Resumen – Antígenos y Estructura de los Anticuerpos:

Una vez la Innata reconoce los PAMPs,

se activa, desarrollando mecanismos
efectores humorales y celulares. Las
células dendríticas del Sistema Inmune
Innato activan a la Inmunidad
Adaptativa, mediante la activación de
Linfocitos T, que junto con los Linfocitos
B (liberación de anticuerpos) son las
células de la Inmunidad Adaptativa, con
receptores para el reconocimiento
específico de antígenos.
Anticuerpos: Mecanismo de efectores de la inmunidad adaptativa en la
respuesta inmune. Receptores de antígenos de membrana de los Linfocitos B
(producidos por estos), pero en forma soluble en el plasma.
Antígenos: Sustancias provenientes de patógenos, o moléculas externas, que
pueden ser reconocidas por receptores específicos del sistema inmune
adaptativo.
Como sabemos, la respuesta Inmune Innata es inmediata, y demora horas,
mientras que la adaptativa es más lenta, ya que requiere de Linfocitos T y B,
luego de una exposición a patógenos, se conservará una MEMORIA, que
utilizarán frente una 2ª exposición, para aumentar la respuesta.
Receptores del Sistema Inmune Adaptativo:
Los Linfocitos T (TCR) tiene 1 solo sitio de
unión, mientras que la Ig tiene 2 (B).
La Ig interacciona con una alta diversidad de
macromoléculas, o moléculas pequeñas. El
antígeno es más afín por la Ig.
Mientras que el TCR interactúa con péptidos en
forma lineal, asociados a la proteína MHC en la
membrana de células presentadoras (como
dendríticas).
Antígeno:
Antigenicidad: Capacidad de una molécula para interaccionar con los productos
finales de la respuesta inmune específica (Anticuerpos o Receptores T).
Capacidad de que existan receptores que interaccionen con el antígeno.
Inmunogenicidad: Capacidad de una molécula para generar una respuesta
inmune humoral o mediada por células.
Haptenos: Pequeñas moléculas antigénicas, ya que pueden desarrollar
receptores que lo reconozcan de manera específica, pero no inmunogénicas,
ya que no pueden desarrollar una respuesta inmunológica, pero pueden activar

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el sistema inmune, que se desarrolle la respuesta, y generar anticuerpos que lo
reconozcan de manera específica.
Factores que contribuyen a la inmunogenicidad:
- Agente extraño (no propio), peso molecular (cuanto más pesado, más
reconocible), composición química y heterogeneidad, susceptibilidad al
procesamiento y presentación de antígeno, genotipo (influencia de MHC), dosis
y vías de administración.
Epítope: Es la región del antígeno involucrada directamente en la interacción
con el receptor específico de la membrana linfocitaria o con anticuerpos libres.
Valencia del Antígeno: Número de determinantes antigénicos (epítopes)
presentes en la molécula.
Epítope B: Reconocidos por Receptores de la Célula B (BCR) o anticuerpos
libres. La zona que lo reconoce se denomina paratope. Un antígeno puede
tener más de un epítope distinto, siendo reconocidos por anticuerpos distintos.
Epítope T: Un mismo antígeno puede tener varios epítopes T, la
diferencia está en como son reconocidos. El epítope T, tiene que
estar presentado por la célula presentadora de antígenos como un
complejo con la proteína MHC.
Estructura Básica de las Inmunoglobulinas
(anticuerpos):
Están compuestas por 4 cadenas polipeptídicas, 2
cadenas pesadas (H) idénticas, y dos cadenas livianas (L)
idénticas, ambas tienen regiones constantes, como variables.
Región bisagra: Permite la movilidad de los Fab, le da mayor rango para
interaccionar con antígenos.
Región Fc: Interacción C-Terminal con las cadenas pesadas del anticuerpo,
define o modula la función efectora de los anticuerpos.
Cadena liviana: Presenta un dominio variable y uno constante.
Cadena pesada: Presenta un dominio variable y 3 o más constantes, según el
isotipo.
Paratope: Sitio de unión al antígeno, está conformado por 2 dominios variables,
uno dado por la cadena liviana y otro por la pesada.
Dominios de Inmunoglobulinas: Unidad estructural de aprox. 110 aá,
plegada en forma de barril, compuesta por 2 hojas β antiparalelas conectadas
por un puente disulfuro.
Dominio proteico, distribuido en diversas proteínas, como en anticuerpos y en
ciertas moléculas de adhesión (altamente versátiles), involucrados en diversas
funciones del sistema inmunológico, desde la comunicación celular a las
interacciones moleculares.
En el caso de la cadena variable, vemos que puede variar uno, o dos loops
más del dominio, y estos cambios en los bucles no afectan a la estructura, sino

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que le da la capacidad de poder tener gran variabilidad,
cuando se arma el dominio, los bucles se aproximan entre
sí, y forman las regiones determinantes de la
complementariedad (CDR1, CDR2 y CDR3).
El sitio de unión al antígeno, estará formado por un
dominio variable de la cadena liviana, un dominio variable
de la cadena pesada, y cada domnio consta de 3 CDR
que con su combinación formarán el paratope o sitio de
unión al antígeno.
Unión entre el Antígeno y el Anticuerpo:
- Las cadenas pesadas y livianas tienen 3 regiones de hipervariabilidad (CDR),
que resultan agrupadas por el plegamiento de cada dominio y de las cadenas
de los anticuerpos dando lugar al paratope (sitio de unión al antígeno), variable.
- Regiones hipervariables forman múltiples contactos con el antígeno. El
contacto más amplio es con CDR3, que es el más variable de los 3, sin
embargo, la unión del antígeno no es únicamente en función de los CDR, ya
que pueden haber contacto con residuos estructurales.
Características de los Epítopes B: Variable, diferentes formas y tamaños.
Los paratopes se amoldan a estos epítopes para generar la mayor interacción
posible. Pueden ser hendiduras, formas más planas (en epítopes grandes),
canales (epítopes cilíndricos), tuberancias (se insertan dentro del epítope). Es
muy grande la variedad que adquieren los paratopes para interaccionar de la
mejor manera, para brindarle una gran especificidad.
Interacción Antígeno-Anticuerpo: Vemos la alta complementariedad (llave-
cerradura), que hay entre estos, define una gran especificidad, generando una
fusión que favorece que se mantengan unidos.
Interacciones entre el Epítope B y su Paratope:
Hay variabilidad entre el tamaño de los epítopes, los pequeños son
reconocidos por surcos o pozos en la estructura del anticuerpo, mientras que
los epítopes grandes pueden ser reconocidos por superficies planas
involucrando múltiples interacciones.
La topología del sitio de unión del anticuerpo (paratope), es distinta para los
distintos tipos de antígenos. Presenta especificidad por su epítope.
Tipo de Epítopes B: Un mismo antígeno puede tener distintos epítopes, y
diferentes epítopes en su molécula disponibles para que los anticuerpos lo
puedan reconocer.
Conformacional: Formado por un grupo de aminoácidos, no contiguos a nivel
de secuencia, pero adyacentes en la formación. Si la proteína se desnaturaliza,
el anticuerpo no lo reconoce.
Lineal o Secuencial: Formado por una secuencia de aminoácidos contiguos. Si
se desnaturaliza la proteína, si se puede reconocer.

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Neoantigenos: Generados por modificaciones
postraduccionales de las proteínas, (Ej: fosforilación,
proteólisis, etc.).
Complejo Antígeno-Anticuerpo: Se mantienen unidos por
interacciones no covalentes (ej. hidrofóbicas), lo que determina
que sea un proceso reversible, el complejo Antígeno-
Anticuerpo, puede retroceder y dar Antígeno (Ag) y Anticuerpo
(Ac) libres, se establece un equilibrio.
Afinidad: Fuerza de unión entre un único paratope y un único
epítope.
KD (constante de afinidad): se determina a partir de las concentraciones en el
equilibrio KD = ([Ac][Ag]) / ([Ac-Ag])
- Baja afinidad: requiere concentraciones
altas de Antígeno y Anticuerpo libres para
que se favorezca la formación del complejo
Anticuerpo-Antígeno.
- Alta afinidad: con concentraciones bajas
de Anticuerpo y Antígeno libre, se favorece
la formación del inmunocomplejo (Ac-Ag).
Avidez: Fuerza global de interacción entre más de un sitio de unión del
anticuerpo a un antígeno con múltiples epítopes repetidos. Depende de la
valencia del anticuerpo y del antígeno.
Si existen múltiples sitios de unión en el anticuerpo, y en el antígeno, la avidez,
será mayor que la afinidad.
3 conceptos importantes a recordar:
- Especificidad: Cuánto reacciona el paratope con su epítope blanco, y no con
moléculas similares. Cuando el paratope reacciona con epítopes diferentes
hablamos de reactividad cruzada.
- Afinidad: Fuerza de unión entre un único paratope y un único epítope.
- Avidez: Fuerza global de unión entre más de un sitio de unión del
anticuerpo a antígenos con múltiples epítopes repetidos.
Funciones de los Anticuerpos: No todos los anticuerpos cumplen
las mismas funciones, hay diferentes isotipos que llevan a cabo
diferentes funciones.
5 Isotipos de Anticuerpos:
Diferentes composiciones en las cadenas constantes, y de cadenas
pesadas, da lugar a 5 clases de inmunoglobulinas, existen diferencias
en las secuencias. Las diferencias estructurales de las cadenas pesadas, le
confieren distintas funcionalidades a las clases y subclases de anticuerpos.
Poseen diferencias en cuanto a la flexibilidad de los anticuerpos, y capacidad
de polimerizar, la IgM puede formar pentágonos, la IgA dímeros.

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Isotipo de IgM Humana: Es el receptor de
membrana de los Linfocitos B Vírgenes. Tiene
una alta avidez, ya que presenta 10 sitios de
unión, pueden unirse simultáneamente varios
determinantes antigénicos y reforzar la
interacción.
Ventaja adicional: Interacción con antígenos
multivalentes, como la superficie microbiana fuerza un cambio estructural que
expone a sitios en su FC, que resultan accesibles al componente C1q del
complemento, iniciando así la vía clásica de activación del complemento.
Posee un gran tamaño que la imposibilita difundir a los tejidos, limitando su
acción, siendo su principal acción en sangre libre.
Subclases de la IgG Humana: Son las más abundantes en el suero. Con sus
4 subtipos presenta importantes diferencias estructurales que le otorgan su
funcionalidad. Clase principal de anticuerpos que difunden a los tejidos, por su
tamaño y abundancia, donde llevarán a cabo la neutralización de toxinas. Son
las principales proteínas transportadas a través de la placenta (por su alta [] y
vida media, además de su rol dominante contra virus y bacterias).
La subclase con actividad efectora más potente en cuanto activación del
complemento y opsonización son IgG1 e IgG3. Siendo la IgG1 la más potente
(60-70%). Estas reaccionan contra antígenos proteicos, median reacciones de
activación del complemento y fagocitosis.
IgG2: Producida contra carbohidratos (cápsulas bacterianas).
IgG4: Muy poco abundante en condiciones normales. No tiene una clara
funcionalidad, no tiene un componente inflamatorio asociado. ‘’Neutralización’’.
Isotipo de IgE Humana: Hay niveles bajos en el plasma en condiciones
normales. Aumenta ante la infección parasitaria. Su función es ejercida por
receptores para su FC.
Están presentes en mastocitos (células localizadas en los sitios de entrada de
patógenos, como mucosa y piel, con gránulos de histamina), en basófilos y
eosinófilos activados (en circulación).
Función: Dirige la acción de los eosinófilos contra parásitos, desgranulación de
mastocitos en presencia de antígeno específicos. Principal mediador del
proceso de alergia.
Isotipo IgA Humana: En su forma monomérica en el plasma hay 1-3mg/mL,
cumpliendo un importante rol en la inmunidad sistémica. Actúa en la
neutralización de patógenos o sus productos, no fija el complemento.
Encargada de la protección de mucosas, donde está formando un dímero,
unido por un polipéptido denominado cadena J (predomina IgA2 dimérica).
Actúa en la neutralización de toxinas y adición de patógenos.

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La IgA secretada aparece en la lágrima, mucosa, saliva, leche materna y
secreciones intestinales, donde interactúa fuertemente con el mucus intestinal
favoreciendo al captura y eliminación de
microorganismos.
Tabla con la Función de las distintas
clases de Inmunoglobulinas:

Inmunoglobulinas de Membrana – Receptor B (BCR): Las

inmunoglobulinas de membrana se presentan como complejos o
componentes que participan en transmisión de señales. En el caso de
la Ig de receptor B Vírgenes, el sector IgM no es pentamérico, la IgM
secretada está acompañada de dos cadenas con dominios de
inmunoglobulinas Igα e Igβ, que participan en la señalización por
motivos de ITAM (secuencias de aminoácidos en los receptores de
células inmunológicas que desempeñan un papel crucial en la
transmisión de señales y la activación de las células inmunológicas
en respuesta a reconocimiento de antígenos, es decir, colaboran en
la activación de la célula B, luego que los IgM reconocen al antígeno mediante
las vías de señalización.
Teoría de la Selección Clonal: En un
linfocito B maduro, hay en su membrana
IgM e IgD, estos BCR, que están en la
membrana son iguales para todos. Aquellos
paratopes (BCR), que reconozcan al
antígeno, se activan si reciben la
cooperación de los Linfocitos T, y pasarán a
una fase de proliferación, donde se dará la
expansión clonal, y pasará a las diferentes
diferenciaciones, ya sea transformarse en
una Célula Plasmática (secretora de
anticuerpos), o Linfocitos de Memoria.
Por antígeno darán muchas expansiones clonales que reconocen epítopes
específicos del antígeno, ya que los antígenos pueden tener más de un epítope

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Anticuerpos Policlonales y Monoclonales:
Los anticuerpos producidos en la respuesta
inmune a un antígeno (por infección o
inmunización por vacuna), es de naturaleza
policlonal.
Estos resultados de distintos clones de Células
B, son activados y se diferencian en Células
Plasmáticas productoras de anticuerpo,
produciendo una determinada subclase de anticuerpo, con una afinidad dada
por el epítope que reconoce, habiendo clones que reaccionan contra distintos
epítopes del mismo antígeno.
Hay varias tecnologías para fabricar anticuerpos más definidos con una
especificidad y la misma afinidad por el antígeno, y son nominados anticuerpos
monoclonales, provenientes de un único clon, lo que representa una ventaja
para muchas aplicaciones prácticas de los anticuerpos tales como su uso como
herramientas analíticas o su aplicación como moléculas terapéuticas.
Alta Densidad de Anticuerpos:
- Se dispone de un repertorio de más de x107 anticuerpos diferentes, y en el
genoma humano contamos con entre 20-25mil genes (104).
¿Cómo se almacena en el genoma la información para generar un repertorio
proteico tan grande?
Martín Ricca – 2023.