de las HDL

1- Son sintetizadas por el hígado e intestino delgado como HDL naciente discoidal
2- Ricas en proteínas y fosfolípidos
3- Retiran colesterol libre de tejidos periféricos mediante la proteína dependiente
de ATP → ABCA-1
4- Contienen Apo-A1 → activa LCAT → esterifica colesterol periférico para que→
CE entre al núcleo hidrofóbico
5- HDL gana forma esférica y se enriquece de CE
6- Fuente de TAG es fosfatidilcolina/ lecitina → lisolecitina
7- Así pasa de HDL3→ HDL2 madura → ahora por acción de CEPT transfiere CE
a VLDL (que se enriquece en CE y se empobrece en TAG ) y HDL se enriquece
en TAG
- Gracias a este transporte inverso HDL→ IDL→ LDL sale colesterol de los
tejidos periféricos para volver al hígado
- Colesterol en el hígado es utilizado para la síntesis de ácidos biliares

- Ya que hígado es el sitio principal de síntesis de colesterol, el regreso del
colesterol al hígado permite regular a la baja esta síntesis
niveles elevados del colesterol en forma de partículas de HDL tiene un efecto saludable,
protector, sobre todo para las enfermedades coronarias y la arteriosclerosis.
colesterol cuando está aumentado en partículas como LDL, tiene un efecto nocivo, es un
factor de riesgo para enfermedades coronarias y de arteriosclerosis

Degradación intracelular de lípidos
En el hígado hay una degradación importante de lípidos; es el gran receptor de los QMr
y de remanentes de otras partículas como la LDL, que resulta de la degradación de la
VLDL.
Tenemos varios escenarios de actuación de las lipasas
- Lipasa digestiva actúa en a luz intestinal o en el estómago
- LPL a nivel de los vasos sanguíneos→ permite la absorción de ácidos grasos
Lipasas intracelulares
- Lipasa del tejido adiposo (ATGL) o desnutrina→ actúa liberando AG para que
estos sean utilizados en diversos órganos pasando a la circulación.
- Lipasa hepática→ termina de degradar las partículas de lipoproteínas con
contenido de TAG que llegan al hígado.
- Lipasa sensible a hormona (HSL)
- Monoacilglicerol lipasa (MGL)
- Lipasa ácida lisosomal (LAL)→ termina de degradar ésteres que contienen AG
en los procesos de mantenimiento del interior de la célula.
Recordar: Las lipasas degradan los lípidos de depósito y esa degradación tiene como
sitio más importante a los adipocitos, esa degradación de los TAG da a lugar a la
liberación de AG que serán captados por la albúmina y transportados a distintos tejidos;
y para eso necesitamos una actividad de lipasa.
Los ácidos más importantes en el tejido adiposo: el

oleico, el palmítico, el linoleico y el palmitoleico.
Lipasa sensible a hormonas (HSL)

1- Hormonas como la adrenalina actúan sobre receptores 𝞫- adrenérgicos
2- Aumenta concentración de AMPc → que activa PKA
3- PKA fosforila a HSL → y esta lipasa fosforilada se activa
4- La gota de grasa se encuentra rodeada por las perilipinas, que la protegen de
la degradación por parte de las lipasas
5- La actividad PKA también fosforila a las perilipinas →son retiradas del ambiente
alrededor de la gota de grasa
6- HSL toma contacto con el sustrato para liberar el ácido graso y el triacilglicerol.
Regulación hormonal de adipocitos

Activación
- Adrenalina y noradrenalina por la vía del AMPc activa lipasas

- Péptidos natriuréticos por la vía el GMPc también activa lipasa
- TNF alfa fosforila al sustrato 1 del receptor de insulina impidiendo que ejerza
efecto inhibitorio sobre la lipólisis e induce síntesis de lipasa y reduce síntesis de
perilipinas

Inhibición
- Aumento de 𝛃 -hidroxibutirato (un cuerpo cetónico) mediante proteínas Gi
inactiva lipasas (inhibe la producción de TAG que puede usarse para síntesis de
cuerpos cetónicos)
- Lactato también por proteína Gi inactiva lipasas (lactato se utiliza para la
gluconeogénesis que conserva lípidos de depósito)
- La insulina tiene una acción inhibitoria sobre las lipasas, ya que insulina tiene un
efecto anabolizante y las lipasas representan una acción catabólica sobre los
depósitos de lípido.
¿Cómo actúa la insulina?
Estimula la fosfodiesterasa de AMPc→ activar a la PKA que activa a las lipasas, pero
también favorece la actividad fosfoproteinfosfatasa que desfosforila las lipasas y
perilipina
Insulina es el principal inhibidor de la lipólisis.
7.3 Metabolismo de Lípidos. Oxidación de ácidos grasos. Síntesis y

oxidación de cuerpos cetónicos
Lípidos
- Los lípidos constituyen un conjunto de moléculas con estructuras diversas, que
comparten, además de su carácter predominantemente hidrofóbico dos
aspectos:
- Todos están vinculados a la producción de acetil-CoA o lo requieren para su
síntesis.
- Mayoritariamente contienen o derivan de ácidos grasos.
- Los TAG→ liberan ácidos grasos, cuyo destino depende de las necesidades
celulares
(Flecha roja)
Si necesitamos energía lo degradaremos →en la β oxidación (ppal vía) →es un proceso
oxidativo y se produce gran cantidad de FADH2 y NADH antes de llegar al ciclo de
Krebs.
Si el carbono termina en acetil-CoA:
- Si hay GRAN DEMANDA de energía→ entra al TCA para producir más equivalentes de
reducción y GTP → TODO el poder reductor será utilizado en la fosforilación
oxidativa → eq de reducción entran a la CTE → mucha producción de ATP
- Si NO HAY GRAN RECLAMO de energía para la Fox → se deriva a la síntesis
de colesterol
- En CONDICIONES ESPECIALES, ejemplo dentro del hígado → síntesis de
cuerpos cetónicos

Flecha blanca (inversa)
Se utiliza en exceso de carbono de acetil-CoA con demanda de ATP y NADPH para
síntesis de ácidos grasos = biosíntesis reductiva
Necesita el apoyo de la vía de las pentosas para producción de NADPH
Dependiendo de las condiciones podrán utilizarse para la síntesis de lípidos de
membrana
- Si estamos produciendo vesículas de exportación
- Si la célula se está dividiendo necesitamos más de esos lípidos de membrana
- Si estamos en la situación de almacenar excesos de carbono sintetizaremos
TAG que es la grasa de depósito
Recordar: Acetil-CoA procede del piruvato  glucólisis (es una forma de entrada a partir
de hidratos de carbono y utilizarlos para síntesis de ácidos grasos y en el
almacenamiento de estos como TAG)
Hay pocos AG libres, la mayoría se unen a proteínas transportadoras como albúmina

o pasan a conformar estructuras más complejas → glicerofosfolipidos o esfingolípidos
Generalidades
1. Los acilgliceroles de la dieta o de los depósitos se hidrolizan dando ÁG y glicerol.
2. Los ácidos grasos se destinarán a:
- Generar energía por oxidación
- Constituir lípidos de membrana
- Generar moléculas de señalización (a partir de los lípidos de membrana)
3. Los ácidos grasos se oxidan en las mitocondrias, principalmente por ß-oxidación,
generando:
- Acetil-CoA, FADH2, NADH
4. AcCoA tiene como alternativas relevantes:

- Oxidarse en el TCA hasta CO2, cuando se requiere ATP y se dispone de
oxalacetato.
- Sintetizar ácidos grasos/colesterol cuando se dispone de ATP, NADPH y hay
exceso de AcCoA
- Sintetizar cuerpos cetónicos cuando no se dispone de glucosa ni oxalacetato
y hay exceso de AcCoA.
Dato: Si el metabolismo de ácidos grasos es defectuoso, aumenta el metabolismo de
glucosa → HIPOGLICEMIA
Oxidación de Ácidos Grasos

- La oxidación de ácidos grasos es la principal fuente de energía para el organismo
en un día normal.
- Solo ocurre en condiciones aeróbicas, mayoritariamente en las mitocondrias
y se asocia al TCA y la fosforilación oxidativa.
- Todos los ácidos grasos deben activarse para poder metabolizarse→ forman
derivados de CoA (Acil-CoA) para su metabolismo
- Esta reacción de formación de Acil-CoA equivale al proceso de fosforilación en
el metabolismo de HC
Recordar:
- Los hidratos de carbono empiezan a metabolizarse con la reacción de fosforilación.
- Los ácidos grasos empiezan a metabolizarse formando derivado de CoA.
En el TA lo que más hay es ácido oleico, acido palmítico, acido linoleico, acido
palmitoleico (16 -18 C) → más abundantes en nuestra grasa de depósito y más
abundantes en nuestra dieta.
El proceso que afecta a nuestros principales ácidos grasos (de cadena larga, C-par,
lineales, saturados e insaturados) sigue estas etapas:
– Activación (síntesis de acil-CoA)
– Transporte mitocondrial
– ß-Oxidación → Por este proceso se generan (AcCoA + FADH2 + NADH)
ß- Oxidación de ácidos grasos

Implica la degradación oxidativa de los ácidos grasos en fragmentos de 2 átomos de
carbono, demostrada experimentalmente en 1904 por Franz Knoop.
Paso 1: activación con Acil-CoA sintetasa (tiocinasa) → estas se encuentran en
muchos lugares.
– Para acetato y otros de cadena corta: mitocondrias
– Para ácidos de cadena media (C4-C11): mitocondrias hepáticas
– Para ácidos de cadena larga (C6-C20): membranas de RE y membrana externa
mitocondrial.
– Para ácidos de cadena muy larga (C16-C26), ácidos ramificados, ácidos
dicarboxílicos de cadena larga: peroxisomas

1- El ácido graso reacciona con ATP atacando el carbono alfa para formar acil-
AMP→ el ácido graso se une a AMP (esto es un intermedio)→ se forma acil-
adenilato, es un anhídrido
2- Es un intermedio rico en energía que va a experimentar el ataque nucleofílico
del sulfhidrilo terminal de la CoA → forma acil-CoA + AMP.
3- El pirofosfato que se liberó se hidroliza y eso complementa el impulso de esta

reacción:
- Ácido graso + ATP → Acil-CoA + 2 PPi
Paso 2: transporte a las mitocondrias

Los más abundantes de nuestro metabolismo son los AG de 16, 18 y 20 C, que se
transportan al interior de la mitocondria en un proceso que es dependiente de un
aminoácido llamado carnitina → un aminoácido que deriva de la lisina no es una
vitamina, nosotros lo producimos
1- Una enzima, que se llama carnitina palmitoil transferasa o carnitina acil
transferasa I y II (CAT I) reacciona con un Acil-CoA (tioéster)
2- Va a producir Acil-carnitina (su OH ataca)→ forma un éster y se libera H-SCoA
3- Existe un transportador para carnitina que ingresa a la mitocondria y en la matriz
mitocondrial, (CAT II), una isoenzima, cataliza la reacción opuesta, es decir,
libera la carnitina y nos deja el acil-coA en el interior de la mitocondria.
4- CAT I (MME) →entra al espacio intermembranal → CAT II (MMI) ¡ver imagen!

Reacciones de la β-oxidación
1- El ácido graso (acil-CoA) es difícil de activar por ello se utiliza FAD como
oxidante → que viene unido como Acil-CoA deshidrogenasa.
- Productos: FADH2 + TRANS enoil-CoA (cetona)
2- Se hidrata el doble enlace por acción de una enzima → enoilCoA hidratasa
- Productos: L- β- hidroxiacil- CoA derivado (alcohol 2º)
3- Deshidrogenación usando NAD+ como oxidante → hidroxiacilCoA
deshidrogenasa
- Productos: β-cetoacil-CoA derivado + NADH
- Las 3 primeras reacciones, deshidrogenación con FAD, hidratación,
deshidrogenación con NAD+, repiten el esquema de lo que ocurre en la
segunda etapa del TCA
4- Reacción diferente (tiólisis) → catalizado por Tiolasa que utiliza CoA como
agente nucleofílico
Productos: Acetil-CoA + Acil-CoA con dos carbonos menos
¿Cuántas veces puede ocurrir esto?

- Hasta llegar a un β -cetotioester de 4 carbonos, donde ya no puede ser oxidado
y directo experimenta una tiólisis para generar 2 Ac-CoA
- Ejemplo: ácido oleico (18C) puede formar → 9 Ac-CoA en 8 ciclos de β -
oxidación
Enzimas de la β-oxidación
Acil-CoA deshidrogenasa → enzima independiente
– Asociada a trasporte mitocondrial de electrones

Acil-CoA →FAD →ETF→ETF- CoQ oxidorreductasa→ CoQ
- ETF: flavoproteína transportadora de electrones
- ETF- CoQ óxidorreductasa: flavo-hierro-azufre-proteína
- 4 isoformas: para cadenas cortas (4-6), medianas (6-10), medianas-largas (6-
18) y largas (12-18).
– Deficiencia de MCAD en 10% de casos de SIDS (muerte súbita de bebés)
• Lys304 → Glu (impide ligar FAD)
Normalmente si no disponemos de glucosa el organismo sintetiza cuerpos cetónicos,
pero para poder sintetizar cuerpos cetónicos cuando no hay glucosa se recurre a los
ácidos grasos (fuente de acetil CoA)
Si no hay buena oxidación de ácidos grasos NO podrá haber cuerpos cetónicos→ por
eso se señala HIPOglicemia HIPOcetósica con bajo nivel de cuerpos cetónicos
– Hipoglicina A de Blighia sapida se convierte en metilenciclopropil-CoA que
modifica covalentemente a FAD
Las siguientes reacciones están catalizadas por una E multifuncional que tiene
carácter de E multifuncional y de complejo multienzimático.
- Enoil-CoA hidratasa (EH), que va a producir el trans-Enoil derivado de

Coenzima A, junto con
- la NAD+ 3-L-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa (HSD) están presentes esas
dos actividades en la subunidad alfa de este conjunto.
- Cetoacil tiolasa está en las unidades beta.
Así también nos encontramos estas enzimas para cadenas corta, mediana y larga.
Balance de masa y energía para la oxidación de un ácido graso

Independientemente del ácido graso que se consume, 2 equivalentes de ATP son
utilizados en el proceso de activación. Ej: PalmitoilCoA
– Mientras más largo y saturado sea → mayor rendimiento energético.
– Los 8 AcCoA→ al ciclo de Krebs
– 7 FADH2 → CTE →al complejo II (ubiquinona)
– 7 NADH → CTE → al complejo I (ubiquinona)

Control de la β - oxidación
(+) efecto positivo
Disponibilidad de sustratos/productos:
(-) efecto negativo
– Ácidos grasos (+) → se oxidan en TCA
– NADH (-) → mucho NADH mantiene TCA inactivo
– A medida que avanza la β -oxidación se produce mucho NADH y se va a ir
deteniendo
Control hormonal de la lipólisis en adipocitos
Por ejemplo, cuando hace frío de las terminaciones nerviosas se liberan
catecolaminas como noradrenalina o el glucagón → eso activa cAMP→ que activa a
PKA→ que fosforila la lipasa sensible a hormonas y eso hace que se liberen más AG
→ + ácidos grasos = más oxidación
Un ejemplo en el estado de ayuno, por estimulación de glucagón la lipasa
degrada
TAG→ AG+ glicerol
- El glicerol→ se utiliza como sustrato para la gluconeogénesis
- Observación: si estamos en un estado de ayuno glicerol → no puede
participar en síntesis de TAG ya que no hay ni energía ni C necesario
para dicho proceso
- AG → β -oxidación
Control de la transferencia de ácidos grasos a la mitocondria (hígado):
La transferencia de ácidos grasos al interior de la mitocondria se inhibe por un
intermedio de la de la síntesis de ácidos grasos (Malonil-Co A) inhibe CAT-I
Si hay mucho Malonil – CoA quiere decir que la célula está sintetizando AG→
alta CEC y los AG NO ingresan a la mitocondria
β -oxidación de ácidos grasos insaturados

• Si tenemos un ácido graso monoisaturado van a ocurrir 3 rondas de β-
oxidación
1. A llegar al doble enlace CIS natural no va a poder avanzar la β-Oxidación
porque ya falta un protón.
2. Enoil-CoA isomerasa, simplemente toma el doble enlace CIS en
posición 3, y lo va a trasladar a la posición 2 con configuración
TRANS (ya es sustrato de enoil-CoA hidratasa)
3. La β-oxidación sigue normalmente y rinde un FADH2 menos
• Si tenemos un ácido graso poliinsaturado (ver imagen)
Ejemplo: Ácido linoleico activado en RER o MME va a experimentar β-oxidación
hasta llegar al doble enlace en posición 9.
1. En posición 9 en doble enlace cis beta-gamma no es sustrato para Enoil-CoA
hidratasa
2. Entonces, Enoil-CoA isomerasa va a tomar el enlace beta-gama, y lo traslada
a la posición alfa-beta (trans)→ continua el proceso de β-oxidación

3. Luego de una ronda se forma un dieno conjugado con doble
enlace en las posiciones 2 y 4 también incompatible con la β-
Oxidación.
4. Se produce una reacción de reducción con 2,4 dienoyl-CoA
reductasa (utiliza NADPH) entonces del dieno, el doble enlace
de la posición 2 y 4 → pasa a la posición 3.
5. Y ese doble enlace cis en la posición 3, es sustrato de Enoil-
CoA isomerasa→ lo trasladará a la posición 2 (trans) y
continua la β-oxidación
Existe una disminución del rendimiento energético porque se gasta
equivalentes de reducción para convertir ese 2,4 dienoyl-CoA→
convertirla en Enoyl-CoA por reducción, y luego la isomerización
nos permitirá seguir oxidando el ácido graso.
β-oxidación de ácidos grasos de C impar

Exactamente igual que la de un AG de cadena par; solo que cuando llegue a la última
ronda de β-oxidación en lugar de producir un β-cetoacil-CoA derivado de 4C tendrá un
β-cetoacil derivado de 5C
Un homólogo (va a tener un CH2 más que acetoacetil-CoA), y por tiólisis → una parte
es AcCoA y otra Propionil-CoA. (Como el Nº de C es impar)
Recordar: que en la β-oxidación llegaríamos hasta acetoacetil-CoA; que por

tiólisis da final 2 moléculas de AcCoA.
Metabolismo de Propionil-CoA
1- En las mitocondrias Propionil-CoA (3C) primero se va a carboxilar → por acción
propionil-CoA carboxilasa depende de biotina (ATP como cosustrato y CO2
como sustrato principal) → formar S-metilmalonil-CoA.
2- S-metilmalonil-CoA (4C), que por acción metilmalonil-CoA racemasa se
producirá una isomerización → R-metilmalonil-CoA

3- R-metilmalonil-CoA (ramificada) por una metilmalonil-CoA mutasa
(dependiente de vitamina B12/cobalamina) la isomeriza → succinil-CoA (lineal)
Dato: Acción de coenzima B12→ transferencia intramolecular de un metilo para convertir
una cadena ramificada→ en lineal.
Obs: esto aparece de nuevo en el metabolismo completo de las
cadenas carbonadas de Met, Val y Ile principalmente
- La deficiencia de propionil-CoA carboxilasa
genera acidosis propiónica.
- La deficiencia de las enzimas metilmalonil-CoA
racemasa o metilmalonil-CoA mutasa produce
acidosis metilmalónica.
4- Succinil-CoA → se integra al ciclo de Krebs, previa

conversión a malato.
- Succinato→ Fumarato→ Malato→ Luego malato
se oxida a piruvato por acción de la enzima
málica.
- Piruvato + PDH → Ac-CoA que alimenta el TCA
- CONCLUSIÓN → propionato va a ser degradado
totalmente hasta CO2
Dato: Como generalización→ ácidos orgánicos que no son
oxidados hasta CO2 van a producir acidosis metabólica.
β-oxidación de ácidos grasos de cadena muy larga

La oxidación de ácidos grasos con cadenas de 22 o más átomos de C ocurre en los
peroxisomas.
1. Allí se activan a acil-CoA y experimentan β-oxidación hasta acil-CoA de cadena
media, que terminan de oxidarse en las mitocondrias.
2. La primera enzima es la Acil CoA oxidasa, que depende de FAD+.
3. El FADH2 producido se reoxida con oxígeno: FADH2 + O2→ FAD + H2O2, y H2O2
es degradado por la catalasa peroxisómica.
Esta oxidación rinde menos energía y también el peroxisoma tiene la particularidad de
contener Carnitina (para producir Acil-carnitina de cadena corta y media que se dirige a
la mitocondria y termina la β-oxidación), pero no depende de ella para el ingreso de AG
¡SABER! En los peroxisomas también se produce oxidación de ácidos grasos
ramificados, ácidos dicarboxílicos de cadena larga, oxidación de eicosanoides, y
reacciones de síntesis de plasmalógenos y ácidos biliares.

Oxidación de ácidos grasos de cadena ramificada
(α-oxidación)
Ej; La cadena de fitol de la clorofila produce por oxidación un ácido de cadena
ramificada, el ácido fitánico.
La dieta occidental aporta de 50 a 100 mg/d de fitanato con la leche, la carne de
rumiantes y las verduras.
El metilo en posición ß impide la ß-oxidación, pero experimenta α-oxidación.
1- El ácido fitánico se activa a fitanoil CoA
2- Se produce hidroxifitanato por acción de fitanoil CoA 2- hidroxilasa, que
3- Por acción de una liasa produce el formil CoA que se termina liberando como
CO2 + pristanal
4- Por acción de una deshidrogenasa para dar ácido pristánico
5- Por 6 ß-oxidación rinde: 3 acetil-CoA + 3 propionil -CoA + isobutiril-CoA.
El defecto de la α-oxidación peroxisómca resulta en la enfermedad de Refsum.
Oxidación de ácidos grasos en el RE (ω-oxidación)

Los defectos en la ß-oxidación, activan un mecanismo alternativo de oxidación de ácidos
grasos.
La ω-oxidación ocurre en el retículo endoplásmico, con participación de enzimas de
la familia CYP, oxígeno y NADPH.
El C-omega se hidroxila y se oxida generando ácidos dicarboxílicos, que se eliminan por
la orina. Ejemplo: Adípico y subérico.
Cuerpos cetónicos
Son moléculas hidrosolubles sintetizadas en la matriz mitocondrial de los hepatocitos
mayoritariamente y en la corteza renal en algunos casos.

Se producen cuando hay oferta de AcCoA y déficit mitocondrial de oxalacetato.
Esta condición se observa en el ayuno prolongado, en las dietas muy pobres en hidratos
de carbono y en la diabetes mellitus insulinodependiente.
En el ayuno hay poca Glc, es decir poco piruvato que puede dar Oxalacetato (:
Pasan a la sangre (cetonemia) y la orina (cetonuria)
Síntesis de cuerpos cetónicos
1. Condensación de dos moléculas de acetil-CoA por
acción de la tiolasa para dar→ acetoacetil- CoA
2. Acetoacetil- CoA + Ac-CoA por la HMG-CoA sintasa
para dar (HMG-CoA)
3. Por acción de HMG-CoA liasa→ da acetil-CoA y
acetoacetato; la HMG-CoA a nivel del RE involucrado
en la síntesis de colesterol.
4. Adicionalmente, acetoacetato por reducción con la
enzima β-hidroxibutirato deshidrogenasa producirá
β-hidroxibutirato → pasa a la circulación sanguínea (rx
reversible)
Aprovechamiento de cuerpos cetónicos
Los cuerpos cetónicos son oxidados en las mitocondrias,
excepto en los hepatocitos (no expresan tioforasa).
Los músculos y el corazón los aprovechan inmediatamente.
1- β-hidroxibutirato por β-hidroxibutirato DH→
Acetoacetato + NADH (que va al complejo I de la
CTE)
En el cerebro se requiere un ayuno de más de 48 horas para
inducir la expresión de 3-cetoacil-CoA transferasa
(tioforasa), para permitir su aprovechamiento.
2- Acetoacetato + SuccinilCoA por acción de tioforasa
→ Acetoacetil-CoA + Succinato
3- El Acetoacetil-CoA por acción de una tiolasa → 2 Ac-
CoA que alimenta el TCA
ß-hidroxibutirato es el más energético, por estar más reducido,
y es el que más incrementa su concentración plasmática en el
ayuno. La cetogénesis ahorra aminoácidos gluconeogénicos.
- Para que ocurra síntesis de cuerpos cetónicos debe darse antes la lipólisis.
- Los cuerpos cetónicos permiten la oxidación del C de los ácidos grasos en tejidos
donde éstos no llegan fácilmente.
- La cetogénesis ocurre ante baja disponibilidad de oxalacetato y alta oferta de
AcCoA. (Hipoglicemia, ayuno prolongado, diabetes).
- Si hay glucosa disponible, no hay cetosis
Los cuerpos cetónicos son los equivalentes
hidrosolubles de los ácidos grasos.

7.4 Metabolismo de Lípidos. Síntesis de ácidos grasos. Síntesis de
triacilgliceroles.
Síntesis de ácidos grasos

• Los mamíferos somos capaces de sintetizar AG, excepto los esenciales
• Sintetizamos ácido palmítico, principalmente en el hígado y ácidos grasos de
cadena media en las glándulas mamarias durante lactancia, en el citoplasma.
• Diversos ácidos se forman por elongación, desaturación y retroconversión de
otros ácidos esenciales y no esenciales.
• La síntesis de palmitato ocurre cuando hay oferta de hidratos de carbono y alta
carga energética.
• Los AG sintetizados se esterifican para formar TAG, que son exportados a los
tejidos periféricos mediante las VLDL.
• En los tejidos, estos ácidos serán almacenados como TAG o empleados como
combustibles celulares, según la necesidad del momento y el tejido receptor.
El sustrato a partir del cual se sintetizan los AG de manera inmediata es el Ac-CoA que
viene de la β-oxidación y de la acción de piruvato deshidrogenasa (en la matriz
mitocondrial)
Como la síntesis de AG se realiza en el citoplasma→ primera tarea es sacar Ac-CoA de
la mitocondria para sintetizar ácidos grasos
Obs: hay una limitación en cuanto al tráfico de ciertos sustratos entre la mitocondria y el
citosol (Ac-CoA y oxalacetato). Ac-CoA sale como CITRATO, por ello la fuente
original de ese Acetil-CoA es Citrato que abandona la mitocondria.
Para la biosíntesis también necesitamos:
- Energía (ATP), poder reductor en forma de NADPH (de la VPP y por acción de
enzima málica), y C en forma de Citrato.
- Ocurre síntesis de AG cuando la CEC es ALTA → ALTA concentración de Glc
- Ac-CoA sale como citrato que vino del TCA → eso significa que hay mucho Ac-
Coa, se forma mucho citrato, que sale = ALTA CEC
- Acumulación de citrato en el citosol inhibe a la principal enzima de la glucólisis
→ Fosfofructoquinasa 1 haciendo que haya Gluc-6-P → Gluc-6-P se dirige a
VPP para producir NADPH necesario para biosíntesis de ácidos grasos

Síntesis de Ácidos grasos vs ß –Oxidación
β-oxidación Biosíntesis
1. Mitocondrial 1. Citosólica
2. El AG tiene que ser activado en 2. Dominio de la AGS llamado ACP
forma de un derivado de CoA (proteína transportadora de acilo.)
3. La 1º oxidación con FAD 3. La 1º reducción con NADPH
4. Se forma un doble enlace que se 4. También pero un D-Hidroxiacil
hidrata para dar un L-Hidroxiacil derivado
derivado 5. 2ºreducción con NADPH
5. Una 2º oxidación con NAD+ 6. También crecen a 2C. La unidad
6. En cada ronda de β óx, se libera donadora de esos 2 tiene 3C y es
una unidad de 2C en forma de Ac- Malonil-CoA (ocurre
CoA, (se acorta c/ 2C) descarboxilación)
Síntesis de ácidos grasos

•Precursores:
- Citrato (procedente de Ac-CoA mitocondrial)
- NADPH (procedente de Glc-6-P y malato)
•Intermedios:
- Iniciador: AcCoA (ác. grasos lineales de C par), Propionil-CoA (de cadena
impar), Metilmalonil-CoA (par y ramificado)
- Elongador: Malonil-CoA.
•Enzimas participantes:
- ATP-citrato liasa (para proveer Ac-CoA, inhibida por hidroxicitrato)
- Glc-6PDH, 6-PgluconatoDH, enzima málica (para NADPH)
- Acetil-CoA carboxilasa (dependiente de biotina)
- Ácido graso sintasa (α2 multifuncional)

Origen del citrato
1- Primero, la obtención de Acetil CoA en el citosol, luego se forma el Citrato→
(oxalacetato +Acetil CoA)→ por la citrato sintasa
- Cuando citrato abunda en la mitocondria → sale al citosol y por acción ATP-
citrato liasa + ATP → va a producir Acetil CoA (2 carbonos) y oxalacetato.
- El oxalacetato se reduce a malato, por acción de malato deshidrogenasa
- Malato por acción de la enzima málica produce →NADPH +piruvato
- Piruvato ingresa a la mitocondria:
Se oxida en Acetil CoA (por descarboxilación oxidativa) → PDH y;
Se carboxila a oxaloacetato→ piruvato carboxilasa y reabastece de citrato a
las mitocondrias.
- Adicionalmente Acetil CoA (del citoplasma) se carboxilará para producir Malonil
CoA proveyendo de la unidad elongadora para la síntesis de ácidos grasos
No tenemos que olvidar que la Glucosa también produce piruvato como fuente de
carbono para alimentar la síntesis de citrato y a través de la VPP provee de NADPH
para la síntesis de ácidos grasos.

Origen de la molécula elongadora: Malonil-CoA
Primer paso en la síntesis de AG es la
síntesis de la molécula elongadora que
es malonil-CoA
- En el citoplasma por la acción
de ATP citrato liasa se libera
Ac CoA
- AcCoA, por acción de Ac CoA
carboxilasa, se carboxila con
gasto de ATP → Malonil CoA
(alargamos la cadena y se
produce un derivado
dicarboxílico en forma de
tioéster)
Malonil CoA es una molécula de alta energía (tioéster) que procede de la única reacción
que es dependiente de ATP en la síntesis de palmitato
Estequiometría de la reacción catalizada por acetil-CoA carboxilasa
AcCoA + CO2+ ATP → malonil-CoA + ADP + Pi + H+
Ac-CoA carboxilasa – Regulación
Corto plazo:
- Activada por polimerización de protómeros inducida por citrato
- Inhibida por despolimerización de protómeros inducida por palmitoil-CoA (acil-
CoA de cadena larga)
Mediano plazo:
- Inhibida por fosforilación (PKA: epinefrina, glucagón) → hipoglicemia
- Activada por desfosforilación (PPP: Insulina) → hiperglicemia
Largo plazo:
- Inducida por dieta rica en hidratos de carbono y pobre en lípidos (TAG).
- Reprimida por dieta rica en lípidos y en la inanición.

Ácido graso sintasa AGS
En los mamíferos, AGS es una enzima dimérica (272 kDa c/u), multifuncional que
cataliza la síntesis de ácido palmítico.
La AGS contiene siete actividades enzimáticas, más un dominio transportador de acilo
(ACP), que contiene fosfopanteteína como grupo prostético.
Los átomos de C omega y omega-1 los aporta acetil-CoA (molécula iniciadora).
Se describen otros iniciadores: propionil-CoA (ácidos grasos de C impar) y metilmalonil-
CoA (AG de cadena par y ramificados).
Los siguientes átomos de carbono se incorporan de dos en dos, a partir de malonil-
CoA.
Comparando ACP con la

CoASH
La diferencia más grande es que
ACP es un dominio de ácido
graso sintasa→ y permanece fijo
CoA es soluble. Ambos tienen
fosfopanteteína
Estructura de la AGS
ACP: en una sola cadena, tiene todas las actividades enzimáticas necesarias excepto
Acetil- CoA carboxilasa.
En su extremo N-terminal tiene un resto de SH (asociado a la actividad de KS) que se
encuentra enfrentado al resto de panteteína del ACP de otra cadena→ esto ocurre en
ambos extremos y son el sitio asociado a→ síntesis simultánea de dos moléculas de
palmitato por cada dímero de AGS.

- KS es cetoacil sintasa
- MAT Malonil Acil Transferasa
- DH es deshidratasa
- ER es enoil reductasa
- KR es cetoacil reductasa
- dominio ACP y
- TE es tioesterasa
- Dimerización: mutaciones que afectan esta zona detienen la síntesis de AG
La enzima cuenta con un dominio de dimerización que permite organizar el dímero.
- Acerca los restos SH involucrados en la reacción.
- Cys (Dominio I) → N terminal
- ACP (Dominio II/III)→ C terminal
Tipos de reacciones
Estas son las reacciones, pero fuera de la enzima:
1- Reacción de condensación en la cual Ac-CoA

+ Malonil-CoA→ β-Cetoacil-CoAs + Co-A +
CO2.
El resto acilo aporta el C-Omega y el Omega-1
es del extremo CH3 del ácido graso→ va
creciendo y aportando C hacia el extremo 1.
Obs: este CO2 (imagen) es el que se introdujo al
producir Malonil-CoA→ se desprende.
2- Reducción de β-Cetoacil-CoAs→ β-
hidroxyacil-CoA (alcohol 2º)
3- Deshidratación de β- hidroxyacil-CoA → Enoil-CoA (con =)
4- Reducción de Enoil-CoA → Acil-CoA
Las reacciones catalizadas por AGS son las siguientes:

1- Transferencia del acetilo de AcCoA → ACP (MAT→ Malonil-Acetil
Transferasa, l)
2- Transferencia de acetilo desde ACP→ Cys-SH (KS→
Cetoacil-Sintasa)
3- Transferencia de malonilo de malonil-CoA → ACP (MAT→
Malonil-Acetil -Transferasa)
4- Condensación de malonilo con acetilo y descarboxilación
(KS), con formación de cetoacil-ACP (imagen)
5- Reducción del ß-cetoacil-ACP con NADPH (KR), y
formación de ß-hidroxibutiril-ACP
6- Deshidratación de ß-hidroxibutiril-ACP (DH), y formación de
α, ß-trans-butenoil-ACP
7- Reducción de α, ß-trans-butenoil-ACP con NADPH + ER
enoil reductasa, y formación de→ butiril-ACP
8- Transferencia del resto de butirilo a Cys-SH
9- Repetición de la secuencia 3 a 6, veces
10- Hidrólisis de palmitoil-ACP (TE→tioesterasa)
“Todo esto ocurre dos veces al mismo tiempo, pues se
sintetizan 2AG al mismo tiempo, uno en cada extremo del dímero”.

Importante:
La última reacción da palmitato, NO palmitoil- CoA→ si es
derivado acil estaría activado y entraría nuevamente a la
mitocondria→ daría un ciclo de sustrato
Reacción 2: ya no hay CO2 que se usó en la síntesis de
Malonil-CoA (dependiente de ATP)
1- Se carga una unidad de acetilo a partir del acetil CoA → se carga en ACP
(formación de Acetil ACP)
2- El resto acetilo se traslada a la unidad de enfrente, al SH de Cys → el resto de
ACP libre
3- Con la actividad Malonil Ac-CoA ACP transacilasa se carga Malonil CoA
(formación de Malonil ACP)
4- Malonil ACP se descarboxila por β-ketoacil-ACP-sintasa, genera un
carbanión, ataca el C→ forma β-cetoacetil ACP.
5- ß-cetoacil-ACP experimenta reducción con NADPH + β-ketoacil-ACP-
reductasa → ß-hidroxiacil-ACP
6- ß-hidroxiacil-ACP se deshidrata por acción de ß-hidroxiacil-ACP deshidratasa
→ Enoil-CoA
7- Enoil-CoA por reducción con NADPH enoil-ACP-reductasa → Acil-CoA (butiril
en la 1ra ronda) es transferido al residuo de Cys del dominio I de la unidad
complementaria.
8- Queda libre el SH de ACP que se carga de malonilo y repite el ciclo 6 veces
9- El Acil-CoA resultante es Palmitoil-ACP que por acción de palmitoil tioesterasa
librera palmitato.
10- Esto es lo que ocurre habitualmente al nivel del hígado
11- Obs: en la glándula mamaria los AG son de cadena media y la tioesterasa actúa
antes → libera AG de 8-10 C

Regulación de la síntesis de Ácidos Grasos (AGS y otras enzimas
lipogénicas)
Los eventos regulatorios más versátiles y rápidos
operan sobre acetil-CoA carboxilasa.
Ácido graso sintasa, acetil-CoA carboxilasa y otras
enzimas lipogénicas están sometidas a regulación
génica por señales hormonales como insulina y
glucagón, disponibilidad energética y de sustratos.
En la AGS predomina la regulación a largo plazo y no
se someten a regulación covalente ni alostéricas
Por señales hormonales

- Glucagón
Por la vía del AMPc inhibe a la proteína de unión a
elemento de respuesta a esteroles (SREBP-1c), esto
tiene una acción a la baja de la expresión de AGS y AcCoA-carboxilasa.
Alta concentración de AG poliinsaturados → inhibe AGS
- Insulina
Por la vía del receptor de retinoides, tiene efecto positivo en la expresión de AcCoA-
Carboxilasa, AGS y las otras enzimas lipogénicas.
Por disponibilidad de sustratos

- Glucosa
Efecto activante sobre la proteína de unión de elemento de respuesta de hidrato de
carbono (ChREBP) → efecto positivo sobre la lipogénesis.
- Glucagón y baja CEC inhiben (ChREBP)
La baja CEC termina activando la AMPK→ gran sensor de la baja disponibilidad
energética
Síntesis de otros ácidos grasos

Elongación
En el retículo endoplásmico:
- A partir de malonil-CoA
- Desde el extremo carboxilo de acil-CoA
- Actúa sobre ácidos saturados o insaturados
- No altera la numeración omega de los insaturados
Rojo (original) verde (agregados)

En la mitocondria
- A partir de Acetil-CoA
- Reacción inversa a la ß-oxidación
- La primera es una reducción mediada por NADH y no NADPH
- NADH reductor de la última reacción en vez de FADH 2
Desaturación (ocurre en el RE)
Requiere oxígeno y una fuente de poder reductor (NADH)
Participan enzimas microsomales (RE):
- Se requiere NADH y O2
- NADH citocromo b5 reductasa (flavoproteína), reducida por NADH
- citocromo b5, reducido por la reductasa→ citocromo b5 reduce al Fe+3 de la
desaturasa convirtiéndolo en Fe2+.
- desaturasa unida fuertemente a membrana, consume O 2 (forma agua) y actúa
sobre acil-CoA → deja un doble enlace
Hay por lo menos 3 desaturasas (9, 6 y 5)
- 9-desaturasa: estearil-CoA desaturasa, actúa sólo sobre acil-CoA saturados
(Ejemplo: 16:0→16:1 ácido palmítico en palmitoleico; 18:0 →18:1 ácido
esteárico en ácido oleico)
- 6-desaturasa y 5-desaturasa: actúan sobre ácidos insaturados, dejando 3 C
entre el grupo tioéster y el enlace doble más próximo. (Ejemplo: 18:2 (9, 12)
→18:3 (6, 9, 12))
Recordar: esta desaturasa es una proteína integral de la membrana del RE que

introduce un doble enlace. Disminuye su expresión cuando ayunamos de manera
prolongada
-La desaturación disminuye con la inanición, y aumenta con el consumo de hidratos de
carbono.
Retroconversión
- Ocurre en los peroxisomas
- Se acortan ácidos grasos en 2 C
- Participa en la síntesis de AG superiores poliinsaturados, como DPA y DHA.
- Ejemplo: 24:5 (6, 9,12,15,18) →22:5 (4, 7,10,13,16)
Síntesis de Ácidos grasos poliinsaturados

Los procesos de elongación, insaturación y retroconversión no alteran la numeración
omega de los ácidos grasos, que conservan la del ácido graso precursor.
Esto se debe a que la elongación se realiza a partir del C-1.

Ejemplo síntesis de DPA
Ac. Linoléico
Ac. Eicosatrienoico
Ac araquidónico
Ac docosa tetraenoico
Ac tetracosa
pentaenoico
Ac DPA
Acido de meed: Ac eicosatrienoico 20(5:8:11)
Síntesis de TAG
Los principales destinos sintéticos de los ácidos grasos son:
– La formación de triacilgliceroles
– La producción de lípidos de membrana
Los triacilgliceroles se constituyen con tres moléculas de acil-CoA de cadena larga y un
esqueleto de 3 átomos de carbono, que puede ser:
– Dihidroxiacetona fosfato (adipocitos).
– Glicerol-3-fosfato (hepatocitos)
- 2-MAG, procedente de los TAG de la dieta (enterocitos)
Hay dos maneras de sintetizar los TAG: de novo o por resíntesis.
De novo en los adipocitos y en los hepatocitos.
- En los adipocitos la biosíntesis se hace a partir de Dihidroxiacetona fosfato
(intermedio de la glicólisis)
- En los hepatocitos Glicerol como sustrato. Es el lugar donde más se expresa
Glicerol quinasa, que produce Glicerol-3-fosfato como soporte para la síntesis
de TAG
Por resíntesis ocurre en los enterocitos y se hace a partir de la estructura de 2-MAG,
que procede de la dieta a través de una hidrólisis parcial.
Síntesis hepática.
- En los hepatocitos se expresa glicerol quinasa, que cataliza la reacción:

Glicerol + ATP → Glicerol-3-P + ADP
Glicerol procedente de la hidrólisis total de TAG en el intestino o del metabolismo de
fructosa en el hígado va a esterificarse por la acción del glicerol quinasa para dar
glicerol-3-fosfato
1- La esterificación de glicerol-3-P con acil-CoA y catálisis de acil-transferasa,
rinde sucesivamente:
2- 1-acil-glicerol-3-P o ácido lisofosfatídico
3- 1,2-diacil-glicerol-3-P o ácido fosfatídico (fosfatidato)
4- La enzima fosfatidatofosfatasa hidroliza el fosfato en C3 y genera DAG.
5- Diacilglicerol se esterifica con acil-CoA para producir triacilglicerol.
Síntesis en adipocitos.
- En los adipocitos el esqueleto C-3 procede de dihidroxiacetona fosfato (DHAP)
que se esterifica en C-1 y rinde 1-acil-dihidroxiacetona-P, por catálisis de acil-
transferasa:
DHAP + acil-CoA→ acil-dihidroxiacetona-P + CoA
- La reducción del C-2 con NADPH + acil-DHAP reductasa →1-acil-glicerol-3-P
o ácido lisofosfatídico
- A partir de aquí la secuencia es idéntica a la que ocurre en los hepatocitos
(esterificación, hidrólisis de éster fosfórico, esterificación en C-3) para producir
triacilglicerol.
Vision general
– Glucólisis→ DHPA
– Glicerol quinasa→
Glicerol-3P
– TAG (dieta) → 2-
MAG
En reacciones finales:
6- Ácido lisofosfatídico
esterifica OH en 2 para obtener ácido fosfatídico utilizando otro acil-CoA (igual
o diferente)
Generalmente, fosfatidato sirve para sintetizar TAG, pero también glicerofosfolípidos.
El acil-CoA en 2 puede ser insturado o poliinsaturado

7- Si es poliinsaturado y se expresa fosfatidato fosfatasa que hidroliza el OH en
3→ DAG → por acción de una diacilglicerol-acil-transferasa, esterificará la
posición 3 obteniendo triacilglicerol
8- Si no se expresa fosfatidato fosfatasa continua hacia la síntesis de
glicerofosfolípidos
El hígado cumple esas funciones de sintetizar TAG con lo que le llega del proceso
digestivo, de sintetizar glucógeno con la glucosa que le llega de la dieta, de hacer una
activa síntesis de proteínas con una gran cantidad de aminoácidos que le llega de la
dieta y entonces actúa como un filtro o regulador de esas moléculas hidrosolubles como
glucosa, aminoácidos y glicerol que puedan pasar a la circulación. → tx 61 ver diapo 44
Lipólisis y lipogénesis
Lipogénesis
Hepatocitos
- Estado absortivo con alta CEC, dispone del citrato (de la mitocondria)
- Citrato por ATP-citrato-liasa rinde Ac-CoA → Citrato= alta CEC= se libera
insulina → se estimula la desfosforilación de acetil-CoA-carboxilasa
- Acetil-CoA-carboxilasa (activa) sintetiza a Malonil-CoA, molécula enlongadora
de AG (palmítico)
- Acumulación de palmitoil-CoA inhibe formación de Malonil-CoA
- Palmitato se elonga → estearil-CoA, que luego se desatura → ácido oleico
(ocurren en el RE) y este conjunto de ácidos grasos activados son de cadena
larga, saturados o insaturados, constituirán triacilgliceroles.
- TAG en exceso es empaquetado en VLDL (rico en TAG endógeno, también
colesterol y CE)
Esteatorrea

- El hígado puede acumular TAG → se acumula en las heces
- El exceso de lípidos por disminución de actividad de lipasa pancreática
(hidrolasa) o por deficiencia de sales biliares
Adipocitos
- Las partículas de VLDL salen a la circulación y llegan a muchos tejidos, donde
por reconocimiento de Apo-CII activa LPL y liberan AG + glicerol
- Ej: en una célula cardiaca VLDL→ IDL →los ácidos grasos libres van a la β-
Oxidación (para la producción de energía)
- Pero, en un adipocito lo más importante es integrar AG a los TAG y
almacenarlos
En conclusión→ fisiológicamente el truco es sintetizar algo apolar, empaquetarlo
en una partícula de lipoproteína, trasladarlo a través del medio sanguíneo para que
se hidrolice y se vuelva a sintetizar un triacilglicerol, pero con fines de depósito.
Lipólisis
Adipocito
En el PERIODO DE AYUNO los TAG del adipocito se hidrolizan
1- Se activa la lipasa de TAG de los adipocitos o desnutrina (ATGL) una lipasa
intracelular→ convierte TAG en DAG
2- La lipasa sensible a hormona, que es activada por fosforilación, convierte DAG
en MAG
3- MAG por acción una MAG-lipasa termina liberando ácidos grasos + glicerol.
4- Estos ácidos grasos son transportados por la albúmina plasmática y liberados a
la sangre → van al hígado
Hígado
5- Está con baja CEC introduce AG en sus mitocondrias para → β-oxidación
6- Exceso de malonil-CoA, interfiere en el transporte mediado por carnitina de
los acil-CoA al interior de la mitocondria
7- Como el hígado tiene baja CEC= poca Glc y el oxalacetato se utiliza
principalmente en GLUCONEOGÉNESIS y NO hay disponible en mitocondrias
8- Hay mucho Ac-CoA de la β-oxidación y NO hay oxalacetato→ los ácidos grasos
serán utilizados para CETOGÉNESIS
9- Cuerpos cetónicos que son liberado y utilizados por todos los organismos
aerobios (principalmente corazón y músculos y neuronas después de 2 días)
10- Con todas las oxidaciones el hepatocito gana NADH y Ac-CoA → sustratos del
TCA y CTE
11- Conclusión: El hígado en el periodo de ayuno utiliza ácidos grasos para
mantenerse vivo y para eso necesita energía→ quiere mantener la carga
energética
Resumen
En estado de ayuno el hepatocito

1- Oxida ácidos grasos que vinieron de la circulación → β-oxidación

2- Forma intermediarios (Ac-CoA + NADH) que van a → TCA
3- Los intermediarios del TCA (NADH+FADH2) → CTE → formación de ATP
4- Si ya está satisfecho→ Ac-CoA es utilizado en la CETOGÉNESIS → cuerpos
cetónicos van a demás organismos
7.5 Metabolismo de Lípidos. Síntesis y degradación de lípidos

complejos –Eicosanoides y docosanoides
Los lípidos complejos son sintetizados en el organismo para integrarse a las

membranas celulares, es decir, los lípidos complejos son típicamente lípidos de
membrana o lípidos de cobertura de alguna estructura, por ejemplo, la vaina de mielina
nervios
Entre ellos reconocemos a dos grandes categorías:

- Glicero-fosfolípidos, que derivan de fosfatidato
- Esfingolípidos, que derivan de ceramida.
– Fosfatidiletanolamina (cefalina), fosfatidilserina y fosfatidilcolina (lecitina) se

sintetizan: Por interconversión
• De novo
– Fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, difosfatidilglicerol (cardiolipina)
Esfingolípidos
– Con fosfato: esfingomielinas

– Sin fosfato: glicoesfingolípidos (glucocerebrósidos, galactocerebrósidos,
globósidos, sulfátidos y gangliósidos)

Existen enzimas denominadas fosfolipasas, sintetizadas principalmente en el páncreas
que tienen mecanismos para la digestión y señalización de los glicerofosfolípidos y son
diversas, dado que casa una es específica a un enlace.
Fosfolipasa A1:
- cataliza la hidrólisis del resto ácido que esterifica el OH en 1 del ácido fosfatídico.
- el fosfolípido liberará un ácido graso con un 2 acil lisofosfolípido
Fosfolipasa A2:
- Presente en tejidos, fluido pancreático y venenos
- En el jugo pancreático se encuentra como zimógeno→ activada por tripsina
- Requiere de sales biliares y actúa sobre diversos fosfolípidos.
- Si es fosfatidilinositol libera → el ácido araquidónico → lleva a la síntesis de los
eicosanoides.
- El fosfolípido atacado por el agua, mediante su catálisis → AG + un
lisofosfolípido (todavía contiene el resto ácido en la posición 1)
- Inhibida por glucocorticoides como el cortisol
Fosfolipasa C
- Presente en los lisosomas hepáticos y en toxinas bacterianas
- Hidroliza el enlace entre el grupo fosfato y el OH en posición 3.
- Está unida a membrana, activada por proteína G → vía de los fosfatoinositoles
→ libera IP3 y DAG
Síntesis de ácido fosfatídico
El ácido fosfatídico es el precursor general de los glicerofosfolípidos en biosíntesis de

novo (partir de DHAP o Glicerol 3P)
1- En ambos casos hay esterificación del OH del glicerol-3P o DHA en posición 1
→1-Acil derivado
2- 1-Acil DHAP por acción de reductasa de cetona → OH 2º

3- El 2º OH de DHAP o Glicerol 3P→ se esterifica por Acil-glicerol 3P
aciltransferas→ fosfatidato (esqueleto fundamental para la síntesis de los
glicerofosfolípidos).
4- Si actúa la Fosfatidato fosfatasa e hidroliza el fosfato→ libera DAG que por
fosforilación →generar fosfolípidos
5- Desfosforilación del fosfatidato → importante en la síntesis de TAG
Síntesis de PC, PE y PS
Por interconversión
1- Si partimos de serina, que → tiene un OH en

su grupo R que puede ser esterificado por el
grupo fosfato del fosfatidato→
fosfatidilserina
2- Por acción de la enzima fosfatidiletanolamina-
serina-transferasa → libera serina e incorpora
etanolamina, entonces fosfatidilserina →
fosfatidiletanolamina (reacción reversible)
3- Por acción de descarboxilasa (cofactor:
fosfato de piridoxal) serina pierde el grupo
carboxilato en forma de CO2 a partir de la
serina→fosfatidilserina →
fosfatidiletanolamina (irreversible)
4- Si partimos de fosfatidiletanolamina, que →
tiene un grupo amino protonado que puede
ser metilado 3 veces mediante SAM (es
nuestro principal agente metilante)→
fosfatidilcolina (irreversible)
Síntesis de novo o método de Kennedy
Fosfatidiletanolamina o fosfatidilcolina
1- El aminoalcohol de colina (amino metilado 3 veces) o de

etanolamina (amino no metilado) se fosforila por acción de
colinaquinasa
Dato:
Colinaquinasa, es una enzima del citosol de la célula con
distribución amplia (debido a que hay colina en muchos
tejidos y existe un gran metabolismo de colina)
Es un indicador de transformación tumoral pq está muy
activa
2- El aminoalcohol fosforilado en su OH → colina- fosfato o
etanolamina- fosfato
3- Ahora citidina- trifosfato (CTP) →incorpora un anhidrido
de ácido y libera PPi → CDP- colina y CDP- etanolamina
4- Transferencia a DAG→ ataca el OH en 3 del DAG al grupo
anhídrido formado → fosfatidiletanolamina o
fosfatidilcolina + CMP

Síntesis de fosfatidilinositol y fosfatidilglicerol
Etapas
1- Activación del fosfatidato con CTP para

formar→ DAG-CDP (fosfoanhidrido).
2- Ataque del OH del sustrato (inositol o glicerol-

3-P) sobre el anhidrido con liberación de CMP.
3- CDP-DAG +glicerol P → fosfatidilglicerol

fosfato
4- Fosfatidilglicerol P por una PPasa → fosfatidil

glicerol
Síntesis de Cardiolipina (difosfatidilglicerol)
2 moléculas de fosfatidil glicerol reaccionan con eliminación de glicerol para →

generar cardiolipina.
Plasmalógenos
Estructura: Esqueleto de glicerol fosfato donde:

- C3→ esterificado con ácido fosfórico
- C2→ esterificado con un ácido graso de
cadena larga insaturada
- C1→ en lugar de un éster encontramos
un éter y una insaturación.
Por esta razón son denominados lípidos de éter o lípidos vinílicos

En términos genéricos los plasmalógenos son 1-alquil-2-acil-Glicerol-3-P derivados.
Son fosfolípidos de distribución particular, abundan en el SN y el sistema inmune, y en

el aparato CVC.
De los glícerofosfolípidos, aproximadamente el 30% en el corazón y 20% en el cerebro
adulto, son plasmalógenos

Síntesis de plasmalógenos
Podemos sintetizar plasmalógenos de colina o de
etanolamina
Los dos pasos iniciales de la síntesis son catalizados por
enzimas peroxisómicas.
1- Dihidroxiacetonafosfato acitransferasa (DHAPAT) +
NADH → esterifica a DHAP (3C) en posición 1 → forma
un 1-acil-DHAP.
2- El resto acilo va a ser reemplazado por un alcohol de
cadena larga por → Alquilglicerolfosfato sintasa
(ADHAP-S) → forma un 1-Alquil-DHAP
(el alcohol de cadena deriva de un Acil-CoA de cadena
larga por acción de FAR1 reductasa de ácido graso que
va a convertir un Acil-CoA en un alcohol de cadena larga)
Los siguientes pasos son microsomales se incluyen:
3- Reducción del carbonilo de 1-alquil-DHAP por Alquil-DHAP reductasa → forma

1-Alquil-glicerol-3-fosfato
4- Esterificación del OH secundario
5- Hidrólisis del fosfato en C-3
6- Condensación con colina o etanolamina
7- Insaturación del O-alquilo en C-1.
Esfingolípidos
Síntesis de ceramida
Es sintetizada en el organismo a partir de serina y palmitoil-CoA, que→ se condensan

dependiendo de la energía de palmitoil-CoA.
Descarboxilación (fosfato de piridoxal como cofactor) del carboxilato de Ser →, C1,

C2, van a ser aportados por Ser y la función alcohol primario y amina primaria.
Los C 12, 13, 14, 15, 16 son aportado por palmitoil-CoA.
1- La condensación entre palmitoil-CoA y Ser (3-cetoesfingosina sintasa) → deja
3-cetoesfinganina
2- 3-cetoesfinganina se reduce por acción de (3-cetoesfingosina reductasa)+
NADPH → esfinganina con 3 grupos funcionales (OH 1º, OH 2º y amina1º)
5- La esfinganina o dihidroesfingosina + acil-CoA mediante una acil-CoA
transferasa o ceramida sintasa → forma dihidroceramida
6- Dihidroceramida por deshidrogenación con FAD →forma ceramida, anfipática
con 2 OH

Síntesis de esfingomielina
1- El grupo fosfoanhídrido de CDP-Colina + el OH de la ceramida de carácter

nucleofílico ataca al P→ se libera CMP + fosfocolina que queda unido a la
ceramida.
2- Y en esfingosina aumenta su carácter anfipático por incorporación del resto de
ácido fosfórico más etanolamina o colina.
La esfingomielina igual que otros lípidos complejos es sintetizada y degradada de

manera continua.
Carencia de la enzima que degrada esfingolípido se dará un cuadro de
esfingolipidosis, (acumulación)
La acumulación afecta estructuras del SN, por ello están asociadas a déficit de enzimas
lisosomales con manifestación clínica retardo mental, etc.
En pre-término del embarazo el fluido amniótico consta principalmente de

esfingomielina, en periodo de término esfingomielina disminuye y aumenta la cantidad
de di-palmitoil-P-colina principal fosfolípido del surfactante pulmonar.

Síntesis de esfingolípidos
El precursor común que es ceramida reaccionando con fosfatidilcolina o con CDP-colina
para dar esfingomielina
Los glucolípidos necesitan incorporar sacáridos en su síntesis
Glucoesfingolípidos
Estructura
- El OH primario de la ceramida forma enlace glicosídico con el
OH en C1 del azúcar → galactosil- ceramida o
galactocerebrósido o glucosil- ceramida o glucocerebrósido
- Si el galactocerebrósido en la estructura del HC se sulfata con

PAPS → sulfátido.
- Y un glucocerebrósido ampliado en su cadena hidrocarbonada

y contiene un resto de un ácido siálico es un gangliósido.
- Globósido + NANA –> Gangliosido
- Sin el ácido siálico (blanco) es un globósido

Degradación de esfingolípidos- Esfingolipidosis
Los esfingolípidos son degradados secuencialmente por efecto de hidrolasas
(degradan enlaces glicosídicos, enlace de amida o enlace de ésteres sulfato).
Deficiencia de enzimas → causa acumulación del esfingolípido que queda y por
encima del sitio donde actúa la enzima, está carente
¡GENERALMENTE LAS PATOLOGÍAS SE RELACIONAN AL SN!
Defecto en:
• B-galactosidasa→ acumula GM1 (gangliosidosis GM1)

• Hexosaminidasa A → acumula GM2 (Tay-Sachs)
• Glucocerebrosidasa→ acumula glucocerebrósidos (Gaucher)
• Ceraminidasa→ acumula ceramida (lipogranulomatosis de Farber’s)
• Esfingomielinasa→ acumula esfingomielina (Niemann-Pick)
¡VER IMAGEN!
Eicosanoides y Docosanoides
Constituyen un grupo de metabolitos derivados de ácidos grasos poliinsaturados, y
que presentan potentes efectos fisiológicos a escala nanomolar (~1ng/mL)
Son moléculas de señalización con diversidad de estructuras, molécula precursora,
tipo de receptor asociado y tipo de actividad.
- Los eicosanoides (C-20) derivan de:

– 20:3 (ω-6) (DGLA) → dihomo-gamma-linolénico
–20:4 (ω-6) → ácido araquidónico
–20:5 (ω-3) (EPA) → ácido eicosapentaenoico,
- Los docosanoides (C-22) derivan de:
–22:6 (ω-3) (DHA) → ácido doosahexaenoico
Eicosanoides
Entre los eicosanoides contamos:
• Prostaglandinas (PG) → su característico anillo de cinco miembros y sus dos

cadenas laterales
• Tromboxanos (TX) → puente oxo dentro del sistema anular
• Leucotrienos (LT)
• Lipoxinas (LX)
• Isoprostanos
• Endocanabinoides (anandamida, 2-araquidonilglicerol)
- Son sintetizados por una gran variedad de células del organismo, excepto los
eritrocitos.
- Son sintetizados inmediatamente antes de su liberación, no se almacenan.
- Son activos a escala nanomolar
- Poseen semivida muy corta, se degradan rápidamente
- Típicamente son producidos por células o tejidos específicos, incluso mostrando
cooperatividad entre ellos.
- Actúan sobre diferentes células, con dependencia de los receptores, asociados
a proteínas G→ activa adenilatociclasa → activa PKG → vía de los
fosfoinositoles
Sus efectos biológicos abarcan:
– Amplificación de la respuesta inflamatoria (articulaciones, ojos, piel)
– Aumento de la intensidad y duración de la fiebre, el dolor y el edema.
– Modulación de la función reproductora induciendo el parto (prostanglandinas)
– Alteración de la función vascular produciendo vasoconstricción (tromboxanos) o
vasodilatación (prostaglandinas)
– Broncoconstricción/ asma (peptidil-leucotrienos)
– Activación (tromboxanos) e inhibición (prostacilinas) de la función plaquetaria
– Inhibición de la secreción ácida del estómago
– Regulación (limitación) de los fenómenos inflamatorios (lipoxinas)
Síntesis de Eicosanoides
Todos los eicosanoides (con excepción de los isoprostanos que son marcadores de
fenómenos oxidativos), en su rol fisiológico
El paso previo a la síntesis es la liberación del AG desde un fosfolípido de membrana
(fosfatidilinositol) por acción de fosfolipasa A2 secretoria independiente de Ca2+
Los Antiinflamatorios Esteroideos (AE) como cortisol bloquean toda la síntesis de
eicosanoides → inhibe la PLPA2

Los eicosanoides se originan en 2 vías sintética principales:
- Vía cíclica (PG, PGI, TX)
- Vía lineal (LT, LX, AT LX (aspirina inducida por lipoxina), epóxidos)
- Estos son los derivados de estas principales vías

- La vía cíclica con las por actividades cicloxigenasa para dar prostaglandinas,
prostaciclinas y tromboxanos.
- La vía lineal con lipoxigenasas en 5, 12 y en 15, para dar los
hidroxieicosatetraenoicos o los hidroperoxieicosatetraenoicos que generan a su
vez los leucotrienos, las lipoxinas.
- LOX 5 → lipoxigenasa presente en los neutrófilos
- LOX 12 → lipoxigenasa presente en las plaquetas
- LOX 15 → lipoxigenasa presente en los eosinófilos
- Una vía adicional mediada por cyP450, se generarán los
hidroxieicosatetraenoico y los epóxidos.

Eicosanoides cíclicos
Siguen la ruta de primero la actuación de fosfolipasa a2 para liberar un ácido graso
poliinsaturado y luego la actividad ciclooxigenas
Prostanoides
- Asociados estructuralmente al ácido prostanoico, poseen un ciclo de 5
miembros y 2 cadenas no ramificadas.
- Según sea el precursor, se generan compuestos de las series 1, 2 o 3, que
contienen respectivamente ese número de dobles enlaces en las cadenas
lineales de sus estructuras.
- Serie 1 → PGE1, derivan de dihomo-gamma-linoleico
- Serie 2 → PGE2, derivan del ácido araquidónico (es la molécula más involucrada
en efectos fisiológicos)
- Serie 3 →PGE3, derivan de ácido eicosapentaenoico.
- Moléculas similares, pero de series diferentes muestran efectos diferentes
Prostaglandinas
Ácido araquidónico es el principal precursor. Esto a través de la ruta cíclica
obtendríamos prostaglandinas.
- La prostaglandina A y B tienen una cetona conjugada
- Prostaglandina C tiene una cetona no conjugada
- Prostaglandina D es una hidroxicetona
- Prostaglandina E también es una hidroxicetona pero en el sentido inverso
(molécula más involucrada en efectos fisiológicos)
- Prostaglandina F es una dihidroxiacetona
- PGG y PGH son prostaglandinas precursoras
- Prostaciclinas con sistema bicíclico, siempre portador de 2 cadenas laterales
porque tienen una actividad bien diferente a otras prostaglandinas, si la
mayoría tiende a producir contracción de la musculatura lisa, prostaciclina
tiende a relajar.

Síntesis de prostaglandinas
Se sintetizan en el RE por la llamada vía cíclica con la participación de (PGHS)

prostaglandina H sintasa, prostaglandina hidroperóxido o sintasa sintasa de
prostaglandina G/H.
Es una enzima que contiene dos actividades:

- Una actividad ciclooxigenasa.
- Y una actividad hidroperoxidasa que es dependiente de glutatión.
PGHS o prostaglandina H sintasa

- Cataliza un conjunto de dos reacciones para dar lugar en primer
lugar a PGG que rápidamente evoluciona a PGH.
- HemoproteÍna, está ligada a membrana, tiene dos subunidades y
contiene resto de oligosacáridos de manosa.
- Se inactiva en un plazo muy corto (15-30 s) → fenómeno
regulatorio que impide la sobreproducción de esta molécula.
1- partimos de ácido araquidónico→ una PG de la serie 2

2- la actividad ciclooxigenasa, cataliza cierra el anillo del ácido
prostánico → formación del puente dioxo (persiste un grupo
hidroperoxi)
3- Segunda actividad hidroperoxidasa, da lugar a la reducción de
hidroperóxido→ PGH2 (precursor general de las demás PG).
- COX
• Existe en 2 isoformas (60% de homología), COX1 y COX2, similares, codificadas en

genes diferentes:
– Ambas catalizan la conversión
20:4 (ácido araquidónico)→PG2 →PGH2
COX1 (Prostaglandina-endoperóxidosintasa).
Constitutiva.
- Se expresa en muchos tejidos (mucosa gástrica, riñones, plaquetas y células del

endotelio vascular), desempeña funciones protectoras y de homeostasis.
- Protección gástrica (limita producción de HCl), mantenimiento de flujo sanguíneo
renal, homeostasis vascular y hemostasis (actividad plaquetaria)
COX2.
Inducible.
- Se expresa en macrófagos, monocitos, condrocitos, sinoviocitos y células
endoteliales, en respuesta a la inflamación. (PAF, IL-1), y en cerebro y riñones.
- Se encuentra sobreexpresada en algunos tipos de tumores (colon).
Inhibición irreversible por acetilación de Ser en el sitio catalítico con aspirina

Inhibición reversible con NSAID (drogas antiinflamatorias no esteroides), ibuprofeno
Análogos de 20:4 las inhiben (5,8,11,14-eicosatetrainoico)→ también inhiben
Glucocorticoide: inhibe PLA2

Síntesis de las prostaglandinas y tromboxanos clínicamente relevantes a
partir del ácido araquidónico
Varios estímulos (epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2→ que

hidroliza fosfolípidos de membrana, liberando ácido araquidónico u otro PUFA.
Las prostaglandinas se identifican como PG y los tromboxanoscomo TX. La
prostaglandina PGI2 se llama también prostaciclina
Acciones de los prostanoides
- Aparato cardiovascular. TXA2 de las plaquetas promueve agregación y

vasoconstricción, y proliferación muscular.
- PGI2 de las células macro-endoteliales, tiene efecto vasodilatador, e inhibe
agregación de plaquetas.
- Pulmones.PGE2 es
antiinflamatorio y anti-
asmático. PGD2 es pro-
inflamatorio.
- Aparato digestivo. PGI2
y PGE2 protegen
mucosa gástrica,
reduciendo producción
de HCl, aumentan el flujo
sanguíneo y la
producción de moco.
- Riñones: PGE2
mantiene el tono
vascular, excreción de
agua y sales y el flujo
sanguíneo.
- Aparato reproductor.
Producidos por el feto y
la placenta (y otros
tejidos reproductores).
Regula ovulación,
fertilización y el parto. PGE2 y PGF2α se incrementan en el parto y lo inducen.
- Cada eicosanoide ejerce función a través de receptores asociados a proteína G
(GPCR)
Existen al menos 9 receptores de prostaglandinas
- PGD ligan la familia de prostaglandina D y los que ligan la familia E de

prostaglandinas son PGE
- PGD se asocia a producción de cAMP y la activación de PKA
- Los receptores PGE activan PLC γ y la producción de DAG e IP 3
- El receptor de PGI 2 se llama PC y activa la producción de cAMP
- Hay 2 receptores para LTB 4; BLT 1 y BLT 2
- Peptidilleucotrienos se unen a receptores llamados CysLT 1 y CysLT 2
- El receptor de TX activa PLCγ

Isoprostanoides
- Son productos generados de ésteres del ácido araquidónico por procesos no
enzimáticos.
- Tiene semividas cortas y algunos muestran potentes efectos biológicos.
- Se los considera marcadores de estrés oxidativo.
- A diferencia de las prostaglandinas, que se presentan como ácidos, éstos
aparecen unidos a fosfolípidos en sn-2
Eicosanoides lineales
- Leucotrienos
- Peptidilleucotrienos
- Lipoxinas
- Epoxinas
- Hepoxilinas
- Hidroxi y epoxi eicosatrienoico
Leucotrienos
Potentes mediadores con señal de tipo paracrina de corta duración.
Derivan de 20:4 (ác. Araquidónico)
Actúa sobre el precursor → 5-LOX produce 5-HPETE y requiere FLAP
de la membrana nuclear. MK0886 liga FLAP
5-LOX se expresa (humanos) en:
– Leucocitos
– Células dendríticas
– Células espumosas.
– En otras está bloqueada por metilación de ADN.
Efectos de Leucotrienos
Mediadores pro-inflamatorios, estimulan respuesta de rápida instalación y corta
duración, como: contracción muscular lisa, quimiotaxis de fagocitos, aumento de
permeabilidad vascular.
Leucotrieno B4 es uno de los más potentes quimiotácticos en el proceso inflamatorio.
– Aumenta adherencia de neutrófilos al endotelio vascular y migración celular al
espacio extravascular.
– Dispara mecanismos defensivos, como secreción de enzimas lisosomales,
activación de NADPH oxidasa, formación de NO y fagocitosis.
- 5-LOX y LTB 4 están implicados en la inflamación crónica
En contraste, LT-B5 derivado de EPA inhibe fuertemente los efectos pro-inflamatorios
de LTB4.
Leucotrieno C4, junto con LTD4 y LTE4 (Cys-leucotrienos), componen las sustancias
de reacción lenta (SRS)

Ejercen un amplio rango de efectos pro-inflamatorios:
– Broncoconstricción
– Aumento de exudado y edema
– Aumento de secreción de moco
Son importantes mediadores en el asma y otras inflamaciones como enfermedad CVC,
gastrointestinal, de piel, cáncer y desórdenes inmunitarios.
Actúan a través de receptores acoplados a proteínas G. (BLT1, BLT2, CysLT1,
CysLT2).
LTD4 está sobre-expresada en varios tipos de cáncer.
La enzima característica es LIPOOXIGENASA → Activa con Fe3+
- Es una ferroproteína no hemínica que retira hidrógeno de posiciones bis–alílicas
de ácidos grasos, introduciendo oxígeno, dando lugar a la producción de
hidroperóxidos, con control estereoquímico.
- Forma hidroperóxidos (HPETE) y los correspondientes hidroeicosatetraenoicos
(HETE).
- Se conocen 4 formas que atacan diferentes posiciones del ácido graso sustrato:
– 5-LOX y 8-LOX, el ácido entra por el carboxilo

– 12-LOX y 15-LOX, el ácido entra por el metilo
– En células de médula ósea, el Fe se reoxida al final de la reacción
– En otros sitios se requiere el concurso de FLAP (proteína activadora de LOX)
– 15-LOX es la menos específica y puede producir además 12-HETE, 8,15-
diHETE y epoxina A4
Peptidilleucotrienos
1- Son mucho más activos fisiológicamente
que los LT
2- La reacción que ocurre partiendo dl 5-
hidroxieicosatetraenoico, se forma →
leucotrieno A4
3- LT- A4 por actividad de hidrolasa → en
LTB4
4- LT- B4 se le transfiere glutatión
5- LT-A4 por un ataque utilizando el carácter
nucleofílico del SH → LT-C4

6- LT-C4 por proteólisis primero libera Glu→ LT-D4
7- LD-D4 por hidrólisis libera Gly → LT-E4
LTA4→ LTB4→ LTC4→ LTD4→ LTE4
Lipoxinas
Actúan controlando el exceso de una respuesta de carácter inflamatorio
Síntesis
La clásica
1- involucra 5-LOX en leucocitos (ácido araquidónico →LTA4)
2- seguida por 12-LOX en las plaquetas (LTA4 →lipoxinas A4 y B4)
Vía del aparato respiratorio
1- La acción de 15-LOX en células epiteliales (Ej. Vías aéreas) seguida por 5-LOX
de los leucocitos (ácido araquidónico → LXA4 en presencia de aspirina)
2- La acción de aspirina sobre COX-2 en células endoteliales o epiteliales, así como
en monocitos resulta en la producción de 15-epi-lipoxinas, también conocidas
como lipoxinas disparadas por aspirina (ATLs).
Catabolismo de eicosanoides
• Principalmente en los pulmones
En general, la oxidación del 15-OH, por la 15-hidroxi-prostaglandina deshidrogenasa
dependiente de NAD+ es la vía más importante.
– Oxida prostaglandinas de serie E, lipoxinas, 15-HETE, 5,15-dHETE y 8,15-
dHETE
Reducción de doble enlace en posición 13, por la Δ13-15-cetoprostaglandina
reductasa dependiente de NADPH/NADH.
– Reduce LT B4, muchas PGs y LXs
- Hay mecanismos específicos para TX y algunos LT (11-deshidrotromboxano
B2 deshidrogenasa→(11dh-TXB2)
- HETEs experimentan ß-oxidación
- LT y 5-HETE experimentan ω-oxidación.
- Algunos se excretan como productos glucuronilados

Docosanoides
Incluye compuestos derivados de DHA (22:6). Por su similitud en la biosíntesis y los
efectos antiinflamatorios, se incluyen a las resolvinas E, que derivan de EPA (20:5).
Resolvinas
- Son productos de la fase de resolución de un fenómeno inflamatorio
- Localizados inicialmente en exudados inflamatorios en regresión.
- Poseen elementos de síntesis en común con las AT-lipoxinas
- Activas a escala pico molar
- Los docosanoides omega-6 son potentes antiinflamatorios administrados
oralmente o por vía intravenosa.
Actividades biológicas de los eicosanoides

- Promueven la resolución de la inflamación.
- Facilitan la remoción de restos de células propias o microorganismo
- Resolvinas y protectinas son muy estereoespecíficas, y actúan a nivel nMo pM.
- Regulan a la baja la fagocitosis.
- Bloquean la excesiva agregación plaquetaria.
- Promueven apoptosis de células T
- En cerebro reducen apoptosis inducida por oxidación
- El consumo de ácidos omega-3 con aspirina podría mejorar los síntomas de
muchas patologías inflamatorias.
7.6 Metabolismo de Lípidos. Metabolismo de colesterol y sus

derivados
- El colesterol es el zoosterol más importante en nuestra dieta y de nuestro

organismo

- La absorción está mediada por proteínas como la proteína
relacionada con transportadores de Niemann Pick
(NPC1L1) que está inhibida por ezetimibina y además, la
salida del colesterol de las células está mediada por ABCG5/G8
(proteínas con capacidad para expulsar sustratos)
- Absorbemos unos 500mg/día (30-60% de lo ingerido)
- En el hígado sintetizamos aproximadamente un gramo por día.
También, otros sitios importantes de síntesis son:
- Los intestinos
- La corteza suprarrenal
- El cuerpo lúteo (en el caso de las mujeres)
- En las gónadas
Colesterol sanguíneo: 10 a 12 g (5 Mm→ equivalente a la concentración de glucosa),
70% esterificado.
Colesterol hepático: 3 a 5 g
- Excreción: 1 g/día (aprox.) con heces → en forma
de VLDL
Ácidos biliares: 0,5 –0,8 g/día (se reparten entre los
esteroles ácidos y los esteroles neutros)
La bilis es el producto utilizado para emulsificar los
lípidos de la dieta; un fluido producido por el
parénquima hepático que contiene agua y sales de
ácidos biliares, fosfolípidos y una cantidad
importante de colesterol
- Esteroles neutros: 0,4 -0,5 g/día (colestanol y
coprostanol, por reducción bacteriana del doble
enlace colesterol)
- Secreción: 10- 30 g/día
- Reciclaje: 5- 8 veces/día →a través del ciclo
entero-hepático, es decir, se vierte al intestino; se
absorbe; por circulación portal llega al hígado; y el
hígado vuelve a verterlo a través de la bilis del
intestino y así sucesivamente → Duración del reciclado: 1 semana
- Colesterol es muy poco soluble en agua (0,2 mg/dL, a 25 ºC)
- Circula en partículas de lipoproteínas
- Esterificado con ácidos grasos de cadena larga (ésteres de coresterilo) es aún
menos soluble.
- Así se almacena en gotas lipídicas en el citoplasma de células endocrinas
productoras de esteroides y macrófagos que fagocitaron lipoproteínas.
Estructura del colesterol

- El colesterol tiene 27 carbonos, una gran parte de su C forma un sistema anular
de ciclo pentano ((en el anillo D) y perhidrofenantreno (en los anillos A, B y C)
- Un OH (hidroxilo) en posición 3 Beta

- Un doble enlace en posición 5, entre los carbonos 5 y 6 (delta 5)
- Metilos, uno en la posición 10 (el 19) y otro en la posición 13 (el metilo 18)
- Y una cadena carbonada, saturada, ramificada de 8 C donde: C 20 con un metilo,
y en el C 25 dos metilos (26 y 27)
Síntesis de colesterol
- Ocurre entre el RE y el citoplasma a través de la “vía del acetato mevalonato”
- Es una síntesis con carácter convergente, produce primero a partir de Ac-CoA
y con gran consumo de NADPH y ATP
- Se producen moléculas de 30 carbonos se llama escualeno; y
- Escualeno luego pierde 3 para convertirse en colesterol.
En el RE
1- Dos moléculas de Acetil-CoA se condensan por acción de la tiolasa → dan

Acetoacetil-CoA (4C)
2- Acetoacetil-CoA se condensa con otra Acetil-CoA por acción de

hidroximetilglutaril CoA sintasa → forma HMG-CoA (6C)
3- Luego HMG-CoA por acción de HMG-CoA reductasa + NADPH presenta una

doble reducción del carboxilato → hasta OH 1º → forma mevalonato (6C)
Dato: HMG-CoA reductasa es muy importante, constituye el principal sitio
de regulación fisiológica de la síntesis de colesterol, es el principal blanco
terapéutico que utilizan los médicos para regular la síntesis de colesterol
(las estatinas como lovastatina y atorvastatina, etc)
4- Mevalonato (6C) se fosforila 2 veces → mevalonato quinasa +ATP(fosforila el

OH 1º) y fosfomevalonato quinasa +ATP fosforila el P otv luego con un ATP
adicional→ forma pirofosfomevalonato.
5- Pirofosfomevalonato (6C) tiene un OH 3º que por acción de ATP→ se
descarboxila y forma el intermedio de 5 C isopentenil pirofosfato
Obs: hasta la formación de este intermedio de 5 carbonos que isopentenil-

pirofosfato, 3 de Ac- CoA, 2 de NADPH, 3 de ATP se utilizaron
6- Isomerización de IPP, el doble enlace es terminal,→ dimetil-alil-pirofosfato
7- “Ataque cabeza-cola” = condensación de IPP y dimetil-alil pirofosfato con pérdida

de pirofosfato → geranil pirofosfato (10C)
8- Geranil PP se condensa con otro IPP por acción de Prenilfosfato transferasa

→ farnesil pirofosfato (15C)
En el citoplasma
9- Dos moléculas de farnesil pirofosfato se condensan (cola con cola) por acción
de escualeno sintasa→ escualeno (triterpeno= 30C)

10- Oxidación de escualeno, por la acción de escualeno oxidasa + NADPH→
forma epóxido, que se abre dejando un OH posición 3.
11- La apertura → forma lanosterol (es el primer compuesto con la estructura del
sistema ciclopentano perhidrofenantreno) → se somete a 19 reacciones →
forma colesterol
Para las 19 reacciones utiliza NADPH (viene de VPP)
Dato: el fosfomevalonato por acción de una liasa da HMG CoA que puede
escindirse y dar → acetoacetato (cuerpo cetónico) y Acetil-CoA (para el TCA)
-IPP sirve para modificar tRNA. Hay proteínas G que están miristoiladas,
palmitoiladas en la Gα y prenilada en Gγ. Esa unidad prenilo viene de esta vía.
-FPP va:
- A la síntesis de colesterol: Si actúa es escualeno sintasa.
- A la síntesis de la cola de ubiquinona: Si actúa trans-prenil-transferasa.
- A la síntesis de Dolicol: Si actúa cis-prenil-transferasa.

Esterificación del colesterol
El colesterol se distribuye en membranas (no esterificado) y en partículas de
lipoproteínas (ej: VLDL como EC)
¿Para qué se esterifica? una vez que se retiró colesterol de los tejidos extrahepáticos
- Para convertir en CE que permitan volver al hígado
- Esterificación mediada por ACAT es para retener colesterol en el citoplasma
celular
- Una forma de esterificar es por acción de lecitina colesterol transferasa
(LCAT) activada por apo-A1 (que abunda en HDL)
- La otra es por acción de Acil-colesterol aciltransferasa (ACAT) ocurre a nivel
celular→ el colesterol es esterificado para formar con un Acil Co-A del fondo
común de AG
Regulación de la síntesis de colesterol

La enzima clave, pero no específica, es hidroximetilglutaril-CoA reductasa, que
cataliza (HMGCoA →MVA)
HMG-CoA reductasa se inhibe por:
En HIPOGLICEMIA→Existe una Reductasa quinasa quinasa independiente de AMPC
también llamada AMP quinasa y una dependiente del AMPc que activa a PKA, activada
por proteína G asociada a un receptor como los receptores de glucagón o
catecolaminas.

Ambas enzimas lo que hacen es transforman la reductasa quinasa que se encuentra en
su estado original, inactivo, a su estado modificado activo.
Y la reductasa quinasa activada fosforila hidroximetilglutaril CoA reductasa y eso lo que
hace es disminuir la síntesis de colesterol
En HIPERGLICEMIA → fosfoprotein fostatasa 1 desfosforila a la reductasa quinasa para
favorecer la actividad de HMG-CoA reductasa
- Colesterol y oxisteroles (se ligan a receptores hepáticos X y con receptores de
retinoides RXR, que regulan a la alta a SREBP)
- SREBP (es proteína de unión al elemento de respuesta a esteroles) actúa en las
regiones promotoras de los genes de:
❖ HMG-CoA reductasa
❖ Receptor de LDL
❖ HMG-CoA sintasa
❖ Ácido graso sintasa
- Por fosforilaciòn (AMPK)
- Se ubiquitiniza cuando aumenta la concentración de esteroles → se dirige al
proteosoma y se degrada
- Cortisol y glucagón reprimen su expresión.
Se activa por:
- Acción de PPPasa
- Desfosforilación mediada por AMPK proteinquinasa activada por AMP
- Insulina y tiroxina (T4) favorecen su expresión→ en la hiperglicemia
- Manifiesta ciclo circadiano: empieza a expresarse cuando el sol se mete (ocaso)
las 6 de la tarde aprox empieza a aumentar su síntesis y seis horas después, en
medianoche aprox, cuando el sol se metió alcanza su máximo nivel de expresión

Regulación génica
1- SREBP y SCAP localizadas en la membrana del
RE → cuando la concentración intracelular es alta
2- Si la concentración de colesterol baja SCAP se
activa y el conjunto se traslada en el aparato de
Golgi
3- La Ser-proteasa1 de la SREBP escinde el
segmento regulador con unión a SCAP
4- Una segunda metaloproteasa de zinc escinde el
segmento de unión SREBP-Golgi
5- La porción bHLH (hélice-bucle-hélice) migra al
núcleo y se une a SRE (elem. De resp a esteroles)
→ promueve expresión del gen para:
- HMG-CoA reductasa
- Receptor de LDL
- HMG-CoA sintasa
Regulación mediada por receptor de Apo B100

Apo-B100: glicoproteína constituida por una sola hebra con glicosilación en zona
próxima al anclaje de la membrana, en la porción cercana al dominio N-terminal tiene el
sitio de reconocimiento.
1- Se encuentra en la superficie de células en una fosita cuya estructura se
mantiene por una proteína llamada clatrina→ allí se asocian a las partículas
de LDL que son ricas en CE.
Recordar: que desde el inicio Apo-B100 ya era estructural de VLDL
2- Los receptores en fosita recubierta por clatrina reconocen a ApoB100 se produce
un fenómeno de endocitosis y se genera una vesícula recubierta por clatrina.
3- La clatrina se separa en sus componentes que vuelven a la membrana siempre
del lado citosólico para reconstituir estas fosas cubiertas por clatrina
4- Las LDL siguen en la vesícula constituye un endosoma.
5- El endosoma con un pH 5, antes de fusionarse con el lisosoma, recicla los
receptores de ApoB100 a la membrana (6)
6- Se forma el lisosoma secundario→ El endosoma se fusiona con un lisosoma e
hidroliza CE para liberar AG + colesterol, los fosfolípidos liberan AG y tb se
degradan proteínas .
7- Colesterol libre → detectado por SREBP-SCAP y lo mantiene en el RE, así →
no hay aumento de la transcripción de genes que codifican la HMG-CoA
reductasa y sintasa,→no hay aumento de la síntesis de colesterol y disminución
de síntesis de Apo B100
- colesterol libre también pude reducir actividad de la propia HMG-CoA reductasa,
eso sería efecto alostérico
8- También va a activar a ACAT (acil colesterol acil transferasa) evitando que el
exceso de colesterol migre a la membrana y eventualmente pueda ser
transportado fuera de la célula.
Hipercolesterolemia familiar → enfermedad hereditaria por defectos en la
glicosidación de Apo B100

Formación de placas ateromatosas
1- la Apo de LDL por exposición a ERO y otros agentes oxidantes, contrarrestada
por nuestras defensas antioxidantes como son los tocoferoles, el ácido
ascórbico y otro antioxidanes. → LDL se oxida
2- Los macrófagos tienen unos receptores que son capaces de reconocer a estas
partículas oxidadas de LDL → se carga de lípidos y mucho COLESTEROL →
células espumosas
3- células espumosas liberan factores de crecimiento que estimulan la migración
de células del Músc Liso→formación de la estría grasa, aumenta la producción
de la síntesis de colágeno, GAGS → consecuencia engrosamiento del
endotelio
4- Modificación de la luz vascular

Efecto de las estatinas
- Las estatinas son drogas que inhiben la actividad HMG-CoA
reductasa (lovastatina, pravastatina, atorvastatina,
rosuvastatina) actúan como inhibidores competitivos, pero no
son inhibidores específicos
- Niacina: Activa LPL, reduce producción hepática de VLDL y el
catabolismo de HDL
- Fibratos: incrementan la actividad de LPL
- Ezetimibe: Reduce la absorción intestinal de colesterol por
inhibición del transporte
Con ellas se bloquea la síntesis de mevalonato, pero no exclusivamente de
colesterol
- Porque en esta biosíntesis el DMAPP se utiliza para prenilar RNAt, también
utilizamos restos prenílicos en la modificación de proteínas
- El PPi de farnesilo si es sustrato de escualeno sintasa → escualeno y colesterol
- El pirofosfato de farnesilo por la cis preniltransferasa permite la síntesis de dolicol
que participa en el RE en glucosilación de proteínas y de restos isoprénicos
- El pirofosfato de farnesilo por la acción de trans Prenil transferasa se utiliza en
la síntesis de la cadena hidrofóbica de ubiquinona (CTE) → estatinas tb tiene
efectos en la Fox
Las estatinas es que no solamente reducen y de verdad son muy eficaces para
reducir la concentración de colesterol circulante, y especialmente el colesterol
relacionado a LDL.
Derivados del colesterol

Ácidos biliares
Son sintetizados en el hígado y esa síntesis implica varias operaciones:
La más critica la hidroxilación en
posición 7 por la colesterol 7 alfa
hidroxilasa
Hidroxilasa perteneciente a la familia
de CYP450
Inhibida por exceso de ácidos
biliares
Consume oxígeno y NADPH
Se relaciona con ácido ascórbico, si
este disminuye la transformación de
colesterol en 7 alfa hidroxicolesterol
también
- El OH en 3 se oxida y se corta la cadena lateral dando → ácido
quenodesoxicólico y;
- Si aparte de la hidroxilación en 3 y en 7, se hidroxila en 12 tenemos→ ácido
cólico.

Estas moléculas, el ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico, son los llamados
ácidos biliares primarios porque se sintetizan en el hígado a razón de más o
menos 0,5 g por día y su característica es que ambos están hidroxilados en
posición 7.
Ácidos biliares conjugados

Los ácidos biliares primarios son activados con
coenzima A →produce coliliqueno-desoxicolil-
CoA y eso permite conjugar con taurina o glicina
para formar ácido:
- tauroquenodesoxicólico
- glicoquenodesoxicólico
- taurocólico
- glicocólico
Es decir, con taurina o con glicina para el ácido
cólico y el quenodesoxicólico, que son los
ácidos biliares conjugados.
Ácidos biliares secundarios

Los ácidos biliares primarios llegan al intestino y mediante la acción de enzimas
microbianas, se desconjugan y pierden el OH en 7 para formar →los ácidos biliares
secundarios
- Ácido cólico, al perder el OH en 7 se convierte en ácido desoxicólico
- Y el quenodesoxicólico, al perder el OH en 7 se convierte en ácido litocólico.
Todo el proceso de formación de ácidos biliares es lo que se denomina ciclo
entero-hepático
Dato: los cálculos biliares mayoritariamente son cálculos de colesterol
Entonces: Eliminamos colesterol de dos formas, como sales de ácidos biliares y como
esteroles neutros. No hay oxidación completa hasta CO2 o hasta Acetato.
Colesterol no es combustible.
Hormonas esteroides
Se sintetizan a través de una serie de reacciones donde están involucradas enzimas
mitocondriales y del RE, con una alta presencia de hidroxilasas que pertenecen a la
superfamilia de CP450
1- Necesitamos una proteína STAR proteína esteroidogénica de acción
inmediata→ permite el traslado de colesterol del citosol a la mitocondria.
2- Si el colesterol ingresa a la mitocondria se hidroxila en las posiciones 20 y 22 y
por acción de enzima de escisión de la cadena lateral de

colesterol(desmolasa) →libera Isocaproaldehido (6C) + Pregnenolona
(21C)
Todos los esteroides, independientemente que sean glucocorticoides,
mineralocorticoides o esteroides sexuales, TODOS derivan de la Pregnenolona,
que tiene 21 carbonos.
3- Pregnenolona, si experimenta oxidación en el OH en posición 3→ migra del
doble enlace para conjugarse y ahí sintetizamos → Progesterona (que es un
progestágeno), una hormona que prepara el útero de la mujer para la anidación
del óvulo fecundado durante el embarazo.
4- Si Progesterona se hidroxila en 11 y luego 21 produce →Aldosterona (un
mineralocorticoide).
La hidroxilación en 21 es característica del RE, mientras que las hidroxilaciones en
posiciones 11, 17 y 18 son del sistema CYP, pero mitocondriales.
5- Si progesterona se hidroxila en 17 y luego posición 11→ Cortisol (que es un
glucocorticoide) también con 21 átomos de carbono.
6- Si pregnenolona se hidroxila en 17 produce→ (DHAEA)
Dehidroepiandrostenodiona, por oxidación en C3 da Androstenodiona, que es
precursor de Testosterona.
7- Testosterona 19C, por acción de la Aromatasa se pierde el metilo 19 del C10→
para producir Estradiol (que es un estrógeno con 18C)
8- Androstenodiona en ausencia de aromatasa → estrona

Síntesis de vitamina D
Presente en alimentos de origen animal y en hongos (una sustancia parecida que es el
ergocalciferol, que procede de la irradiación del ergosterol)
En animales, 7-Deshidrocolesterol, que tiene un dieno conjugado en el anillo B,
cuando recibe radiación ultravioleta → que va a escindir el enlace entre los C9 y 10 para
formar → colecalciferol o Vitamina D3
Vitamina D3 contribuye en síntesis de vitamina D → no es activo por sí solo,
Se activa con hidroxilación en posición 25 (hígado) para producir → 25-
hidroxicolecalciferol o calcidiol
Si la concentración de Ca2+ en plasma disminuye se produce un estímulo para la
liberación de hormona paratiroidea y en los riñones se produce la hidroxilación
adicional en 1 → 1-25-dihidroxicolecalciferol es la forma más activa de la vitamina D3
¿qué hace vitamina D3?
Regulador de la expresión de proteínas transportadoras de calcio y de fosfato en
el intestino y túbulos renales → ej: proteína calbindina
Aumenta la absorción de calcio en el intestino y aumenta también la reabsorción de
calcio y fosfato en los túbulos renales
Si existe exceso de calcio el 25-hidroxicalciferol se hidroxila en 24 en el hígado→ 24-
25-dihidroxiD3 que es inactivo y se elimina fácilmente.
El ergocalciferol (que procede de la irradiación de ergosterol) también tiene la misma
actividad de vitamina D y por lo tanto va a estar sometido a los mismos procesos de
hidroxilación.
Exceso de VitD3 → calcificación de órganos blandos por acumulación de sales de calcio

8.1 Metabolismo de proteínas y aminoácidos. Digestión de proteínas.
Balance y recambio proteico. Destino del N de los aminoácidos
Los animales no tenemos capacidad para reducir el nitrógeno molecular

El elemento nitrógeno, así como entra en cantidad tiene que salir en la misma
cantidad, no en la misma forma química, pero si en la misma cantidad
Los seres vivos, especialmente los animales, nos caracterizamos por el alto contenido
de nitrógeno de nuestro organismo y nuestras excretas.
Sintetizamos polímeros nitrogenados (proteínas, ácidos nucleicos) y compuestos debajo
peso molecular (aminoácidos no esenciales, nucleótidos, neurotransmisores, hemo,
glutatión, etc).
Necesitamos compuestos nitrogenados, pero no los almacenamos como moléculas de
depósito, sino que los conservamos como moléculas funcionales (enzimas, proteínas
estructurales, contráctiles, transportadoras, etc.), que se degradan y sintetizan
zcontinuamente.
Dos aminoácidos circulantes
Alanina (músculo→ hígado) y Glutamina (órganos →riñones o hígado)
Recordar: aminoácidos esenciales
❖ 3 aminoácidos cadena ramificada valina, leucina, isoleucina
❖ 1 aminoácido azufrado, metionina
❖ 2 aminoácidos aromáticos triptófano, fenilalanina.
❖ 1 aminoácido hidroxilado, treonina.
❖ No sintetizamos lisina, histidina ni arginina*.

Recambio →
Metabolismo de aminoácidos
En el caso de los aminoácidos el aporte con la dieta es fundamental en el conjunto de
aminoácidos que nosotros no podemos sintetizar, somos muy dependientes para
mantenerlo rápidamente → balance nitrogenado.
1. La proteína de la dieta va a dar aminoácidos, que se degradan mayoritariamente
2. Un grupo será absorbido y otro grupo pasará a través del enterocito al capilar
portal por el cual llegarán al hígado.
3. Ya en el hígado son utilizados para la síntesis de proteínas plasmáticas
4. El amino preferentemente se va a eliminar como urea y compuestos
nitrogenados de bajo peso molecular en forma de ácido úrico, creatinina,
pigmentos biliares, etc.
5. Curiosamente en el hígado, donde hay activo metabolismo de aá, los aá de
cadena ramificada (leu, Ile y Val) no son oxidados y son demandados en alta
concentración, por ejemplo, en los músculos.
Digestión de proteínas
1- Empieza en el estómago en un pH ácido que desnaturaliza proteínas facilitando
el ataque de las peptidasas, endopeptidasa como pepsina, que se origina el
estómago y lo que corta el lado amino de aminoácidos con R hidrófobico.
Una enzima como pepsina, es liberada originalmente como pepsinógeno, activada a
nivel gástrico, para producir una hidrólisis, generando fragmentos proteicos
relativamente grandes

2- Donde sí hay una actividad proteolítica importante es a partir del duodeno con la
descarga del fluido pancreático, con enzimas: sintetizadas y vertidas como
zimógenos, atacan al producto de la digestión parcial inicial realizada en el
estómago
❖ Tripsina va a extinguir en el péptido en el lado C, es decir, después del carbonilo
del aminoácido, debe ser básico,
❖ Quimotripsina también cortará en el lado C de un aminoácido voluminoso sobre
todo los aromáticos: triptófano, tirosina, fenilalanina
❖ Elastasa: también cortará en el lado C de un residuo pequeño, como: alanina,
serina o glicina
❖ Carboxipeptidasa ataca el extremo c-terminal de los péptidos:
- Carboxipeptidasa A identifica→ péptidos cuyo C terminal es de carácter
hidrofóbico (aá o los residuos de cadena ramificada)
- carboxipeptidasa B que selecciona C terminal con característica básica
3- ¿Cómo producimos los aminoácidos que tienen que pasar a la circulación portal?
Las aminopeptidasas ubicadas en el borde luminal o cepillo de los enterocitos →
dipéptidos y tripéptidos que serán degradados por aminopeptidasas dentro los
enterocitos.
❖ Aminopeptidasas N: sirven en el intestino para degradar un péptido desde el
N-terminal, teniendo Ala o aminotransferasa A → reconocen resto de Glu.
Digestibilidad de proteínas
❖ La digestibilidad de las proteínas es muy variable.
❖ Las proteínas animales son más digeribles que las vegetales
❖ Las proteínas del huevo se digieren en ~97%,
❖ Las de carnes vacuna, de pollo y pescado, entre 85 y 100%
❖ Proteínas de trigo, soja y otras legumbres, entre 75 y 90%

Transporte intestinal de aminoácidos
La absorción intestinal de aminoácidos requiere un proceso de transporte activo, como
cotransporte con Na+ o H+.
Participan proteínas transportadoras de la familia SLC (transportadora de solutos).
Existen como 36 transportadores de aá no todos intestinales, que comprenden 7
sistemas diferentes, que se agrupan en tres grandes categorías:
- Transportador de aminoácidos neutros → una gran mayoría de aminoácidos
son neutros y son de polaridad relativamente baja.
- Transportador de aminoácidos dibásicos (arginina, lisina, histidina) y
cisteína
- Transportador de aminoácidos dicarboxílicos → Aspartato y glutamato,
asparagina y glutamina.
- También absorbemos péptidos principalmente mediante PepT1.
- Los aminoácidos absorbidos en el enterocito a través del borde luminal

impulsado por Na+, luego son trasladados al borde basal para, a través de un
sistema facilitado, difundir a la vena porta.
La enfermedad de Hartnup es una enfermedad que cursa con
un déficit de transporte de aminoácidos neutros → ej: Trp
(pelagra)
Recodar: Glutatión es un tripéptido no proteico con un enlace

isopeptídico entre Glu y Cys
Un sistema que permite el transporte de aminoácidos y
péptidos de manera más rápida que consiste en transportar
muy rápido péptidos pequeños o aá en intestino/riñón
El ciclo del γ-glutamilo, que es un caso excepcional en el
cual se utiliza glutatión.

Transporte de aminoácidos y péptidos Ciclo del γ-glutamilo
γ-glutamil tranferasa enzima transmembrana del intestino/riñón, mediante una

transferencia de grupo → difusión facilitada.
1- gamma -glutamiltransferasa va a formar con el resto de gamma-glutamil un→
enlace gamma-glutamil aminoácido o péptido pequeño, hidrolizándose el
enlace entre glutamato y cisteína
2- Una peptidasa hidroliza cisteín-glicina → Gly + Cys
3- gamma –glutamil-ciclo-transferasa libera el aá, el aminoácido que estaba
afuera ahora está dentro de la célula (ya ha sido transportado)
4- el Glu experimenta una reacción intramolecular para formar 5–oxoprolina (una
ciclación).
5- 5 -oxoprolina va a ser sustrato de 5 –oxoprolinasa, se abre el anillo con la
participación de ATP → libera Glu
6- glutamato → Glu+ Cys en una reacción impulsada por ATP con la participación
de la enzima gamma–glutamil–cistein -sintetasa para → da gamma glutamil
cisteína (enlace isopeptídico); y
7- por la Glutatión sintetasa este pseudo dipéptido→gamma glutamil cisteína +
incorporará Glicina también gastando ATP y generando GLUTATIÓN.
Dato: utilizamos 3 ATP
No se consume glutatión, sino que glutatión se recicla
Recordar: otras formas de eliminación de N es creatinina, ácido úrico, y
pigmentos biliares

Requerimiento de nitrógeno/proteínas
Sólo el N orgánico de las proteínas y
los aminoácidos puede mantener el
balance de nitrógeno en los animales.
Requerimiento diario de proteínas
totales:
❖ Adulto sano: 0,8 g/kg peso.
(~60 g/día 70 kg)
❖ Atletas: ~1,0 –1,2 g/kg
❖ Embarazadas: + 30 g/d al
requisito basal
❖ Lactantes: 2,0 g/kg peso
Exceso de consumo de proteínas no
aporta ventajas, pero se acompaña por
mayor excreción renal de nitrógeno
(urea, amonio) y calcio.
Datos:
- La cisteína procede del metabolismo de metionina
- la tirosina procede del metabolismo de fenilalanina
Requerimiento de aminoácidos
Es importante cubrir el requerimiento diario de proteínas incluyendo aá esenciales y no
esenciales. El bajo consumo de aá no esenciales aumenta la demanda de los
esenciales.
Requerimiento de aminoácidos esenciales para adultos.
❖ Phe, Met, Leu: 1,1 g/día
❖ Lys, Val:0,8 g/día
❖ Ile:0,7 g/día
❖ Thr: 0,5 g/día
❖ Trp:0,25 g/día
❖ His: No determinado (bacterias intestinales sintetizan histidina)
❖ Arg: Deja de ser esencial
Aminoácidos en las proteínas alimentarias

❖ Aminoácidos esenciales están presentes en proteínas animales y vegetales, y
son la manera eficaz de incorporar N al organismo.
❖ Diferentes proteínas contienen distintas proporciones de los aminoácidos
esenciales
❖ Proteínas de huevo, leche: Proporción equilibrada de todos los
aminoácidos esenciales.
❖ Proteína de soja (y legumbres en general): abundante en Lys pero pobre en Met.
❖ Proteína de trigo (y cereales en general): deficiente en Lys, pero abundante en
Met.

Balance Nitrogenado (BN)
Recuento diario del ingreso (por la dieta) y egreso (por emuntorios) de N al organismo.
(independiente. de la forma química)
Dato: eliminamos aproximadamente 30g. de urea al día.
BN = ingesta de proteínas g/6,25 –(nitrógeno ureico en orina + 4 g)
Balance neutro: es propio de un adulto sano.
Ingreso de N = Egreso de N (por orina principalmente)
Balance positivo: se observa en el crecimiento, embarazo, recuperación de
hemorragias, cirugía, ayuno.
Ingreso de N > Egreso de N
Balance negativo: en el ayuno, caquexia, dieta normocalórica-hipoproteíca, dieta pobre
en aminoácidos esenciales
Ingreso de N < Egreso de N
Recambio proteico
Es la síntesis y degradación simultanea de moléculas de proteína.
En un adulto sano y bien alimentado, la cantidad total de proteínas permanece constante
porque la tasa de síntesis proteica es suficiente para reemplazar la que es degradada.
La ingesta diaria de proteínas puede variar de 0 g/d (inanición) a 600 g/d (dieta
hiperproteica), pero lo habitual en la dieta occidental es de aproximadamente 100 g/d.
(mínimo 0,8 g/kg/d)
Importancia
❖ Almacenar nutrientes en forma de proteínas y degradarlas cuando sea necesario
(remodelado tisular).
❖ Aprovechar los esqueletos carbonados de aminoácidos para generar glucosa y
cuerpos cetónicos en el ayuno
❖ Eliminar proteínas anómalas, cuya acumulación podría dañar a las células.
❖ Regular el metabolismo al eliminar enzimas superfluas, receptores y ligandos
peptídicos.
❖ Degradar componentes de células envejecidas.
Recambio apróx. de aproximadamente 400 g/día:
❖ Proteínas musculares (100 g)
❖ Enzimas digestivas (30 g)
❖ Proteínas de células del tubo digestivo (20 g)
❖ Hemoglobina (15 g).
❖ Sólo 6% (~10g) de la proteína que ingresa al aparato digestivo
(alimentos, enzimas, descamación epitelial) sale con las heces

Degradación de proteínas
• Las proteínas intra y extracelulares pueden ser digeridas por proteasas
lisosómicas.
• La semivida (vida media) de diferentes proteínas dentro de un mismo tejido varía
mucho
❖ Vida media corta: Enzimas que ocupan puntos de control importantes del
metabolismo o enzimas que participan de vías metabólicas poco usuales tienen
vida media corta, proteínas y péptidos de señalización.
❖ Vida media larga: Enzimas que catalizan reacciones básicas del metabolismo
casi constantes en condiciones fisiológicas, proteínas estructurales.
Señalización para la degradación:

❖ N-terminales:
• Asp, Arg, Leu, Lys, Phe→ T1/22-3 min
• Ala, Gly, Met, Ser, Thr, Val → T1/2> 10 h (procariotes) > 20 h (eucariotes)
❖ Secuencias repetidas asociadas a alta degradación:

• PEST (Pro, Glu, Ser, Thr)
• KFERQ (Lys, Phe, Glu, Arg, Gln)
❖ Ubiquitinización: marcado con proteína conservada, pequeña (76 r) y

termoestable, para dirigir al proteosoma
Ubiquitina se une covalentemente a otra entonces, esa proteína queda
condenada, queda marcada para ser dirigida al proteasoma donde va a ser
degradada
Proteina-U→ U + octapéptido
Degradación de proteínas
La degradación de proteínas puede darse en los lisosomas o en el citosol.
❖ Degradación lisosomal: Los lisosomas contienen aproximadamente 50
enzimas hidrolíticas llamadas catepsinas activas a pH 5.
En el ayuno es selectiva sobre proteínas con secuencias KFERQ (Lys –Phe -Glu –Arg -
Gln)
❖ Degradación proteosómica: Ocurre en el citosol por un complejo
supramolecular llamado proteosoma.
Ubiquitinización de proteínas
Para que una proteína sea degradada debe portar una cadena de al menos 4 moléculas
de ubiquitina unidas en tándem, en las cuales la Lys 48 de cada ubiquitina forma un
enlace isopeptídico con el grupo carboxilo C-terminal de la ubiquitina siguiente.
❖ Las cadenas de poli-ubicuitina pueden tener 50 unidades o más.
❖ Secuencias PEST ofrecen sitios de fosforilación que dirigen a la ubiquitinización.

❖ N-terminales desestabilizadores en eucariotes se relacionan con dominio RING
fingerE3, E3α → Leu y Phe y básicos

Proteasoma 26 S
Complejo multiproteico que cataliza la proteólisis parcial de las proteínas
ubiquitinizadas en un proceso dependiente de ATP.
Compuesto por:
Centro cilíndrico hueco (Proteosoma20 S) formado por 4 anillos apilados, contiene las
actividades proteolíticas.
- Anillos externos formados por 7 subunidades α.
- Anillos internos formados por 7 subunidades β
Unidad hidrolítica en cavidad central con actividad selectiva:
• β1: reconoce AA ácidos

• β2: reconoce AA básicos OJO
• β5: reconoce AA hidrófobos.
Casquetes 19 S en los extremos, reconoce las proteínas marcadas y remueven la

ubiquitina, de manera que la ubiquitina se recicla
• Base: 9 unidades. 6 ATPasas, reconoce proteínas poliubiquitinizada, la

despliega y permite su ingreso al cilindro.
• Tapa: 8 unidades. Retira la ubiquitina → utiliza ATP
- color naranja es donde están las actividades catalíticas

❖ Actividad tipo quimotripsina porque reconoce aminoácidos hidrófobos
❖ Actividad tipo tripsina porque reconoce aminoácidos ácidos
❖ Pgph o peptidil glutamil péptido hidrolasa reconoce residuos con carácter ácido.

Metabolismo de aminoácidos. Destino del nitrógeno
Ante la necesidad de eliminar amonio siendo que el amonio es tóxico, nosotros lo
hacemos a través de la urea→ somos ureotélicos
Tenemos que beber mucha agua para deshacernos de la Urea → porque ante un
aumento de urea, aumenta la presión osmótica y se retiene agua.
Principales productos de excreción de Nitrógeno
Un promedio de 30 gramos de Urea al día eliminada por los riñones
❖ El nitrógeno que se elimina como Urea y amonio en los riñones procede
principalmente del catabolismo de los aminoácidos
❖ La creatinina que se elimina es proporcional a la masa muscular eliminada
y la función renal y el ácido úrico deriva de la degradación de las purinas.
❖ En menor proporción también eliminamos pigmentos biliares: la urobilina
(es lo que le da el color amarillo a la orina) y la estercobilina (es lo que le da
ese color marrón característico a las heces)
Datos:
❖ El ácido úrico no procede directamente de la degradación de proteínas. Ya que
proviene de la degradación de purinas
❖ Creatinina en su eliminación no depende de la hidratación→ SOLO DE LA
FUNCIÓN RENAL

Movilización del α-amino
Se concentra en 2 actividades enzimáticas principales:
❖ Transaminación (α-aminoácido→ α-cetoácido)
❖ Desaminación oxidativa de Glu (Glu →α-KG + NH3 (DESHIDROGENASA
DEPENDIENTE DE NAD+)
Adicionalmente se observa pérdida del grupo α-amino, por:
❖ Desaminación no oxidativa (Ser/Thr deshidratasa)
❖ Desaminación oxidativa por aminoácido oxidasas
❖ Sistema de escisión de glicina
Transaminación
Reacción reversible, dependiente de fosfato de piridoxal que transfiere grupos amino
entre α-aminoácidos (dadores) y α-cetoácidos (receptores), catalizada por
aminotransferasas.
Es el principal mecanismo de movilización de los grupos α-amino en el catabolismo de
los aminoácidos. Son reacciones bisustrato con mecanismo ping-pong
Son los principales cetoácidos aceptores:
❖ Oxaloacetatato→ Aspartato (Asp)
❖ α-Cetoglutarato→ Glutamato (Glu)
❖ Piruvato (en músculos)→ Alanina (Ala)
Esta reacción, que ocurre en el citosol (Ej: ALT, AST) y la matriz mitocondrial (Ej: ALT),
es muy útil:
❖ Colecta grupos amino de aminoácidos en forma de Asp y Glu
❖ Convierte cetoácidos en aminoácidos no esenciales
❖ Provee cetoácidos para gluconeogénesis
❖ Facilita la oxidación de esqueletos C de aminoácidos

❖ Permite la operación de la lanzadera malato –Asp
La mayoría de los aminoácidos sufre esta reacción.
❖ No se transaminan: Lys, Thr, Arg, Pro, Hyp
❖ Los hepatocitos no transaminan BCAA (Val, Leu, Ile).
PLP deriva de piridoxina vitamina B6 (hidrosoluble)

Recordar: tb es cofactor de la glucógeno fosforilasa
AST. Aspartato aminotransferasa (GOT. Transaminasa glutámico oxaloacética)

❖ Enzima citosólica y mitocondrial
❖ La encontramos sobre todo en hígado, en corazón, musculo esquelético
❖ Convierte glutamato en alfa ceto glutarato y oxaloacetato en aspartato pero de
manera reversible (tiene diversos valores de afinidad para los diversos
sustratos pudiendo operar en los dos sentidos)
ALT. Alanina aminotransferasa (GPT o transaminasa glutámico-pirúvica)

❖ Enzima citosólica, útil para detectar lesión hepática porque tiene una alta
expresión a nivel de los hepatocitos
❖ Utiliza alfa cetoglutarato como cetoácido aceptor, convierte alanina en
piruvato y alfacetoglutarato se convierte en glutamato
Estas enzimas → son marcadores sensibles y marcadores tempranos
Aminoransfersas- Cofactor
Fosfato de piridoxal
Tiene un anillo de piridina
En la posición 4 un grupo aldehído (sirve para unirse a la enzima mediante la formación
de una base de Schiff, o IMINA con un resto de Lisina)

En la posición 5 un éster fosfórico (que
es derivado metabólicamente activo de
la vitamina B6 o piridoxina que se
encuentra en los alimentos)
Lisina no es sustrato de esta
reacción, pero sí participa ligando al
cofactor.
Y el cofactor puede tener dos formas:
PLP o fosfato de piridoxal (figura a),
cuando empieza la reacción, o bien
PMP o fosfato de piridoxamina
(figura d) donde este grupo amino va a
ser el grupo amino que estaba presente
en la posición alfa del aminoácido
dador.
Mecanismo de reacción
Al ser bisustrato o de tipo Ping Pong donde originalmente:
1- Un aminoácido transfiere su grupo amino al PLP → el aminoácido en
cetoácido y el PLP en fosfato de piridoxamina.
2- A su vez, fosfato de piridoxamina transfiere a otros cetoácidos distintos, con lo
cual, el cetoácido se convierte en aminoácido y el cofactor de fosfato de
piridoxamina regresa a PLP.
Tiene 2 fases, pero 3 etapas

❖ Transaminación
❖ Tautomerización del doble
enlace formado
❖ Hidrólisis que libera
cetoácido
1. Un alfa aminoácido en primer lugar desplaza a Lys de su unión con el fosfato de

piridoxal que estaba formando una base de Schiff → se forma un intermedio de
diamina, liberándose la enzima y quedando transitoriamente unido el aminoácido
dador, al cofactor formando un conjunto aminoácido-base de Schiff con el
fosfato de piridoxal → ALDIMINA
2. La segunda etapa de reacción es una tautomerización, reversible en donde el
doble enlace que estaba formado entre el Cα y el nitrógeno amínico va a

experimentar desplazamiento dando lugar a un intermedio que está estabilizado
por resonancia y da lugar a la tercera etapa la cual es una hidrólisis
3. La hidrólisis, una aldimina →acetimina, se deja el grupo amino en el cofactor y
liberar un α-cetoácido. Por ejemplo, si empezamos con alanina→ piruvato
Desaminación oxidativa
Catalizada por una enzima mitocondrial que es glutamato deshidrogenasa, solo con
Glu-
1- un agente oxidante, como NAD+ o NADP+, produce la deshidrogenación que
afecta al Cα y al grupo amino protonado para dar→ α-iminoglutarato como
intermedio
2- y que por hidrólisis libera α-cetoglutarato y NH4+
La reacción es reversible, se encuentra próxima al equilibrio
Si la concentración de NH4 + es grande favorece la formación de Glu y se consume
NADH, pero también se usa mucho α-cetoglutarato
- Esto es desfavorable porque extrae un intermediario del TCA y utiliza
NADH que se utiliza para la fÓx afectan más a organismos que consumen
glucosa >>>>> que a los consumidores de ÁG.
Ej: neuronas → amonio elevado es causa de encefalopatías del SN
Regulación:
La reacción es reversible y cercana al equilibrio
❖ La oxidación de Glu se activa por ADP y NAD+
❖ La síntesis de Glu se activa por GTP y NADH
Desaminación no oxidativa - Serina/treonina deshidratasa

1- Primero una reacción de deshidratación, se forma un producto de
deshidratación, un doble enlace con pérdida de agua. serina→ amoniacrilato
2- A continuación, una adición de agua con pérdida de amonio en el caso de Ser
pasando por aminoacrilato→ piruvato
3- En el caso de treonina siguiendo un mecanismo semejante, se deshidrata, se
forma un doble enlace y luego la hidratación nos va a dar la liberación de
amoniaco →Treonina → 2-cetobutirato

Debido al pH celular el amoniaco se protona y se forma el esqueleto carbonado →como
2-ketobutirato (no se transamina, pero es sustrato para descarboxilación oxidativa)
Desaminación oxidativa
Mediada por aminoácido oxidasa y esta enzima tiene que actuar en los peroxisomas
o cerca de los peroxisomas principalmente en el hígado.
Este tipo de reacción no discrimina entre aminoácidos de la serie D o la serie L ya que
utiliza FMN, que al extraer dos equivalentes de reducción forma un intermediario D/L
Al realizar la oxidación, FMNH2 se recupera reaccionando con oxígeno y formando→
FMN + H2O2 y gracias a catalasa H2O2 se consume, evitando su acumulación
Circulación de aminoácidos
La circulación sanguínea de aminoácidos no es homogénea y varía con la ingesta y el
ayuno.
❖ Mayor circulación:
Ala (músculo →hígado) (600-800 µM) → circula más en estado de ayuno ciclo de Glc-
Ala
Alanina, es una manera indirecta de enviar piruvato emergente de la glicólisis del
músculo, enviarlo al hígado para que produzca glucosa que pasa a la sangre.

Gln (músculo, encéfalo → hígado, riñones) (230 –360 µM). ¿cómo?
Glutamina que se sintetiza a partir de glutamato y amonio por glutamina sintetasa y tiene
dos propósitos: llegar al hígado donde se hidroliza y provee amonio para la síntesis de
urea, que luego se elimina por vía renal
1- Glu+ NH3 + ATP por acción de la enzima glutamina sintetasa → glutamina,
2- glutamina llega al hígado donde se hidroliza y libera NH4+ que se utiliza para
producir urea → Gln es un transporte seguro de NH3
Val (210-270 µM), Gly (200-230 µM)
❖ Menor circulación:
Asp (7µM), Met (24 µM), Glu (30-70 µM), Trp (40 µM) Phe (50-60 µM).
Fenilalanina: la concentración elevada en plasma ocasiona fenilcetonuria que produce
retardo mental, especialmente en la etapa infantil.
La oxidación de glutamina en el riñón cumple notables funciones:
1. En una forma protonada sirve para eliminar por orina excesos de protones, por
eso en la acidosis metabólica la eliminación de amonio esta aumentada, para
eliminar excesos de nitrógeno
2. El amonio es un catión, por lo tanto, con su salida hacia la orina permite la
recuperación de cationes (Na+ y K+) del filtrado glomerular del riñón → en los
túbulos renales
Origen de amonio
El hígado es el único órgano que produce urea y la urea es el principal modo de
eliminación del nitrógeno de los aminoácidos
❖ Desaminación oxidativa de Glu
❖ Hidrólisis de Asn y Gln
❖ Aminoácido-oxidasas dependientes de FMN (hígado y riñón)
❖ Ser/Thr deshidratasas, dependientes de PLP (hígado)
❖ Sistema de escisión de Gly/Gly sintetasa
❖ Metabolismo de nucleótidos de purina (Ciclo del adenilato) y degradación de
pirimidinas.

❖ Ureasa bacteriana (25-30% del amonio hepático) → se ubica en el intestino
❖ Asp-amonio liasa bacteriana (E. coli)
Circulación de amonio
Amonemia normal:
5 -35 µmol/L → ~ 20 µmol/L
Concentración portal: 0,26 mmol/L
Absorción intestinal aporta ~30% del amonio en la
síntesis de urea.
Excreción de urea:30 g/d con dieta occidental
media. Dieta hiperproteica: hasta 100 g/d
Síntesis de urea
❖ Fuente de C:
- CO2 o HCO3-
❖ Fuentes de N:
- Asp, de transaminación con oxalacetato
- Amonio, principalmente de desaminación de Glu
❖ Localización orgánica:
- Exclusivamente hepática (expresión de arginasa)
❖ Localización celular: compartida, vía circular
- Mitocondrial
- Citosólica
Destino del N de los aminoácidos

Ej: empezamos con Ala
1- Alanina con alfacetoglutarato se transamina por Alanina amino transferasa →
Glu + Piruvato
2- Glutamato por Glutamato deshidrogenasa (desaminación oxidativa) → NH4+ +
alfacetoglutarato
El NH4 aporta el primer nitrógeno para la Urea
3- Glu de otro destino obtenido (por transaminación) con oxaloacetato →
alfacetoglutarato + Asp reacción catalizada por la Aspartato aminotransferasa
Este Asp aporta el segundo nitrógeno para la síntesis de urea.

Flujo del N de los aminoácidos hasta la urea
La reacción global, el balance estequiométrico para la síntesis de urea es el siguiente:
NH3 + HCO3- + Asp consumiendo cuatro enlaces ricos en energía de 3 de ATP, nos
va a dar:
2 de ATP, 2 de fosfato, 1 de AMP y pirofosfato+ urea + fumarato.

Parte del requerimiento energético tiene la síntesis de urea, va a ser satisfecho a través
del metabolismo de fumarato → va al TCA
La síntesis de urea ocurre en dos compartimentos; la mitocondria y el citosol
A nivel mitocondrial:
1- Por acción de Carbamil-P sintetasa I HCO3- + ATP para producir→ carboxil
fosfato, (es un anhidrido mixto entre el ácido carbónico y el ácido fosfórico)
- Carboxil fosfato es atacado por el NH3 → forma el ion carbamato.
- Carbamato + ATP → da fostato de carbamilo o carbamoil fosfato (intermedio
de alta energía)
Dato: Esta reacción constituye el principal sitio de regulación fina para la síntesis de
urea.
2- Carbamoilfosfato + Ornitina (aminoácido monocarboxílico diamínico, se parece
mucho a lisina solo que tiene un átomo de carbono menos), por ornitina
transcarbamilasa, se forma → citrulina.
3- Y un transportador de aminoácidos saca citrulina al citosol
A nivel citosólico:
- Citrulina + Asp + ATP y por acción de arginosuccinato sintasa → da AMP y Pi
+ argininosuccinato (el enlace que se va formar es entre el N de Asp, y el C del
fosfato de carbamilo)
4- Argininosuccinato por acción de la Arginosuccinato liasa da → Fumarato +
Arginina
(lo que era Asp → fumarato y el amino del Asp contribuye a la formación de Arg)
5- El fumarato se hidratará produciendo malato
6- Malato ingresa a la mitocondria, por la malato DH→ oxalacetato
(Oxoalacetato puede ser sustrato del TCA o gluconeogénesis, depende de la
CEC)
7- Arginina, por acción de la Arginasa (síntesis exclusivamente hepática)→ forma
Urea + ornitina
8- Ornitina ingresa a la mitocondrias nuevamente y urea es el producto de
excreción

Regulación de la síntesis de urea
❖ Gruesa.
En situaciones de alta ingesta de proteína y el ayuno (gran movilización de aminoácidos
con fines gluconeogénicos) aumenta la expresión de las enzimas del ciclo,
especialmente CPS-I
❖ Fina.
La acumulación de aminoácidos, especialmente Arg, activa N-acetil-glutamato
sintasa, que a su vez forma N-acetilglutamato que es el activador alostérico de
(CPS-1)
Los destinos de N y C de los aminoácidos son diferentes, pero están conectados,
siempre con sentido convergente en el catabolismo reacciones involucran a (Asp) para
formar arginino succinato conectamos el Ciclo de la Urea con El Ciclo de Krebs.
Vía alternativa de eliminación de N de aminoácidos sin

formación de urea
Es un mecanismo de Destoxificación o mecanismo de eliminación de nitrógeno sin
pasar por la desaminación y la síntesis de Urea, valiéndonos de la alta capacidad de
solubilizarse en agua que tiene los aminoácidos
Benzoato (conservante de alimentos procesados) se activan con CoA +ATP → Benzoil-
CoA, que se conjugan con Gly → da Benzoil- Glicina o Ácido hipúrico
- El producto, ácido hipúrico (hipurato) es más hidrosoluble y se elimina con la

orina.
Si la síntesis de urea falla → se acumula amonio → hiperamonemia que afecta al SNC
Administración de fenilbutirato→ experimenta β oxidación → forma fenilacetato que
se activa para dar fenil acetil-Coa.
fenil acetil-Coa se conjuga con Gln → fenilacetil glutamina que se elimina por la orina

En casos de hiperamonemia es más recomendable la administración de
FENILBUTIRATO DE SODIO ya que en un mismo sistema aromático se eliminan dos
átomos de nitrógeno
8.2 Metabolismo de proteínas y aminoácidos. Destino del C de los

aminoácidos
Recordar:
1- Los esqueletos carbonados de los aminoácidos también contribuyen a la
gluconeogénesis, a la síntesis de cuerpos cetónicos, etc.
2- AmInoácidos como Ala va a dirigirse en gran medida hacia el hígado
- Por transaminación con α-cetoglutarato → Glu que por desaminación→ NH4+
- Glu por transaminación con oxaloacetato → Asp (sustrato p/ síntesis de urea)
3- Aminoácidos como Gln se dirige al intestino
- Tiene la capacidad de aportar N en forma de una amida, forma segura de llevar
grupos amino, evitando su protonación por el camino.
- Incorpora N a la biosíntesis de otras moléculas nitrogenadas, entre ellas los
nucleótidos
- En células de alta replicación (ej: linfocitos y enterocitos) tienen alta demanda de
Gln
4- La vía permite conectar la trasferencia de amonio de los intestinos al hígado es
la CIRCULACIÓN PORTAL
5- Los intestinos remiten citrulina (intermedio del ciclo de la urea), y en los riñones
se integrará a partes de las reacciones de la síntesis de urea, aunque esta no se
complete en los riñones.
Clasificación Metabólica de los

Aminoácidos
❖ Cetogénicos: Sus esqueletos carbonados
generan cuerpos cetónicos o sus precursores
→ Lys, Leu. Sus esqueletos carbonados
generan: AcCo y Acetoacetato
❖ Glucogénicos: Sus esqueletos carbonados
generan cetoácidos precursores de Glc: Ala,
Asp, Asn, Arg, Cys, Gly, Glu, Gln, His, Met,
Pro, Ser, Val.
- Sus esqueletos carbonados generan:
• Piruvato
• Oxalacetato
• α-Cetoglutarato
• Succinil-CoA
• Fumarato
❖ Cetoglucogénicos: Sus esqueletos generan
precursores de Glc y cuerpos cetónicos: Ile,
Phe, Thr*, Trp, Tyr

IMPORTANTE
El comportamiento convergente que tiene el metabolismo de los aminoácidos como
otras vías metabólicas con carácter catabólico permite que:
❖ El metabolismo de 20 aminoácidos se clasifique estructuralmente y quede
dividido solo en 7 GRUPOS → 7 esqueletos intermedios
Cofactores implicados en la oxidación de esqueletos de C

Además de los cofactores implicados en deshidrogenaciones (NAD +, FAD,
lipoamida), transferencia de acilo (CoA), carboxilación (biotina), el metabolismo de los
aminoácidos demanda la participación de otros cofactores:
❖ Tetrahidrobiopterina. Hidroxilación de esqueletos aromáticos

Biopterina deriva biosintéticamente de GTP + PEP, (que no son esenciales en
nuestro metabolismo)
1- Tetrahidrobiopterina pierde los H+ que están sobre el N5 y sobre el C6 →
dihidrobiopterina
2- La dihidrobiopterina por acción de dihidrobiopterina reductasa + NADH o NADPH
→ recicla Tetrahidrobiopterina la forma metabólicamente activa
Las reacciones en las cuales este cofactor participa siendo Biopterina son:
- La conversión de Phe→Tyr
- La conversión de Tyr en dihidroxi-Phe (en la síntesis de catecoleminas como
noradrenalina y adrenalina)
- La conversión de Trp en 5-Hydroxi-Trp o Serotonina)
❖ Derivados de ácido fólico (Vit. B9) Transferencia de un átomo de C

con diferentes estados de oxidación (Excepto +4)
Es una vitamina QUE NO SINTETIZAMOS que contiene un anillo de isoaloxazina,
comparativamente un anillo de pteridina →es similar a flavina. Si pteridina
- Recibe una cadena de 3C → BIOPTERINA
- Recibe un paraaminobenzoato + ácido glutámico
→ ÁCIDO FÓLICO (THF)
La forma más reducida es el tetrahidrofolato cuya
estructura es:
- Anillo de 2- amino 4 -oxo 6- metilpterina paraminobenzoato
- una cola de poliglutamato de longitud variable (sirve para retener ác fólico en
la célula)
Requerimiento de Ác fólico 200mg/d y embarazadas 400mg/d (cierre del tubo
neural)

THF es un transferente de C con
distinto estados de oxidación,
excepto el estado 4+ (solo biotina)
Serina como principal
aportantante de C (como n5, n10
metilen THF), también está muy
relacionada con el metabolismo de Met.
Las bacterias sintetizan ácido fólico y las sulfonamidas actúan como agentes
antimicrobianos porque son capaces de inhibir la síntesis de folato en las bacterias por
inhibición competitiva (sulfonamidas son similares a paraaminobenzoato)
¿Cómo actúa THF?
1- Ác fólico transfiere un C y se forma 7,8 dihidrofolato
2- 7,8 dihidrofolato por acción de dihidrofolato- reductasa (DHFR) reduce de la
polihidrogenación del anillo de pteridina con aporte de NADPH, reduciendo N5 y
C6 →THF
Las reacciones más importantes en las que actúa este cofactor
- Retirar un átomo de C de Ser, catalizada por serina-hidroximetil-
transferasa→ metilen-tetrahidrofolato unido al N5 y al N10.
- Y esto, por reducción con NADH se puede convertir en N5-metil-
tetrahidrofolato. (rx reversible)
- El complejo multi-enzimático escisión de glicina, retirar el C𝛼 de la Gly con
THF para producir metilen-tetrahidrofolato.
- Metilen-tetrahidrofolato + NADP por acción de metenil- tetrahidrofolato-
reductasa, reversiblemente forma N5, N10-metenil-tetrahidrofolato, que
por hidratación→ da N10 formil-tetrahidrofolato (participa en la síntesis de
anillo de purina).
- A su vez THF + ácido fórmico → para producir formil-tetrahidrofolato.
- THF puede retirar del metabolismo de His un formimino (C=N)
Dihidrofolato reductasa (DHRF), es importante porque es la que nos permite
regenerar THF en su estado reducido. Existen inhibidores como:
• Trimethoprima: es un inhibidor del DHFR bacteriana y se utiliza con las sulfas

para tratar infecciones bacterianas.
• Pirimetamina: es un inhibidor de (DHFR) que se utiliza en el tratamiento de la
malaria o la toxoplasmosis, que están relacionadas con infecciones por
protozoarios.
• Methotrexato o amethopterina: con un metilo sobre el N10 es un inhibidor del
DHFR de mamíferos. Tratamiento de patologías proliferativas como leucemias,
cáncer, linfomas, reducción de la respuesta inmune o inflamatoria, dado que este
involucra células de alta replicación.
Otros cofactores:
❖ S-adenosil-metionina (SAM, AdoMet). O y N metilación
❖ Coenzima B12. Transferencia intramolecular de metilo/hidruro
❖ Fosfato de piridoxal. Transaminación

Degradación de Esqueletos Carbonados de Aminoácidos
•Familia C3 (generan piruvato): Ala, Ser, Cys, Thr, Gly
•Familia C4 (generan oxalacetato): Asp, Asn

•Familia C5 (generan α-cetoglutarato): Glu, Gln, Arg, Pro, His
•Familia ramificada (3 reacciones iniciales comunes): transaminación, descarboxilación
oxidativa y deshidrogenación dependiente de FAD): Val (succinil-CoA), Ile (succinil-CoA +
AcCoA), Leu (acetoacetato + AcCoA)
•Familia aromática (generan fumarato+ acetoacetato) Phe, Tyr
•Metionina (genera succinil-CoA y Cys)
•Triptófano (genera piruvato + acetoacetato)
•Lisina (genera acetoacetato + AcCoA)
Familia C3 Ala, Ser, Cys, Gly y Thr

❖ Ala → piruvato simplemente por transaminación y reacción con alanina
aminotransferasa usando alfa-cetoglutarato como cetoácido aceptor y PLP como
cofactor (rx reversible)
- Ala → piruvato, preferentemente en el hígado
- Piruvato → Ala, preferentemente en los músculos
❖ Ser → piruvato por acción de serina deshidratasa dependiente de PLP por
desaminación no oxidativa
❖ Ser → Gly + metilen-THF por serina-hidroximetiltransferasa dependiente de THF
❖ Ser por acción de Ser/Thr deshidratasa + PLP → aminoacrilato (es un imino) que
por hidratación→ NH4+ + Piruvato
❖ Cys → piruvato + intermedios azufrados, tiene varias rutas metabólicas

- Eliminación de NH4+ o por transaminación del alfa amino → piruvato
- S terminara → SH2 o tiosulfato → Tiosulfato + cianuro → tiocianato
- No da solo piruvato, sino intermedios azufrados que participan activamente
del metabolismo ya sea en la detoxificación de NH4+, Síntesis de GAGs, pero
también en la incorporación de sulfato activo en forma de
fosfoadenosilfosfosulfato (PAPS)
- A partir de Cys se sintetiza taurina. -→ Ácido Cistein-sulfínico es intermedio
❖ Treonina
1- Thr por acción de treonina-deshidrogenasa oxida el OH secundario →alfa-
amino-beta-cetobutirato, que por la cetobutirato-liasa → Gly + Acetil-CoA,
2- Thr por efecto de serina-hidroximetil-transferasa produce Gly →Ser
→Piruvato
3- Thr por desaminación no oxidativa con Thr-Deshidratasa→ alfa-cetobutirato.
- Alfa-cetobutirato por descarboxilación oxidativa dependiente de (NAD+ y CoA)
→ Propionil CoA → Carboxilación, Racemización, isomerización →Succinil
CoA →TCA
❖ Glicina

1- Ser por Ser-hidroximetiltransferasa: →
Gly con el concurso de THF que se lleva
un C en forma de metilentetrahidrofolato
(reversible)
2- Sistema de escisión de glicina o
glicina-sintetasa (ubic. + a nivel
hepático)
Es un Complejo multienzimático (PLP+
Lipoamida + NAD+) en la cual de Gly:
- C α → metilen-THF.
- COO- → CO2
- alfa-amino → NH4 + NADH
3- Gly por la acción de la D-aminoácido-
oxidasa o por transaminación→ glioxilato
Glioxilato: (tiene un grupo carboxilato y
un grupo aldehído), por oxidación →
oxalato, importante porque el exceso →
precipitación de cristales de oxalato de
calcio como parte de los fenómenos que
ocasionan litiasis renal.
ENZIMAS
1- Ala aminotransferasa (ALT) (PLP)
2- Ser-deshidratasa
3- Sistema de escisión de Gly (Gly descarboxilasa)
4- Ser-hidroximetiltransferasa
5- Ser-hidroximetiltransferasa (PLP)
6- Thr-deshidrogenasa
7- α-amino-ß-cetobutirato liasa
Familia C4 Asp y Asn

1- Hidrólisis de Asn por acción de la
asparaginasa → NH4+ +Asp
2- Asp por acción de aspartato aminotransferasa transfiere el amino a α-
cetoglutarato → oxaloacetato + Glu
3- oxaloacetato + Acetil-CoA → Citrato (TCA)
Familia C5 Glu, Gln, Arg, Pro e His

❖ Glu → alfacetoglutarato + NH4+ por acción de glutamato deshidrogenasa +
NAD+ o NAP+ (desaminación oxidativa, reversible)
❖ Gln → Glu por acción de glutaminasa (hidrólisis)
❖ His →Glu, se forma un intermedio Urocanato (a saber)
1- His por acción de histidina amonioliasa pierde el grupo alfa-amino →
Urocanato
2- Urocanato por urocanato hidratasa → Imidazolona-5-propionato, que se abre
→ formimino glutamato, que + THF → Glu + Formimino-THF
❖ Arg → Glu semialdehído
1- Arg, que por acción de Arginasa → Ornitina

2- Ornintina, por transaminación con Alfa- cetoglutarato (se transamina el amino
terminal) → Glu Semialdehído
3- Glu semialdehído, por una deshidrogenación → Glu
❖ Prolina → Glu semialdehído
1- Prolina por acción de una oxidasa → pirrolina-5-carboxilato
2- Pirrolina-5-carboxilato de manera espontánea se hidrata → glutamato
semialdehido.
Uso sintético de Metionina (ciclo

del metilo activo)
Es importante de ella deriva SAM, que es el
principal agente metilante que tenemos
1- Met + ATP , por transferencia de Met
al adenosilo (perdiendo todo el
fosfato) → SAM.
2- A su vez SAM al metilar pierde su CH3
unido al S → S-adenosil
homocisteína
3- S adenosil homocisteína por hidrólisis
→ homocisteína
4- Homocisteína regenera por
transferencia de metilo de metil-THF
→ metionina + THF
A partir de homocisteína también se sintetiza
Cys

1- Homocisteína + Ser por acción de cistationina-Beta-sintasa dependiente de
PLP → cistationina
2- Cistationina por acción de cistationina liasa → Cys + alfa-cetobuirato
3- Alfa-cetobutirato por descarboxilación oxidativa → CO2 + Propionil- CoA → se
carboxila, isomeriza, recemiza → succinil-CoA → va al TCA
La fuente de metilo para sintetizar y reciclar SAM requiere de la participación de
THF y CoB12
❖ Déficit de THF: Anemia megaloblástica → disminución de Hb y circulación de
eritrocitos inmaduros (de gran tamaño y nucleadas) en sangre
❖ Déficit de CoB12: Anemia perniciosa → trastorno que impide la absorción de la
vitamina B12 por falta del factor intrínseco
❖ Homocisteína es un indicador de algún trastorno cardiovascular. Ej:
homocistinuria (déficit de cistationina santasa)
TRAMPA DE METILOS (distribución de metilo entre THF y la CoB12 antes de llegar a Met)
1- Methilen-THF se reduce → Metil-THF
2- Metil-THF metila a CoB12 → Co-metil-B12
3- Co-metil-B12 metila a homocisteína → metionina
Familia de cadena ramificada Val, Ile y Leu

Características comunes
1- NO se oxidan a nivel hepático porque allí no se expresan las transaminasas
correspondientes
2- Después de ser absorbidos van a pasar por el hígado, donde (se retiene aquello
que se necesita para hacer síntesis de proteínas), y el resto pasa con destino→
los músculos, principalmente y al sistema nervioso.
3- Tres primeras reacciones que experimentan estos aminoácidos son reacciones
similares.
Transaminación donde se producen sus Alfa cetoácidos por acción de
aminotransferasa de aminoácidos de cadena ramificada y PLP
- Leucina→ alfacetoisocaproato
- valina → alfacetoisovalerato
- isoleucina→ alfaceto-β-metilvalerato
Descarboxilación oxidativa
- alfacetoisocaproato → isovaleril CoA.
- alfacetoisovalerato → isobutiril – CoA (que también es producto en la alfa
oxidación del ácido fitánico)
- alfa-ceto β-metil valerato → alfa-metil-butiril- CoA
Deshidrogenación dependiente de FAD

- isovaleril CoA → metilcrotonil-CoA → HMG-CoA que por acción de una liasa
→ Ac CoA y Acetoacetato

- isobutiril – CoA → metil acrílil-CoA → propionil-CoA por 3 reacciones→
Succinil CoA
- alfa-metil-butiril- CoA → tiglil CoA → Ac-CoA + Propionil CoA →SuccinilCoA
En resumen (:
Deshidrogenación Productos
Aminoácidos Transaminación Descarboxilación dependiente de finales
oxidativa FAD
Leucina Alfacetoisocaproato isovaleril CoA. metilcrotonil-CoA Ac CoA y
Acetoacetato
Valina Alfacetoisovalerato isobutiril – CoA metil acrílil-CoA → Succinil CoA
Isoleucina alfacetobetametilvalerato alfa-metil-butiril- tiglil CoA Ac-CoA +
CoA Succinil-CoA
Degradación de Lisina
Importante en el crecimiento y no se puede transaminar
1- Lys + α-cetoglutarato en una rx de condensación (con participación de NADPH)
→ Sacaropina + NADP+
2- Sacaropina en una descarboxilación oxidativa → Glu + α-amino adipato
semialdehído
3- α-amino adipato semialdehído se oxida y transamina → cetoadipato
4- Cetoadipato por descarboxilación oxidativa → Glutaril-CoA
5- Glutaril CoA por deshidrogenación con FAD+ se descarboxila → Crotonil CoA
6- Crotonil CoA + H2O → Hidroximetilbutiril-CoA
7- HidroximetilbutirilCoA + NAD+ → Acetoacetil -CoA
8- Acetoacetil -CoA + Ac-CoA → HMG-CoA → Ac CoA + Acetoacetato
Degradación de Trp
1- Trp por acción de una dioxigenasa → Formilquinurenina
2- Formilquinurenina hidroliza el Formilo
3- Formilo + THF → Formil-tetrahidrofolato + Quinurenina
4- Quinurenina oxida y forma → hidroxiquinurenina que se escinde:
- Ala → Piruvato
- Hidroxiantranilato → alfa cetoadipato (ídem al catabolismo de lisina) →
AcetoAcetato + Ac-CoA
- Dato: 3- Hidroxiantranilato es precursor del anillo de nicotinamida
→ NAD+
Degradación de Phe y Tyr

1- Phe por acción de Phe hidroxilasa, dependiente de tetrahidrobiopterina va a
hidroxilar en C4 → Tirosina + H2O
Obs: deficiencia de Phe hidorxilasa → acumulación de Fenil-Piruvato
2- Tirosina por transaminación → Para-hidroxifenilpiruvato.
3- Para-hidroxifenilpiruvato por acción de una hidroxilasa (dioxigenasa + ác
ascórbico) → homogentisato (incoloro)

Obs: homogentisato es un difenol muy soluble que por acumulación se puede
polimerizar en medio ácido en el acoplamiento oxidativo de fenoles para
formar un pigmento oscuro (Alcaptonuria o enfermedad de Garrot)
4- Homogentisato por acción de una dioxigenasa → Maleilacetoacetato
5- Maleilacetoacetato por acción de una isomerasa→ Fumarilacetoacetato
(fumarato + acetoacetato)
6- También son cetoglucoetogénicos
Aminoacidopatías
Cistinuria que es un trastorno tubulorrenal hay una dificultad la absorción de Cistina (es
el dímero de cisteína) → dificultad para reabsorber este aminoácido que se cristaliza
→litiasis renal
Histinemia déficit en el catabolismo de His que se da el déficit de Histinasa que no
tiene muchos síntomas clínicos, excepto la elevación de la concentración de His en
sangre y orina.
Fenilcetonuria: déficit de Fenilalanina hidroxilasa y de dihidrobiopterina reductasa,
la que recicla al cofactor. Causa retardo mental, el tto es retirar los alimentos naturales
que contienen gran cantidad de Phe y reemplazarlos con cantidades mínimas de Phe y
cubrir las necesidades de este aá esencial.
Albinismo: deficiencia del metabolismo de Tyr
Homocistinuria: déficit de cistatiotina sintasa
Enfermedad de orina de jarabe de arce: déficit de deshidrogenasa de cetoácido de
cadena ramificada
8.3 Metabolismo de proteínas y aminoácidos. Asimilación de amonio.

Síntesis de aminoácidos. Derivados de aminoácidos
Fijación de nitrógeno
❖ Es convertir nitrógeno insoluble a una forma soluble (NH 3, amoniaco). Solo lo
realizan algunos organismos procariontes de vida libre y en asociación con
algunas plantas (Ej. Leguminosas)
❖ Requiere una enzima nitrogenasa que es un complejo de 2 proteínas
- Proteína Fe: homodímero con [4Fe-S]y 2 sitios de unión a ATP.
- Proteína Mo-Fe: heterotetrámero α2β2 que contiene Fe y Mo (cofactor
femoco)
N2+ 8H+ + 16ATP + 16H2O + 8e- → 2NH3+ H2+ 16ADP + 16Pi
Dato: Lehgemoglobina hemoproteína vegetal tiene por objeto fijar oxígeno para que
este no interfiera con la fijación de nitrógeno.
Asimilación de amonio
Implica incorporar amonio directamente a moléculas orgánicas, sean estas moléculas
nitrogenadas o no nitrogenadas.

Los mecanismos en animales son:
- Asparagina sintetasa: Necesaria en la replicación celular.
Solo se expresa en animales, las células tumorales NO LA EXPRESAN, por ello son
dependientes de la Asn
- Asparaginasa: degrada Asn.
Regulación de glutamina sintetasa GSasa (en E. coli)

1- Alostérica: Retroinhibición acumulativa por productos de reacciones que
involucran Gln: Trp, His, GlcN-P, AMP, CTP, carbamil-P (de CPS-II), o por
indicadores del nivel celular de N orgánico (Ala, Gly, Ser)
2- Covalente: La GSasa tiene 12 unidades, que modificadas en Tyr anulan la
actividad.
Inhibición por adenilación en residuos de Tyr, mediada por GS-
adenililtransferasa.
GS-adenililtransferasa + proteína PII uridilada por hidrólisis → desadenila la
misma enzima removiendo AMP, reactivando la GSasa
Regulación de PII
❖ A la alta: ATP y α-KG activa la uridilación del tetrámero PII, que favorece la
desadenilación de GS, y la síntesis de Gln.
❖ Al la baja: Gln y Pi inhiben la uridilación del tetrámero PII, lo que favorece la
adenililación de GS, que inhibe a síntesis de Gln
Síntesis de aminoácidos
❖ Los animales no sintetizamos todos los aminoácidos por:
- Incapacidad de sintetizar cetoácidos con sistemas aromáticos, los de cadena
ramificada o con azufre unido covalentemente a carbono.
- Incapacidad de transaminar todos los aminoácidos.
❖ La carencia de un aminoácido esencial en cantidad suficiente genera balance
nitrogenado negativo.
❖ Los aminoácidos no esenciales se sintetizan a partir de esqueletos carbonados
provistos por diferentes vías metabólicas (glicólisis, ciclo de Krebs), o desde un
aminoácido esencial (Ej: Phe →Tyr; Met →Cys).

Síntesis de aminoácidos no esenciales (Ala, Asp, Asn, Glu, Gln)
Piruvato por Ala-aminotransferasa utilizando otro aá como fuente de grupo amino a
Glu o Asp da → Ala
- Si utilizamos Glu se libera alfacetoglutarato
- Si utilizamos Asp se libera oxoalacetato, que por aspartatoamino transferasa
→ Asp
Asp por asparagina sintetasa + Gln +ATP → Asn + Glu
α-cetoglutarato se transamina con Ala o Asp → Glu
Glu + ATP se activa como γ-glutamilfosfato + NH4+ por la Gln sintetasa → Gln
Glu se fosforila para dar γ-glutamilfosfato, que por reducción da →glutamato-
semialdehido (intermedio de la degradación de Pro y Arg)
Glu-semialdehido se transamina con Glu → ornitina (intermedio del ciclo de la urea)
Ornitina reacciona con fosfato de carbamilo → citrulina → Arg
Glu-semialdehído por una reacción no enzimática se deshidrata a pirrolina-5-
carboxilato que por reducción da → Pro
- Glu-semialdehído aminotransferasa es muy activa en células como
fibroblastos, por alta demanda de Pro.
- Interconversión de Δ1 -pirrolina-5-carboxilato con Pro puede actuar como
lanzadera de equivalentes de reducción entre la VPP y las mitocondrias
3-fosfoglicerato por deshidrogenación con NAD+, el OH 2º →Cetona → 3-
fosfohidroxipiruvato, que por transaminación donde hay cetona entra amina → 3-
fosfoserina y por hidrólisis del fosfato → serina
Tyr a partir de → Phe
En el metabolismo de Met a partir de →Ser + Homocisteína → Cys

Síntesis de aminoácidos aromáticos
No sintetizamos estos aminoácidos porque nos falta las enzimas que producen los
cetoácidos correspondientes.
Aminoácidos aromáticos: Phe, Tyr y Trp, derivan de una ruta que se llama SHIKIMATO
Los precursores son:
- Fosfoenolpiruvato → de la glicólisis
- Eritrosa 4-P → de la fase no oxidativa de la VPP
En este metabolismo hay un intermedio de 7 carbonos, que por una serie de reacciones
→ corismato → antranilato (de él deriva Trp) y prefenato (Phe, Tyr)
Corismato participa una reacción que se llama EPSPS y esa enzima es sensible a un
herbicida llamado Glifosato (inhibe una enzima que participa la síntesis de los
aminoácidos aromáticos y la planta muere)
Derivados de aminoácidos
La Glicina aporta carbono y nitrógeno a la síntesis de porfirinas, es decir a la síntesis
hemo, a la síntesis de glutatión, a la síntesis de Glioxilato, a la síntesis de fosfocreatina
y síntesis de novo de los nucleótidos de purina.

Síntesis de derivados de aminoácidos
Síntesis de hemo (porfirinas)
❖ Se produce en varios tejidos para integrar proteínas como Mb, Hb, citocromos,
NO sintasa, catalasa, etc.
❖ Se inicia en la matriz mitocondrial, sigue en el citosol y culmina en la matriz
mitocondrial.
❖ Sus precursores son Gly y succinil-CoA
❖ Los sitios de síntesis más importantes son:
Médula ósea (principal) en células eritroides → destinada a la producción de hemo para
la Hb
Hígado en hepatocitos → destinada a la síntesis de citocromos que tienen función
respiratoria y no respiratoria.
Reacciones
En la mitocondria
1- Succinil-CoA + Gly por la acción de Delta aminolevulinato sintasa
(descarboxilación mediada por PLP) → Delta aminolevulinico o ALA (un aá)
2- Delta ALA sale con un transportador de deltaALA al citosol
En el citosol
3- 2 moléculas de delta ALA se condensan por la acción de porfobilinógeno
sintasa → porfobilinógeno (anillo pirrólico que tiene en un extremo propionato
y en otro acetato)
Porfobilinógeno sintasa es inhibida por plomo, por eso cuando hay intoxicación por
plomo una de las manifestaciones es la anemia.
4- 4 unidades de porfobilinógeno, por porfobilinógeno desaminasa o
uroporfirinógeno 3 sintasa, →cadena de metilibano lineal que se cierra para
formar → uroporfirinógeno 3
En el producto acetato y propionato no quedan simétricos, acetato-propionato,
acetato-propionato, acetato-propionato, propionato-acetato → uroporfirinógeno 3
(activo)
Si fuera simétrico sería uroporfirinógeno 1 que no es funcional
5- Uroporfirinógeno 3 por 4 reacciones de descarboxilación en los restos de acetato
por uroporfirinógeno descarboxilasa, acetato → metilo y los anillos pirrólicos
están unidos por puentes metileno → coproporfirinógeno 3, que vuelve a
ingresar la matriz mitocondrial
En la mitocondria
6- Coproporfirinógeno 3, por la acción de coproporfirinógeno oxidasa, por
descarboxilación 2 propionatos → vinilo y se forma el → Protoporfirinógeno 9
7- Protoporfirinógeno 9, tiene dos restos de propionato cagados orientados a
exterior y protoporfirinógeno oxidasa se convierten los puentes metilenos →
metinos→ Protoporfirina 9
8- Protoporfirina 9 → una enzima llamada ferroquelatasa introduce el hierro para
convertir protoporfirina 9 → HEMO
Plomo también inhibe ferroquelatasa

Regulación
Hepatocitos
❖ Hemo inhibe:
- δ-ALA sintasa
- Expresión de δ-ALA sintasa
- Transporte de δ-ALA al citosol
Células eritroides
❖ Disponibilidad de hierro
- El hierro es un regulador de la traducción de varios mRNA, por unión a
IRE que flanquean a la porción codificante de varios genes.
- Genes de δ-ALA sintasa, receptor de transferrina, cadenas livianas y
pesadas de ferritina, aconitasa mitocondrial, son regulados por IRE cuya
expresión se regula por hierro.
- También por disponibilidad de hierro y para evitar la acumulación
de hemo se sintetiza GLOBINA a la par para formar → hemoglobina
Datos:
❖ El Fe circula en el plasma asociado a transferrina y se deposita en médula ósea
❖ En el hígado en una proteína de almacenamiento de hierro, la ferritina, que
cuando los niveles de hierro disminuyen, libera hierro.
❖ Ferritina tiene capacidad para ligar más de 20 mil iones hierro
❖ Las porfirias son enfermedades por carencia de expresión de alguna enzima que
tiene que ver con la síntesis de hemo.

❖ Se denominan porfirias a las patologías que resultan de defectos en enzimas
que participan en la síntesis de hemo. Una manifestación de las porfirias
eritropoyéticas y de la intoxicación por Pb es la anemia.
❖ Porfiria aguda intermitente. limitación en la condensación de porfobilinógeno
para producir el hidroximetilbilano que ocasiona algún trastorno de tipo
neuropsiquiátrico
❖ Acumulación de compuestos condensados, ya sea de la síntesis hepática como
la síntesis de las células eritroides, darían lugar a fenómenos de
fotosensibilización.
Porfirias hepáticas
❖ Porfiria aguda intermitente
❖ Porfiria cutánea tardía
❖ Coproporfiria hereditaria
❖ Porfiria variegata
Porfirias de la médula ósea
❖ Porfiria eritropoyética congénita
❖ Porfiria cutánea tardía
❖ Protoporfiria eritropoyética
Degradación del hemo

Células envejecidas son destruidas a nivel del bazo liberan el hierro, que es reciclado
en transferrina → se va a almacenar como ferritina o hemosiderina.
1- El hemo en el eritrocito se libera y por acción de hemo oxidasa el hemo se oxida
se libera Fe3+ + CO → BILIBERDINA (de color verdoso)
Única reacción importante del metabolismo, donde se produce CO.

Biliverdina procede de la ruptura entre los anillos A y B de la secuencia cíclica de
protoporfirina con pérdida del carbono metino en forma de CO
2- Reducción del doble enlace central de biliverdina → BILIRRUBINA (dorado), que
tiene baja polaridad y circula en la sangre unido a albúmina y llega al hígado
Acumulación de bilirrubina no es saludable, tiene que ser eliminado ya que tiene
bastante afinidad por el tejido adiposo.
Si se vierte al intestino enzimas microbianas van a producir la conversión de bilirrubina
por reducción → urubilinógeno, a su vez, en el tracto digestivo, por acción de las
enzimas bacterianas → estercobilina.
urobilinógeno también será absorbido en el intestino, pasará a la circulación portal y
de ahí a la circulación general→ se oxidará a urobilina
Pigmentos biliares
Bilirrubina es el principal pigmento biliar y es el que se acumula en la bilis
1- Bilirrubina (no conjugada) pasa por el hígado donde sus dos restos de
propionato incorporan a un ác glucurónico (en forma de UDP-glucuronato) por
acción de la enzima Bilirrubina:UDP-glucuronil transferasa → diglucuronato
de bilirrubina o bilirrubina conjugada
El producto es mucho más soluble

Ictericia (acumulación de bilirrubina)
Ictericia hemolítica degradación de eritrocitos que da lugar a un aumento de tanto de
la bilirrubina conjugada como la no conjugada → incapacidad de conjugar con
glucuronato y se acumula
Ictericia neonatal existe déficit de madurez hepática → deficiencia en la conjugación
de bilirrubina
Ictericia obstructiva cálculos en la vesícula biliar o en los conductos biliares que no
permiten la descarga de bilirrubina, el hígado conjuga la bilirrubina, pero esta no puede
ser vertida a la bilis y pasar a la sangre, por lo tanto, vamos a tener un aumento en
plasma de la bilirrubina conjugada o bilirrubina directa.
Ictericia hepatocelular defecto en la conjugación de bilirrubina y existe incremento en
la bilirrubina no conjugada, veces estos fenómenos inflamatorios impide la descarga de
bilirrubina conjugada hacia intestino → hepatitis.
Otros derivados de aminoácidos

- Neurotransmisores (catecolaminas, serotonina, GABA, histamina)
- Creatina
- Carnitina
- Óxido nítrico
- Melanina
- Poliaminas (espermidina, espermina)
- Hormonas tiroideas
- Purinas y pirimidinas
- Etanolamina y colina
- SAM
- El γ-aminobutirato es un derivado de Glu por descarboxilación (dep de PLP)
- His por descarboxilación (dep de PLP) → Histamina
Derivados de Tyr
- Catecolaminas (dopamina, norepinefrina, epinefrina)
- Hormonas tiroideas
- Pigmentos de melanina
Catecolaminas
1- Tyr por acción de la tirosina hidroxilasa dependiente de tetrahidrobiopterina
(hidroxilación el OH en 3) → L-DOPA
2- L- DOPA por acción de aminoácido aromático descarboxilasa dependiente de
PLP → dopamina + CO2
3- Dopamina por dopamina beta hidroxilasa dependiente de ácido ascórbico →
Noradrenalina
4- Noradrenalina por acción de SAM→ Adrenalina (medula suprarrenal y SN)

Catabolismo
El catabolismo de las catecolaminas es dependiente de dos actividades enzimáticas:
MAO: monoamina oxidasa, que desamina las catecolaminas.
COMT = catecolamina-O-metiltransferasa, que metila con SAM el OH 3’
Los catabolitos se eliminan con la orina
1. L-DOPA por metilación con COMT va a dar metildopa y producción de ácido
vainilláctico
2. La dopamina puede metilarse primero con COMT y oxidarse después con MAO
para dar ácido homovainílico
3. Epinefrina se va a metilar con COMT para dar metanefrina
4. Norepinefrina oxidarse con MAO y luego metilarse con COMT para dar → ácido
vainillín mandélico (indicador del catabolismo)
Serotonina
En la síntesis de serotonina tenemos al triptófano como precursor:
1. Trp por la acción de la triptófano hidroxilasa (TPH) dependiente de
tetrahidrobiopterina → 5-hidroxitriptofano (5-HT) + dihidrobiopterina
2. 5-HT por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC) para obtener
serotonina o 5- hidroxitriptamina
Serotonina es producida en el intestino, plaquetas y neuronas serotoninérgicas

Catabolismo
- Por la acción de MAO oxida su C portador de amino →a aldehído→ ácido 5-
hidroxi-indol-3-acético (producto de eliminación)
- Serotonina + COMT + N-acetiltransferasa → Melatonina (Inductor del sueño):
Disminuye síntesis de dopamina y de GABA.
Derivados de arginina
Creatina
1- Condensación de Arg con Gly → guanidinio-acetato + ornitina
2- guanidinio-acetato con N-metilación con SAM (Met) → Creatina
3- Creatina por la actividad creatin-kinasa EIM (abundancia de P) →fosfocreatina
que participa en FANS
4- La creatina por deshidratación → creatinina (molécula cíclica que se elimina por
orina, recordar que se va a acumular en el plasma cuando exista insuficiencia
renal)
Óxido nítrico
1- Su precursor es Arg y por la óxido nítrico sintasa + NADPH se produce la
hidroxilación de uno de los N del sistema guanidino → hidroxiarginina
2- Hidroxiarginina+ NADPH → citrulina + NO
Carnitina (derivado de Lys + Met)

1- Se empieza a sintetizar en una proteína en residuos de lisina y se metila por
acción de SAM → residuos N-N-N-trimetil-lisina
2- La proteína que lo tiene se degrada y da → trimetil-lisina libre.
3- Trimetil-lisina por una hidroxilación donde alfa-cetoglutarato es reductor
auxiliar→ 3-hidroxi-trimetil-lisina
4- 3-hidroxi-trimetil-lisina que por acción de una liasa dependiente de PLP →
trimetil-amino-butiraldehido
5- trimetil-amino-butiraldehido por oxidación con NAD+ →da trimetil-amino-
butirato
6- trimetil-amino-butirato y por hidroxilación utilizando alfa-cetoglutarato como
reductor auxiliar → Carnitina.
La síntesis de Carnitina sobre todo se realiza a nivel hepático y muscular, y
cuando esta es procesada entonces nos permite la incorporación de ácidos grasos a la
matriz mitocondrial.
La histamina deriva de histidina por descarboxilación es una amina vasoactiva
relacionada con fenómenos de vasodilatación propia de los estados alérgicos.
γ-aminobutirato es un derivado de glutamato por descarboxilación,
simplemente una reacción de descarboxilación del glutamato nos lleva a la síntesis de
GABA

Síntesis de poliaminas
1. Se inicia con la descarboxilación de Orn → putrescina
2. SAM, previa descarboxilación, transfiere 2 veces propilamina, dando
espermidina y luego espermina
Hormonas tiroideas
Una proteína va a ser yodada en Tyr→ se condensan 2 residuos yodados → proteólisis
→ T3 y T4
8.4 Estructura y metabolismo de nucleótidos
Nucleótidos
Están constituidos por una base nitrogenada, una pentosa y fosfato.
No son combustibles
Tienen mucho N en su estructura

Derivados de nucleótidos
Las purinas empiezan a sintetizarse a partir de la pentosa, en cambio las pirimidinas
no, ellas empiezan a sintetizar el anillo aromático y luego incorporan el azúcar para
formar un nucleótido.

Síntesis de nucleótidos de purina
De novo: es una síntesis convergente
Ribosa-5P → PRPP → IMP →AMP y GMP y por fosforilación
hasta ATP y GTP respectivamente
Rescate de base → rescatamos bases nitrogenadas, para el ahorro de energía y
sustratos.
- Necesitamos dos enzimas

❖ Adenina fosforribosiltransferasa (ARP) Adenina + PRPP como fuente de
ribosa fosfato → AMP + PPi
❖ Hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) que nos permite, la
misma enzima, convertir guanina → GMP e hipoxantina → IMP
Defecto en HGPRT → síndrome de Lesch-Nyhan (LNS).
Síntesis de PRPP
Todos los nucleótidos que tienen ribosa 5 fosfato
necesitan PRPP
Ribosa 5P + ATP + Mg2+ por acción de PRPP
sintetasa donde ribosa 5 fosfato ataca el OH
anomérico al P beta de ATP → AMP + PRPP
❖ Rx inhibida por → acumulación de
ribonucleótidos de purina,
❖ Rx activada por →presencia de (Pi)
Adenilato y guanilato quinasa → muy

específicas
Difosfato quinasas → poco específica
Precursores del anillo de pirimidina son
• FormilTHF C2 y C8
• Gly, C4, C5 y N7
• Asp N1
• Bicarbonato C6
• Gln N3 y N9

Síntesis de nucleótidos de purina
1- Ribosa 5P + ATP por la acción de ribosa- P pirofosfoquinasa o PRPP
sintetasa → PRPP
2- PRPP + Gln por acción de amidofosforribosil transferasa → 5-
fosforribosilamina o PRA
3- Fosforribosilamina (futuro N9) +Gly + ATP por la GAR (glicinamida ribósido)
sintetasa → glicinamida ribósido o GAR
4- GAR + formilo (Futuro N7) por acción de la GAR transformilasa (dep de THF)
→ formilglicinamida ribósido o FGAR.
5- FGAR + Gln + ATP (aporta un N) por acción de FGAM (formilglicinamidina)
ribósido sintetasa → formilglicinamidina ribósido o FGAM
6- FGAM +ATP por AIR (aminoimidazol) sintetasa → anillo de imidazol unido a
ribosa 5 fosfato → 5 aminoimidazol ribósido o AIR
7- AIR, es el sustrato de una carboxilasa + ATP → CAIR o carboxiaminoimidazol
ribósido.
8- CAIR + Asp (carboxilato va a reaccionar con el N alfa) +ATP por acción SAICAR
sintetasa → SAICAR o 5 amino imidazol succinil carboxamida ribósido
9- SACAIR por acción de Adenilosuccinato liasa → Fumarato + AICAR (5
aminoimidazol 4 carboxamida ribósido)
Reacción similar a la lisis de Argininosuccinato de la síntesis de urea
10- AICAR por acción de la AICAR transformilasa un C adicional a partir de N10

formilTHF → FAICAR
Dato: Ribosa 5 fosfato unido al N1 (formando parte del anillo de imidazol), en la
posición 4 un grupo carboxamida y en la 5 un formilamino, → FAICAR.
11- FAICAR por acción de inosina monofosfato ciclohidrolasa por
deshidratación se una base de Schiff entre el aldehído y la amina → IMP
Para la síntesis de AMP
12- IMP + Asp + GTP por la acción de adenilo succinato sintetasa→ adenilo
succinato
13- Adenilosuccinato por acción de una liasa → AMP + fumarato
Para la síntesis de GMP
14- IMP+ NAD+ +H2O por acción de IMP-deshidrogenasa → Xantosina

monofosfato o XMP
15- XMP + Gln + ATP + H2O por acción de GMP-sintetasa → GMP
IMP-deshidrogenasa está inhibida por los derivados de los ácidos micofenólicos que
disminuyen la síntesis de GMP →GDP → GTP y disminuye ác nucleicos.

Regulación de la síntesis de nucleótidos
purínicos.
PRPP: Activador general
Mononucleótidos inhiben su propia síntesis de
manera secuencial.
Acumulación de nucleótidos de adenina
favorecen síntesis de los de guanina y viceversa:
disponibilidad equilibrada
- Acumulación de AMP -/-> IMP →

Adenilosuccinato
- Exceso de GMP -/-> IMP a XMP
Acumulación de todos los nucleótidos mono y

difosfato (AMP.ADP. GMP. GDP) → inhibición de
síntesis de PRPP
Síntesis de nucleótidos de pirimidina

Dato: La síntesis de todos los nucleótidos es
citosólica y las pirimidinas tiene UNA reacción
asociada a las mitocondrias
❖ La carbamil P sinteasa 2 es CITOSÓLICA
❖ Fuente de N es Gln
❖ Inicia la síntesis de novo de los nucleótidos
de pirimidina
❖ Tiene reguladores negativos
❖ UDP, UTP, dUTP, CTP con esqueleto de pirimidina

Reacciones de las síntesis de pirimidinas
1- ATP + HCO3- → carboxil-ATP
2- Carboxil-ATP + Gln → Ácido carbámico
3- Ácido carbámico + ATP → carbamoil-P
Las tres reacciones están catalizadas por la carbamil fosfato sintetasa II
4- Carbamoil-P + Asp (que aporta el N y cadena carbonada) por acción de

aspartato transcarbamilasa → carbamoil aspartato
5- Por una deshidratación intramolecular y la acción de la dihidroorotasa
carbamoil aspartato cierra el ciclo→ Dihidroorotato
1-5 →TODAS ESTAS REACCIONES SON CATALIZADAS POR EL

COMPLEJO MULTIENZIMÁTICO
6- Dihidroorotato por la acción de la dihidrorotato deshidrogenasa (de la

MME) que oxida el C forma un doble enlace → Orotato
7- Orotato + PRPP por la acción de la orotato fosforribosil transferasa →

orotidina monofosfato OMP (primer nucleótido pirimidínico)
8- OMP por la acción de OMP descarboxilasa se descarboxila → UMP + CO2
(fosforilado en 5´)
9- UMP → UDP → UTP
10- UTP +ATP + Gln como fuente de N por la CTP sintetasa → CTP con N en la
posición 4
7-9 →TODAS ESTAS REACCIONES SON CATALIZADAS POR EL

COMPLEJO UMP SINTASA
Enzimas multifuncionales de la síntesis de pirimidinas en células

eucariotas
❖ Complejo multienzimático con 3 actividades (CAD, en animales: una proteína

de 210 kD): Cataliza las reacciones 1-5 de la vía
- Carbamoilfosfato sintetasa II
- Aspartato transcarbamilasa
- Dihidroorotasa.
❖ Complejo UMP sintasa: Cataliza las reacciones 7-9 de la vía

- Orotato fosforribosiltransferasa
- Orotidilato descarboxilasa.
❖ Dihidroorotato deshidrogenasa (monofuncional):

- Se encuentra en la MME
- Es la única reacción mitocondrial en la síntesis de nucleótidos.
- Implica a NAD/NADH: FMN/FMN2 y CoQ/CoQH2
- Cataliza la reacción 6 de la vía: Dihidroorotato → orotato

Regulación de síntesis de nucleótidos pirimidínicos
❖ PRPP es activador de la síntesis de carbamoil-P (CAD) y de la
fosforribosilación de orotato.
❖ ATP favorece la síntesis de PRPP
❖ GTP activa a CTP sintasa (UTP → CTP)
❖ Inhibición: UDP, UTP, dUTP y CTP inhiben el dominio CPS-II de CAD.
❖ CTP inhibe su propia síntesis.
Síntesis de desoxinucleótidos
Ribonucleótido reductasa
Independientemente del nucleótido del cual derive se cataliza por la
RNR
Enzima dimérica compuesta por 2 subunidades (α2β2)
- α(R1): Subunidades más grandes→ Controlan la especificidad de la RNR
Contienen sitios regulatorios: el de actividad y el de especificidad donde se
encuentran dos restos de SH
- β(R2): Mas pequeñas →Constituyen el sitio catalítico de la enzima.
Contienen sitios especiales de radicales tirosilo enfrentados con iones de Fe+3
1. Es una reacción de deshidratación mediada
por radicales, con carácter reductor (no se
forma un doble enlace en C2`).
2. Los carbonos se hidrogenan, lo cual impide la
formación del doble enlace.
3. La enzima termina con grupos sulfhidrilo
oxidados, que deben reducirse nuevamente.
4. Se requiere siempre la participación de
proteínas reductoras:
- Tiorredoxina: Dependiente de FADH2, que
se mantiene reducido por NADPH
- Glutarredoxina: Dependiente de GSH, que
se mantiene reducido por NADPH
En el sitio catalítico el radical tirosilo necesita 2 centros de Fe, unidos por uniones de
oxígeno de algunos aá presentes en la estructura y también de restos de His.
Ausencia de los SH → incapacidad de sintetizar desoxirribonucleótidos
RNR está inhibida por Hidroxiurea → Tto con células tumorales
Recuperación de Sulfhidrilo
1. Tiorredoxina + FADH2 reduce bisulfuro → sulfhidrilo + FAD+
2. Tiorredoxina reductasa + NADPH →recupera Tiorredoxina + FADH2
3. Glutarredoxina reduce bisulfuro → sulfhidrilo + Glutarredoxina oxidada
4. Glutarredoxina oxidada + glutatión → Glutarredoxina + Glutatión oxidado
5. Glutatión oxidado por acción de GSHreductasa + NADPH→ glutatión

Regulación de la ribonucleótido reductasa
❖ Tiene cualidades regulatorias muy específicas
❖ Reguladores alostéricos
- ATP: Activador alostérico para todos los sustratos
- dATP: Inhibidor alostérico para todos los sustratos
(ambos en el sitio de regulación primario o sitio de activación)
- d GTP: Inhibidor alostérico, excepto para la reducción de ADP
Importante para cantidades equilibrada de dGTP y dATP.
- dGTP inhibe a dUDP y dCTP
- Acumulación de dTTP → Activa la producción de dGDP → que a su vez activa
la formación de derivados de adenina
❖ Los desoxirribonucleótidos di-fosfato, luego se fosforilan para tener los dNTPs.

❖ La enzima se inhibe por hidroxiurea o hidroxicarbamida (citotóxicos)
Síntesis de timidilato
Se sintetiza a partir de dUMP por metilación en la posición 5 en el anillo de pirimidina.
Catalizada timidilato sintasa + N5, N10 metilen tetrahidrofolato
dUMP + N5, N10 metilen tetrahidrofolato → dTMP (desoxitimidina monofosfato) +
dihidrofolato
Dihidrofolato por la acción de dihidrofolato reductasa + NADPH → THF
1. Requiere como fuente de C: N5,N10–metilen-THF.

2. Es dependiente de la vía del ácido fólico y la trampa de metilos
3. Origen del C: Serina, por acción de serina hidroximetil-transferasa
(principalmente), glicina el sistema de escisión de la glicina, son las fuentes
que proveen carbono para formar metilen-tetrahidrofolato.
4. Esto explica la importancia de los suplementos de folato en periodos de activa
replicación celular, como la gestación.
5. Timidilato, solamente tiene un rol dentro del metabolismo celular, que es formar
parte del ADN.
6. 5-fluorouracilo que es el precursor de fluoro-desoxi-UMP actúa inhibiendo la
síntesis de timidilato
Regulación de dihidrofolato reductasa

❖ Methotrexato y aminopterina (en mamíferos)
❖ Trimetoprima (en bacterias)
❖ Pirimetamina (en protozoarios) → utilizada en el tratamiento de malaria o de
toxoplasmosis.

Degradación de bases nitrogenadas
❖ Nucleótidos purínicos → ácido úrico
❖ Nucleótidos pirimidínicos (hasta urea y CO 2)
- Ureído propionato
- Ureído isobutirato
Degradación de AMP
1. AMP por la acción de AMP desaminasa (pierde el amino) → IMP + NH4+
2. IMP por la acción de nucleotidasa pierde el fosfato → inosina
3. Inosina por la acción de purina nucleósido fosforilasa + Pi → ribosa-1-P +
hipoxantina
4. Ribosa-1-P por fosforilación -→ regenera PRPP
5. Hipoxantina por acción de xantina oxidasa (metaloenzima) → xantina
6. Xantina por la xantina oxidasa → ácido úrico (eliminado por orina)
Otra vía difiere en los primeros pasos
1- AMP por acción de una nucleotidasa → adenosina
2- Adenosina por la adenosina desaminasa (ADA) → inosina + NH4+
3- Mismos pasos hasta ácido úrico
Degradación de xantina
1- Xantina monofosfato por la acción de una nucleotidasa → xantosina
2- Xantosina por la purina nucleósido fosforilasa → xantina
3- Xantina por xantina oxidasa → ácido úrico
4- Ácido úrico tiene la capacidad de tautomerizarse a pKa 5,4
Degradación de Guanina
1- GMP, por una nucleotidasa → Guanosina
2- Guanosina, por la purina nucleósido fosforilasa→ Guanina + ribosa-1P
3- Guanina por guanina desaminasa, →xantina + NH4+
4- Xantina por xantina oxidasa → se conduce a ácido úrico.
Ciclo del adenilato

Fuente rápida de conversión de Asp →
fumarato (que va al TCA)
1. Síntesis de IMP
2. IMP + Asp + GTP
→adenilosucciniato
3. Adenilo succiniato →AMP +
Fumarato (TCA)

Ácido Úrico
Orina pH < 5,75, predomina el ácido úrico
Habrá uratos en túbulos distales y sistema colector, y ácido úrico en el resto.
Urato sódico se reabsorbe y se secreta en forma parcial en túbulos proximales, luego
se secreta en el asa de Henle y se reabsorbe parcialmente en túbulo distal
Excreción neta: 400 –600 mg/24 h
Aspirina inhibe su excreción y reabsorción
Hiperuricemia: > 600 mg / 24 h
- Trastorno primario
- Trastorno secundario a cáncer, soriasis, glucogenosis de von Gierke
El exceso de ácido úrico en la sangre (hiperuricemia) puede generar acumulación en las
articulaciones, ocasionando gota, y en los riñones produciendo litiasis
Se trata con alopurinol, un análogo de hipoxantina, que se convierte en aloxantina e
inhibe a xantina-oxidasa, actúa como sustrato suicida
Degradación de nucleótidos de pirimidina

1- CMP por acción de una nucleotidasa →
citidina.
2- Citidina por acción de una citidina
desaminasa → Uridina
3- O bien, UMP por una nucleotidasa →
Uridina
4- dTMP por acción de la nucleotidasa →
desoxitimidina
5- Uridina o desoxitimidina por acción de
uridina fosfofrilasa → Uracilo o Timina
+ Ribosa-1P
6- Uracilo o timina por acción de dihidrouracilo deshidrogenasa + NADPH →
dihidrouracilo o dihidrotimina
7- Dihidrouracilo o dihidrotimina hidrata el doble enlace por acción de la
hidropirimidina hidratasa y se abre el anillo
- β Ureído propionato en el caso de uracilo o citidina
- β Ureído isobutirato en el caso de timidilato
8- Ureído propionato o isobutirato por acción de la β ureído propionasa
- β Ureído propionato → β -alanina
➔ NH4+ y CO2
- β Ureído isobutirato → β -aminoisobutirato
9- β -alanina y β -aminoisobutirato por acción de una aminotransfersa
- β -alanina da → Semialdehido malónico.
- β -aminoisobutirato → Semialdehído metilmalónico
10- Metilmalónico semialdehído o Semialdehido malónico se condensan con CoA +
NAD+
- Semialdehido malónico → Malonil-CoA → síntesis de ácidos grasos
- Metilmalónico semialdehído → Metilmalonil-CoA → Succinil-CoA

Las pirimidinas experimentan DEGRADACIÓN COMPLETA
Trastornos hereditarios del metabolismo de pirimidinas

Anemia megaloblástica: hay aciduria orótica (orotato en orina) por defecto de orotato
fosforribosiltransferasa y de la orotidato descarboxilasa → que participan en la
síntesis de UMP → tratamiento oral de uridina
Gota → por exceso de ácido úrico
- Incapacidad de regular a la PRPP sintetasa que es fundamental para la síntesis

de purinas
- Exceso de purinas → aumenta la degradación → genera mucho ácido úrico
Gota → Deficiencia parcial de HGPRTasa → Exceso de producción y excreción de
purinas
Síndrome de Lesch- Nyham → Deficiencia completa HGPRTasa → Exceso de
producción y excreción de purinas. Retardo mental. Parálisis cerebral. Automutilación
Deficiencia HGPRTasa → no se recuperan las bases y se degradan todas hasta ácido
úrico
síndrome de SCID es inmunodeficiencia combinada grave → por deficiencia de
adenosina desaminasa → Desoxiadenosuria → Bajo nivel de linfocitos T y B.
Hipogammaglobulinemia
- Deficiencia enzima adenosina desaminasa (ADA) → acumulación adenosina
y AMP
- Acumulación de AMP → acumulación de AMP y dATP → dATP es un inhibidor
general de la síntesis de desoxirribonucleótidos
Deficiencia de Purinanucleósido fosforilasa → bajo nivel de linfocitos T y acumulación
de otros nucleósidos a nivel de nuestra excreción.
Síntesis de cofactores
Síntesis de NAD+/NADP+
1- Niconamida (vitamina B3) + PRPP → Nicotinamida
mononucleótido
2- Nicotinamida mononucleótido + ATP → Nicotinamida
adenina dinucleótido (NAD+) + PPi
3- Nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) + ATP →
Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP+)

Síntesis de Coenzima A
1- Ácido pantoténico + β-mercaptoetilamina + fosfoadenosina difosfato (dADP)
2- Fosforilación del ácido pantoténico (vitamina hidrosoluble) → panteteína
3- Unión con beta-mercaptoetilamina (procedente de cisteína)
4- Descarboxilación de Cys.
5- Unión a AMP.
6- Fosforilación del C3’ de la ribosa.
Síntesis de FAD+
1- Riboflavina (vitamina B2) + ATP → flavina mononucleótido (cofactor de aá
oxidasa y complejo I de CTE)
2- Flavina mononucleótido (FMN) + ATP → flavina adenina dinucleótido FAD+ + PPi

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2.1- Proteínas.

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pyro-glutamato Glu (consiste en la formación de una

PUNTO ISOELÉCTRICO DE PROTEÍNAS

pH < pI → Proteína protonada, con carga (+)

pH = pI → Proteína neutra, carga =0

pH > pI → Proteína desprotonada, con carga (-)

Recordar: “La protonación o desprotonación de residuos altera la estructura proteica y su

❖ Oxitocina es un péptido producido a nivel del hipotálamo que va a actuar sobre

- Mantiene reducido el hierro de Hb y otras enzimas

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2.5 Proteínas. Proteínas fibrosas: colágeno y elastina

COMPOSICIÓN DEL COLÁGENO

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2.4 Proteínas. Estructura terciaria y cuaternaria

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