Anticuerpos

Reconocimiento del antígeno:

- Los mecanismos de inmunidad innata reconocen estructuras que son comunes a

grupos de microorganismos relacionados, a través de lo que se denominan receptores
de patrones de reconocimiento (PRR, del inglés pattern recognition receptors).
Ejemplos de estas estructuras antigénicas son los lipopolisacáridos, los mananos, las
flagelinas o los ácidos nucleicos víricos o bacterianos.
- Existen familias de PRR que reconocen específicamente estos ligandos. Entre estas
familias de sensores de patógenos se encuentran los TLR (del inglés, Toll like receptor),
los NLR (del inglés, nucleotide-binding oligomerization domain [NOD] and leucine-rich
repeat [LRR]-containing receptors), los RLR (del inglés RIG-like receptors) y los
receptores para lectinas de tipo C (CLR, del inglés C-type lectin receptors).
- Los TLR son proteínas de membrana que actúan como sensores para señales tanto
extracelulares (cuando están en la membrana extracelular) como intracelulares
(cuando se encuentran en endosomas).
- Los CLR están presentes en la parte extracelular de la membrana plasmática e
interactúan con diferentes tipos de lectinas e hidratos de carbono presentes en
distintos patógenos.
- Los NLR y RLR son sensores citosólicos que se activan en presencia de bacterias
intracelulares o virus.
- Todos ellos constituyen un estímulo muy potente para la activación de la respuesta
innata y adaptativa, puesto que promueven la producción de diversas citoquinas.
- Los linfocitos B reconocen el Ag por medio de un receptor que consiste en un
anticuerpo anclado a la membrana. Una vez activados, los linfocitos B se
transformarán en células plasmáticas productoras de anticuerpos, en su forma
secretable, con la misma especificidad frente al Ag.
- Los linfocitos T reconocen el Ag a través de un receptor específico (receptor de la
célula T [RCT]) cuando este ha sido procesado y presentado por las CPA unido a las
moléculas del CPH.
- Así pues, existen tres clases de moléculas utilizadas por el sistema inmunitario
adaptativo, capaces de reconocer el Ag: los anticuerpos, las moléculas CPH y el
receptor de la célula T (RCT).

Estructura y tipos:
- Son una familia de glucoproteínas con capacidad para unirse a los antígenos
(Ag) de forma específica.
- Si se compara la capacidad de reconocimiento del Ag por parte de los
anticuerpos, los receptores de las células T (RCT) y las moléculas del complejo
principal de histocompatibilidad (CPH), los anticuerpos se unen más a los
antígenos.
- Los anticuerpos son producidos por los linfocitos B.
- Los anticuerpos son secretados y se distribuyen en los líquidos biológicos por
todo el cuerpo (suero, mucosas, etc.)
- Los anticuerpos también se encuentran en la superficie de los linfocitos B,
acoplados a la membrana plasmática, funcionando como el receptor del Ag
específico para cada linfocito B.
- Los anticuerpos, al ser secretados, se unen al correspondiente Ag y
desencadenan mecanismos efectores que se dirigen a su eliminación.
- La eliminación del Ag requiere la mayoría de las veces la interacción del
anticuerpo con algunos componentes del sistema inmunitario (proteínas del
complemento, fagocitos, eosinófilos, etc.).
- La eliminación del Ag requiere a menudo la interacción del anticuerpo con Las
funciones efectoras de los anticuerpos permiten la eliminación de microbios o de
toxinas microbianas, la activación del sistema del complemento, etc.
- Las moléculas de anticuerpo comparten las mismas características estructurales
básicas, pero muestran una variabilidad importante en las regiones que se unen a los
Ag.
- Esta estructura básica simétrica consiste en dos cadenas ligeras y dos cadenas pesadas
idénticas. Cada cadena ligera se une a una cadena pesada mediante un puente
disulfuro. A su vez, las dos cadenas pesadas están unidas entre sí mediante puentes
disulfuro, de forma que la molécula de anticuerpo se constituye con su clásica
estructura de Y. Estas cadenas contienen una serie de dominios homólogos de unos
110 aminoácidos que se repliegan de forma independiente.
- Tanto las cadenas ligeras como las pesadas contienen una región aminoterminal
variable (denominada VL en el caso de las cadenas ligeras y V H en el caso de las cadenas
pesadas), que participa en el reconocimiento del antígeno, y regiones constantes (C)
carboxiterminales (CL para la cadena ligera y C H1, CH2 y CH3 para la cadena pesada), que
participan en las funciones efectoras de los anticuerpos.
- Las regiones VL y VH se encuentran yuxtapuestas y definen la zona de interacción con el
Ag. Así, cada anticuerpo presenta dos regiones de unión al Ag definidas por la
interacción entre las regiones variables de cada cadena ligera y pesada de la molécula.
- La mayoría de las diferencias de secuencia entre los anticuerpos se concentran en tres
pequeños segmentos de las regiones V L y VH que se denominan regiones
hipervariables: CDR1, CDR2 y CRD3 (Regiones determinantes de la complementariedad
[CDR]).
- Estas forman unos bucles expuestos y accesibles dentro de la molécula, que
interactuarán con la superficie del Ag. Las regiones hipervariables son las que
confieren al anticuerpo la especificidad para su unión a un Ag determinado. La
formación de puentes de hidrógeno, enlaces iónicos, interacciones hidrófobas o
interacciones de van der Waals entre la superficie del Ag y el anticuerpo determinarán
la afinidad de esta interacción.
- Las regiones C de las cadenas pesadas median las funciones efectoras de los
anticuerpos. Atendiendo a la estructura de estas regiones C de las cadenas pesadas,
los anticuerpos se subdividen en varias clases o isotipos, que se designan como IgA,
IgD, IgE, IgG e IgM. A su vez, los isotipos IgA e IgG se pueden dividir en subclases (IgA1
e IgA2; IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, respectivamente).
- La inmunoglobulina D (IgD) es, de las proteínas presentes en el suero
humano, la menos conocida en cuanto a su función biológica. 
- Las regiones C de cada isotipo y sus subtipos son diferentes, y realizan funciones
efectoras distintas.
 - Atendiendo al extremo carboxilo de las regiones C de las cadenas ligeras, podemos
distinguir dos clases de isotipos, denominados k y l. Así, una molécula de anticuerpo
puede tener dos cadenas k o dos cadenas l, pero nunca una de cada. En los humanos,
aproximadamente el 60% de los anticuerpos presentan cadenas ligeras k, mientras que
el 40% restante presenta cadenas l.

Especificidad, diversidad y afinidad:

- Como se ha mencionado anteriormente, los anticuerpos son capaces de reconocer de

forma específica una amplia variedad de Ag con diferentes afinidades. Esta propiedad
será dependiente de las regiones V del anticuerpo. Así, la especificidad del
reconocimiento del Ag es muy alta, pudiendo distinguir pequeñas diferencias en la
estructura de este; sin embargo, algunos anticuerpos pueden reconocer y reaccionar
con dos Ag diferentes pero muy relacionados estructuralmente, en un fenómeno que
se denomina reacción cruzada.
- Un individuo es capaz de producir una gran variedad de anticuerpos
(aproximadamente 109), cada uno con una especificidad distinta. Esto constituye lo
que se denomina el repertorio de anticuerpos, y viene determinado genéticamente
gracias al proceso de recombinación aleatoria de un conjunto limitado de secuencias
de ADN que codifican para las regiones V de las cadenas pesadas y ligeras, así como a
la adición aleatoria de secuencias de nucleótidos a estos genes.
- La unión estrecha entre el anticuerpo y el Ag permitirá la neutralización de este. Por lo
tanto, es muy importante que la afinidad de esta interacción sea lo más alta posible,
algo que se consigue mediante un proceso que ocurre en la maduración de los
linfocitos B, una vez que han sido activados por el Ag, y que se denomina mutación
somática.
- En este proceso se generan nuevas estructuras de los dominios V, algunas de las cuales
fijarán el Ag con mayor afinidad de lo que lo hacía el dominio V original. Los linfocitos
que produzcan anticuerpos con mayor afinidad por el Ag serán estimulados
preferentemente por este Ag, convirtiéndose en los linfocitos dominantes, en un
proceso denominado maduración de la afinidad.

Receptor de la célula B:
- Como hemos dicho, los anticuerpos son producidos y secretados por los linfocitos B.
Pero, además, los anticuerpos (en concreto los subtipos IgM o IgD) pueden
presentarse anclados en la membrana plasmática de los linfocitos B, formando parte
del receptor del linfocito B. Cada linfocito presenta una especificidad por un Ag que
viene determinada por la inmunoglobulina que presenta en la superficie celular. Pero
esta inmunoglobulina de membrana se presenta asociada a un heterodímero formado
por las cadenas proteicas Igα e Igβ unidas por puentes disulfuro. Estas cadenas
presentan una porción citoplasmática que contiene unos motivos capaces de
transmitir señales al interior de la célula cuando la inmunoglobulina de membrana ha
reconocido el Ag. Estas secuencias citoplasmáticas se denominan ITAM (del inglés
immunoreceptor tyrosine-based activation motif). Así pues, el complejo IgM o IgD
asociado al heterodímero Igα/Igβ constituye el receptor de la célula B (RCB).
- La capacidad de una inmunoglobulina de presentarse anclada en la membrana
plasmática o en su forma secretable depende de la presencia/ausencia de una
secuencia específica en el extremo C terminal.

Uso de anticuerpos en biomedicina:

- El desarrollo de técnicas para producir anticuerpos monoclonales específicos contra un

Ag determinado ha supuesto un tremendo avance en biomedicina, particularmente en
tres campos: a) diagnóstico de enfermedades; b) terapia biológica para el tratamiento
de enfermedades, y c) investigación
- Los anticuerpos monoclonales, son anticuerpos que proceden de un único clon de
linfocitos B y que reconocen específicamente un único determinante antigénico. En el
diagnóstico histopatológico, los anticuerpos monoclonales se utilizan
fundamentalmente para la localización inmunohistoquímica de proteínas. Se pueden
detectar así proteínas de agentes patógenos, como virus, bacterias, hongos o
parásitos, que han infectado un tejido, por lo que su localización puede ser de gran
importancia en el diagnóstico. También permiten valorar la presencia de proteínas
cuyo nivel está alterado en los tejidos como consecuencia de una patología, como el
cáncer, la inflamación, las enfermedades degenerativas, etc.
- Otras técnicas de diagnóstico que utilizan anticuerpos son el ELISA (enzyme-linked
immunosorbent assay) y el radioinmunoensayo. Estas técnicas permiten medir niveles
de una proteína concreta en fluidos, incluso si se encuentra en cantidades muy
pequeñas. Por ejemplo, permiten determinar en sangre los niveles de hormonas,
citoquinas y factores de crecimiento, cuyos valores anómalos pueden ser indicativos
de una enfermedad.
- El campo de la terapia biológica con anticuerpos es también de enorme y creciente
importancia. Los sueros completos o inmunoglobulinas purificadas se han venido
utilizando desde hace tiempo para neutralizar infecciones, toxinas y venenos. Los
sueros se obtienen de animales (como caballos o cerdos) a los que previamente se les
ha 710 inoculado el Ag de interés. Se utilizan para el tratamiento inmediato de
patologías de origen infeccioso como el tétanos y la difteria; o contra los venenos de
serpientes, alacranes, etc.
- Más recientemente se han desarrollado anticuerpos monoclonales que bloquean la
acción de proteínas cuyos niveles están alterados en algunas patologías, como el
cáncer o enfermedades autoinmunes que desencadenan procesos inflamatorios.
Como se ha explicado en el capítulo 16, en algunos tratamientos oncológicos se
emplean actualmente anticuerpos monoclonales que frenan el desarrollo tumoral.
Algunos ejemplos son: transtuzumab (anti-Her-2) contra el cáncer de mama;
cetuximab (anti-EGFR) contra el cáncer colorrectal y de cabeza y cuello.
- Otro campo en el que se indica que tienen gran importancia es en la investigación. Las
diferentes técnicas que utilizan anticuerpos (p. ej., inmunohistoquímica, ELISA,
Western blot, radioinmunoensayo) permiten determinar los niveles de expresión de
una proteína en un tejido, conocer con qué proteínas interacciona nuestra proteína de
interés, cómo se regula, dónde se localiza intracelularmente y cómo se altera en
situaciones patológicas. Por lo tanto, los anticuerpos son herramientas de primera
necesidad en investigación biomédica.
Complejo principal de histocompatibilidad:

- Los linfocitos T pueden reconocer un Ag presente en otra célula a través de su

receptor antigénico T (v. más adelante). La tarea de presentar antígenos asociados a
células para que sean reconocidos por los linfocitos T corre a cargo de proteínas
especializadas que son codificadas por genes presentes en el locus denominado
complejo principal de histocompatibilidad (CPH) (o, como hemos indicado antes
«complejo mayor de histocompatibilidad», MHC).
- El descubrimiento de los genes del CPH se realizó en la década de los años cuarenta
del siglo pasado, cuando George Snell y su equipo utilizaron técnicas genéticas para
analizar el rechazo de tumores y otros tejidos trasplantados entre cepas de
laboratorio. Para ello, generaron cepas de ratones consanguíneas mediante
apareamientos repetidos entre hermanos. Después de unas 20 generaciones, cada
miembro de una cepa consanguínea tiene secuencias de ADN idénticas en todas las
localizaciones de todos los cromosomas y se habla de ratones singénicos. En el caso de
genes polimorfos, cada cepa consanguínea presentará un único alelo de la población
original. Las diferentes cepas de ratones pueden expresar diferentes alelos y se
denominan entonces cepas alogénicas. Cuando se injerta un tejido de un animal a
otro, puede ocurrir que el injerto sea rechazado o, por el contrario, que sea aceptado.
Cuando se realizan trasplantes entre ratones de una cepa consanguínea no se produce
el rechazo del tejido, por lo que se observó que el reconocimiento de un injerto como
propio o extraño es un rasgo heredado. Los genes responsables de este fenómeno se
denominaron genes de histocompatibilidad y las diferencias entre el tejido propio o
extraño fueron atribuidas a polimorfismos genéticos entre sus diferentes alelos. La
identificación de los genes responsables de los rechazos llevó al grupo de Snell a
localizar este gen en el cromosoma 17, y se dieron cuenta de que tenía una estrecha
relación con el gen que codifica para un Ag del grupo sanguíneo polimorfo
denominado antígeno II. Por este motivo, esta región fue denominada región de
histocompatibilidad 2. Luego se identificaron otros genes que contribuyen en menor
medida al rechazo. Posteriormente, se observó que otros genes del CPH controlaban la
respuesta inmunitaria a Ag proteicos (genes Ir, del inglés immune response) y,
finalmente, se demostró que los linfocitos T debían reconocer el Ag unido a una
molécula del CPH codificada por un alelo concreto, en un fenómeno que se definió
como restricción del CPH.
- Más adelante se identificaron los genes del CPH humano, que se denominan antígenos
leucocíticos humanos (HLA, del inglés human leucocyte antigens) y son equivalentes a
las moléculas H-2 del ratón. Así, basados en las homologías estructurales y en sus
secuencias, se ha visto que los genes del CPH identificados como determinantes del
rechazo de injertos en ratones (H-2K, H-2D y H-2L) son homólogos a los genes del CPH
humanos (HLA-A, HLA-B y HLA-C) y se agrupan como genes del CPH de clase I. Del
mismo modo, los genes Ir, responsables de la respuesta inmunológica del ratón (I-A e
I-E), son homólogos a los genes identificados como responsables de las respuestas
mixtas linfocíticas en humanos (HLA-DR, HLA-DP y HLA-DQ), y se agrupan como genes
del CPH de clase II. El conjunto de alelos del CPH presentes en cada cromosoma se
denomina haplotipo del CPH. En los humanos, cada alelo del HLA recibe una
designación numérica (p. ej., HLA-A1, HLA-B7, HLA-DR4) y todos los individuos
heterocigóticos tendrán dos haplotipos.
- El descubrimiento de que la respuesta inmunitaria aparece ligada a la restricción del
CPH abrió las puertas al conocimiento de los mecanismos de acción del sistema
inmune. 712. Los estudios de cristalografía de las moléculas del CPH de clase I y clase II
han permitido comprender cómo se produce la presentación antigénica a los linfocitos
T.
- Cada molécula del CPH presenta una hendidura o bolsillo extracelular donde se unen
los péptidos antigénicos, que será reconocido por el receptor de los linfocitos T. Si
analizamos la estructura de las moléculas del CPH de clase I y de clase II vemos que
son extraordinariamente parecidas.
- Las moléculas de clase I constan de dos cadenas polipeptídicas unidas de forma no
covalente: una cadena α codificada por el CPH, de unos 44-47 kDa, y una subunidad de
12 kDa no codificada por el CPH que se denomina β2-microglobulina, y que no es
polimórfica. La cadena α consta de tres dominios (α1, α2 y α3) en su región
extracelular, de una región transmembrana y de una pequeña región citoplasmática. Al
observar la estructura de esta cadena α, encontramos que los dominios α1 y α2 (con
estructura de hélice α) definen una hendidura en cuyo fondo se encuentra una
estructura de lámina plegada β.
- Las moléculas de clase II están compuestas por dos cadenas polipeptídicas asociadas
de forma no covalente: una cadena α de 32-34 kDa y una cadena β de 29-32 kDa. A
diferencia del complejo de clase I, ambas moléculas están codificadas por genes
polimórficos. Del mismo modo que en el caso del CPH de clase I, los extremos amino
de las cadenas α y β (dominios α1 y β1) definen la hendidura a la que podrá unirse un
péptido antigénico. Al igual que en el caso de las moléculas de clase I, los dominios α1
y β1 presentan un alto grado de polimorfismo, mientras que los dominios α2 y β2 no
son polimorfos. El dominio β2 presenta un bucle encargado de la unión a la molécula
CD4 de los linfocitos T. Los extremos carboxilo de las cadenas α y β se anclan en la
membrana plasmática y sobresalen un poco a la región citoplasmática de la célula.