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Aquí proponemos que la memoria inmune innata, o''inmunidad entrenada'', es una forma
primitiva de adaptación en la defensa del huésped, que resulta de la reorganización de la
estructura de la cromatina, que proporciona una respuesta aumentada pero no específica
a la reinfección. Por el contrario, la memoria inmune adaptativa es más avanzada, con
una mayor magnitud de respuesta mediada por los cambios epigenéticos, así como la
especificidad mediada por la recombinación de genes. Un modelo integrador de memoria
inmune es importante para una amplia comprensión de la defensa del huésped, y para
identificar los enfoques más eficaces de modulación en beneficio de los pacientes con
infecciones y enfermedades mediadas por el sistema inmunológico.
Durante una infección, la inmunidad innata es la primera en ser activada (la reacción
inflamatoria), y no tarda más que unas horas en activarse completamente (Netea et al.,
2017). Esto es crucial para la defensa del huésped en la primera fase de una nueva
infección. Aunque la inmunidad innata es generalmente capaz de eliminar el patógeno de
forma eficaz, la eliminación inicial de la infección puede fallar debido al elevado número o
virulencia de los patógenos invasores. En estas situaciones, se activan los linfocitos y los
mecanismos inmunológicos adaptativos, lo que permite el reconocimiento específico y la
eliminación del patógeno. El establecimiento de la inmunidad adaptativa necesita de una a
dos semanas y es importante para la defensa del huésped durante las últimas fases de
una infección y durante las infecciones secundarias debido a su capacidad para "recordar"
y responder más eficazmente a la reestimulación (Farber et al., 2016).
Los procesos inmunológicos innatos y adaptativos se vieron inicialmente como respuestas
relativamente compartimentadas en el tiempo, pero las investigaciones realizadas en los
dos últimos decenios han demostrado claramente la existencia de fuertes vínculos y de
una red eficiente entre ellos. La activación de la respuesta inmunitaria adaptativa y la
inducción de la memoria inmunitaria clásica en los linfocitos dependen del sistema
inmunitario innato, en particular de las células que presentan antígenos, como las células
dendríticas. Los efectos posteriores de la activación de los linfocitos se ejercen entonces
amplificando las respuestas inmunitarias innatas, como la fagocitosis y la eliminación de
patógenos por ciertas células inmunitarias innatas.
Dos propiedades que discriminan la inmunidad innata y adaptativa son, por un lado, la
especificidad y, por otro, la capacidad de construir una memoria inmunológica de larga
duración. Tradicionalmente se considera que las respuestas inmunitarias innatas son
inespecíficas y no tienen capacidad de adaptación, mientras que las respuestas
inmunitarias adaptativas reconocen con gran precisión diferentes patógenos mediante
procesos de combinación de genes en la familia de genes de la inmunoglobulina, y
posteriormente construyen la memoria inmunológica (Danilova, 2012) (Figura 1). El
concepto de que la inmunidad innata no es específica ha sido cuestionado por el
descubrimiento de los receptores de reconocimiento de patrones (PRR). Estos receptores
expresados en una variedad de células dentro del sistema inmunitario innato reconocen
componentes específicos de los microorganismos, y la combinación de PRR expresados
por una célula inmunitaria puede llevar a un reconocimiento parcialmente específico del
tipo de microorganismo encontrado: por ejemplo, las células inmunitarias innatas
reconocen la diferencia entre una bacteria Gram-negativa y una Gram-positiva, pero no
entre dos especies o cepas estrechamente relacionadas (Medzhitov y Janeway, 2000). En
el presente examen no analizaremos los progresos realizados en la comprensión del
reconocimiento de patógenos mediante PRR, ya que éste es el tema de muchas
excelentes reseñas recientes en la bibliografía (por ejemplo, O'Neill y otros, 2013).
Sin embargo, hay distintos mecanismos moleculares que remedian los dos tipos de
memoria inmunológica. Basándonos en argumentos moleculares, inmunológicos y
evolutivos, proponemos que la memoria inmune innata es una forma primitiva de memoria
inmune presente en todos los organismos vivos, mientras que la memoria inmune
adaptativa es una forma avanzada de memoria inmune que representa una innovación
evolutiva en los vertebrados. Sobre la base de las propiedades complementarias de los
dos tipos de memoria inmunológica, y de una serie de argumentos biológicos como los
que se describen a continuación, sostenemos en esta Perspectiva que el desarrollo de la
memoria inmunológica innata y adaptativa representa un continuo evolutivo. También
proponemos que estas dos formas son dos pasos evolutivos hacia el desarrollo de
mecanismos efectivos de adaptación a un entorno que se une a microorganismos
potencialmente patógenos.
FIGURA 1
Durante las primeras horas y días de una infección, la invasión de patógenos induce la activación de células
inmunes innatas como macrófagos, monocitos o células NK o factores humorales como el complemento.
Estas vías activan fuertemente una reacción inflamatoria y eliminan los patógenos (inmunidad innata). En los
pocos casos en que no se elimina la infección, los patógenos son ingeridos y procesados por las células
presentadoras de antígenos, seguido de la presentación de antígenos y la estimulación de una activación
específica de los linfocitos T y B. A su vez, esto conduce a la expansión clonal y a la activación de los
mecanismos efectores (por ejemplo, la liberación de citoquinas, inmunoglobulinas) (inmunidad adaptativa).
FIGURA 2
La memoria inmunológica se define como un cambio en el estado del sistema inmunológico de un huésped
después de una infección aguda (o una vacunación), que conduce a una respuesta más eficaz contra la
reinfección. Es importante que durante la inducción de la memoria inmunológica, entre la primera infección y
la reinfección, el estado inmunológico vuelve funcionalmente a un estado basal bajo, mientras que la
capacidad de respuesta más fuerte se imprime a nivel epigenético (A). Por el contrario, la adaptación se define
como el cambio a largo plazo de la respuesta inmunológica determinado por un cambio constante de las
condiciones ambientales, o debido a un insulto crónico (por ejemplo, una infección crónica), que conduce a
un nuevo estado funcional. Es importante señalar que el estado inmunológico funcional durante la adaptación
no vuelve al bajo estado basal existente antes del insulto (B)
Si estos datos argumentan fuertemente la presencia de la memoria inmune en todos los
grupos de organismos superiores, ¿cómo se puede definir esto? Una definición simple es
que la memoria inmunológica se refiere a la capacidad del sistema inmunológico de
responder más rápida y eficazmente a un patógeno. Esta definición abarca todos los
procesos descritos como memoria inmunológica en plantas, invertebrados y vertebrados,
aunque no discrimina entre las diferencias de acción observadas en los diversos grupos
de organismos. En un estudio reciente, Pradeu y Du Pasquier (2018) proponen un modelo
multidimensional de la memoria inmunológica, en el que discriminan menos de seis
variedades de memoria inmunológica: la memoria adaptativa clásica en los vertebrados,
la memoria inmunológica de las células NK, la inmunidad entrenada en las células
mieloides, la preparación en los invertebrados, la memoria inmunológica en las plantas
(por ejemplo, el síndrome respiratorio agudo grave) y la memoria basada en Crispr/Cas en
las bacterias y las archaeas (Pradeu y Du Pasquier, 2018). Estas formas de memoria
inmunológica difieren en sus propiedades basadas en una serie de características básicas
de la respuesta: fuerza, velocidad, extinción (inversión del estado basal), duración y
especificidad. Sin embargo, aunque esta clasificación es útil para comprender la
presencia ubicua de la memoria inmunológica en todos los organismos vivos, creemos
que esta compartimentación de la memoria inmunológica no refleja el sustrato molecular,
biológico y funcional común de las características de la memoria en diferentes
organismos.
1). Hay una diferencia conceptual entre dos formas de adaptación inmunológica: la
memoria inmunológica y la diferenciación inmunológica.
Otra distinción importante que hay que hacer es entre la preparación y la memoria. La
preparación es también un término que se ha utilizado para describir el aumento de las
respuestas a un estímulo secundario, aunque a menudo se trata de un proceso agudo
que no conlleva efectos de memoria a largo plazo. Por ejemplo, durante la infección
aguda del paludismo hay una hipersensibilidad bien conocida de las células inmunitarias a
los microorganismos Gram-negativos que puede dar lugar a síntomas agudos graves: las
células inmunitarias están preparadas para responder de manera aguda con una mayor
liberación de citoquinas. Sin embargo, esto no implica una respuesta de memoria que
persista durante meses o años. Sin embargo, eso no implica una respuesta de memoria
que persista durante meses o años.
Aquí nos centraremos en el concepto de memoria inmune, que creemos que caracteriza a
todos los organismos vivos. Proponemos que hay un continuo evolutivo entre la memoria
inmune innata y la adaptativa basado en dos propiedades fundamentales mediadas por
mecanismos distintos:
La inmunidad entrenada puede mediar por lo menos algunos de los efectos protectores de
la vacunación. Existen pruebas convincentes de estudios que demuestran que la
vacunación con el bacilo de la vacuna contra la tuberculosis Calmette Guerin (BCG), la
vacuna más utilizada en todo el mundo, induce una protección independiente de las
células T contra las infecciones secundarias con Candida albicans, Schistosoma mansoni
o la gripe en los animales (Spencer et al., 1977; Tribouleyet al., 1978; van 't Wout et al.,
1992). Los datos sobre seres humanos completan estos estudios: La vacunación con
BCG en voluntarios humanos protege contra una infección experimental con el virus de la
fiebre amarilla (Arts et al., 2018), mientras que grandes estudios epidemiológicos han
informado de efectos protectores heterólogos de la vacunación con BCG y sarampión
(Benn et al., 2013; Goodridge et al., 2016). Además, la latencia de los herpesvirus
aumenta la resistencia a los patógenos bacterianosListeria monocytogenes e
Yersiniapestis (Barton y otros, 2007), y la protección se logra mediante el aumento de la
producción de IFNgand y la activación sistémica de los macrófagos. Análogamente, la
infección con el parásito helmínticoNip-postrongylus brasiliensis induce un
macrofageofenotipo a largo plazo que daña al parásito e induce la protección contra la
reinfección independientemente de los linfocitos T y B (Chenet al., 2014).
Las células NK pueden ser activadas por el citomegalovirus: después de la infección por
el citomegalovirus murino (mCMV) (Nabekura et al., 2015; Schlums et al., 2015; Sun et
al., 2009; Sun et al., 2012), las células NK portadoras del receptor Ly49H proliferan,
persistiendo en los órganos linfáticos y no linfáticos durante la fase de contracción de la
respuesta celular NK. Al reinfectarse, las células NK ''de memoria'' sufren una expansión
secundaria, degenerando rápidamente y liberando citoquinas, induciendo así una
respuesta inmunitaria protectora (Sun et al., 2009). Se han propuesto varios mecanismos
posibles para explicar las propiedades de memoria de las células NK, que implican ya sea
la IL-12/IFNgaxis (Sun et al., 2012) o la activación de la molécula coestimuladora DNAM-1
(molécula accesoria de DNA-1, CD226) (Nabekura et al., 2014)
La memoria NK inducida por el CMV parece ser específica: los estudios de ratón no
demostraron una mayor capacidad de respuesta de las células de memoria NK inducidas
por el CMV contra otras infecciones como la gripe o la listeria (Min-Oo y Lanier, 2014). Del
mismo modo, los estudios en humanos no muestran ninguna capacidad de respuesta de
la población de células NKG2C+CD57+ NK expandidas en individuos (H)CMV+
(Hendrickset al., 2014). Se ha sugerido que las células NK cebadas con citoquinas
también desarrollan propiedades similares a las de la memoria. Tanto las células NK del
ratón como las humanas estimuladas con una combinación de IL12, IL15 e IL18
mostraron una mayor producción de IFNg en respuesta a la segunda estimulación
secundaria con citoquinas o células tumorales semanas después de la citoquinaprimina.
Las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2) que comparten el progenitor linfoide
común con las células NK, B y T, no poseen receptores de antígenos pero pueden ser
activadas por las citoquinas. También muestran el potencial para "recordar" su estado de
activación y generar respuestas mejoradas en la estimulación secundaria. En el pulmón,
los alérgenos inhalados estimulan a las células ILC2 para que produzcan IL-5 y IL-13 de
manera dependiente de la IL-33 (Halim et al., 2014). Tras la activación inducida por el
alergeno, las CIL2 pulmonares se expanden, seguidas de una fase de contracción en la
que no producen citocinas. Una población de CIL2 experimentada con alérgenos persiste
en el pulmón y los ganglios linfáticos. Ante un desafío secundario con alérgenos no
relacionados, las CIL2 con memoria dan una respuesta inmunológica más robusta. La
sensibilización de los ratones con IL-33 fue suficiente para que las CIL2 de memoria
respondieran a la estimulación secundaria de los alérgenos, lo que indica el carácter no
antígeno específico de la memoria de las CIL2.
Estas observaciones también pueden poner de relieve la posición única de las células CIL
y NK en la encrucijada evolutiva entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. En
conjunto, estos estudios murinos y humanos complementarios demuestran que las
respuestas inmunitarias innatas tienen la capacidad de ser "entrenadas" y, por lo tanto,
ejercen un nuevo tipo de memoria inmunológica en la reinfección, para lo cual se ha
propuesto el término "inmunidad entrenada" (Netea et al., 2016; Netea et al., 2011).
Recientemente se ha propuesto una ampliación del concepto de inmunidad entrenada
para que contenga también tipos de células no inmunes, como las células epiteliales.
Dado que la gran mayoría de las células mieloides, como los monocitos, los granulocitos y
las células dendríticas, son de corta vida, se cuestiona cómo las células inmunitarias
innatas mantienen y propagan el fenotipo observado de memoria inmunitaria innata más
allá de su propia vida durante un período de hasta tres meses y más. En concreto, se
demostró que la aplicación sistémica del compuesto de glucano de la pared celular
fúngica conduce a una modulación de las propiedades transcriptómicas, metabólicas y
funcionales de la cascada hematopoyética-progenitora en la médula ósea, generando a
su vez más células mieloides con una cinética más rápida a expensas del linaje linfoide
(Mitroulis et al., 2018).Dado que la gran mayoría de las células mieloides, como los
monocitos, los granulocitos y las células dendríticas, son de corta vida, se cuestiona cómo
las células inmunitarias innatas mantienen y propagan el fenotipo observado de memoria
inmunitaria innata más allá de su propia vida durante un período de hasta tres meses y
más. En concreto, se demostró que la aplicación sistémica del compuesto de glucano de
la pared celular fúngica conduce a una modulación de las propiedades transcriptómicas,
metabólicas y funcionales de la cascada hematopoyética-progenitora en la médula ósea,
generando a su vez más células mieloides con una cinética más rápida a expensas del
linaje linfoide (Mitroulis et al.., Mecánicamente, estos efectos se atribuyeron a los eventos
de señalización de la banda IL1 GM-CSF, con la inducción del metabolismo del colesterol
y la mejora de la glicólisis, lo que condujo a una producción más robusta de células
efectoras mieloides en caso de reincidencia del LPS. Estudios similares en ratones
inyectados con BCG demostraron el efecto de la vacunación en la mieloposis de
remodelación, que a su vez media una mejor defensa innata contra las micobacterias
(Kaufmann et al.., Además, en un modelo de entrenamiento inmunológico innato inducido
por una dieta alta en grasas, se han demostrado efectos similares en la mieloposis, lo que
pone de relieve los efectos potencialmente perjudiciales del estilo de vida en la reactividad
del sistema inmunológico, lo que explica, al menos en parte, los fenotipos de activación
inmunológica manifiesta observados en personas obesas.
Hasta ahora, los estudios sólo han dilucidado los efectos de los estímulos de
entrenamiento aplicados sistémicamente. Sin embargo, fisiológicamente, el entrenamiento
inmunológico innato tópico parece muy probable, ya que el pulmón, las mucosas o la piel
están regularmente expuestos a una amplia gama de con-stituyentes microbianos. De
hecho, el entrenamiento inmunológico innato puede inducirse en el modelo de curación de
heridas Askin utilizando la administración tópica del ligandoTLR3 Poly I:C, lo que conduce
a una mayor capacidad de regeneración de la piel después de la lesión. Este proceso de
mejora de la reparación de las heridas dependía de la señalización sostenida del AIM2 en
el depósito de células madre epiteliales en la zona afectada de la piel, lo que demostraba
claramente que la formación inmunológica innata también puede ser provocada
localmente, independientemente de las células inmunitarias (Naik y otros, 2017). Además,
estudios anteriores en el pulmón sugieren que las células inmunes innatas del pulmón son
capaces de recordar su historial inflamatorio. Los estudios que investigaron el efecto de
dos infecciones virales subsiguientes no relacionadas entre sí, el virus de la gripe A y el
virus de la LCMV, demostraron claramente que una primera infección ejerce la capacidad
de alterar la respuesta inmunológica innata secundaria, lo que indica un grado de
formación inmunológica innata en estos modelos de infecciones virales (Mehta y otros,
2015). Más allá de las defensas del huésped, aún no se han investigado las
consecuencias del entrenamiento inmunológico innato tópico o la memoria inflamatoria
para el desarrollo de trastornos autoinmunes y autoinflamatorios. Recientemente, en un
estudio se destacó la importancia de la activación inmunológica previa en el desarrollo del
asma en el establecimiento de una infección latente por el virus del gammaherpesvirus,
que a su vez protegía a los ratones afectados del desarrollo de asma alérgica (Machiels y
otros, 2017). Curiosamente, este fenotipo protector se acompañó de una sustitución del
conjunto de macrófagos alveolares de origen embrionario por macrófagos alveolares de
origen monocitario que presentaban un fenotipo inmunorregulador, lo que plantea la
cuestión de qué papel desempeñan los macrófagos residentes en los tejidos en la
inducción y/o el mantenimiento de la formación inmunológica innata específica de los
órganos.
Estudios recientes han investigado los cambios en los programas epigenéticos de las
células inmunes innatas durante la inducción de la inmunidad entrenada. Un estudio
temprano propuso que los cambios en el estado epigenético subyacen a la represión de
los genes inflamatorios durante la tolerancia al LPS (Foster et al., 2007). Por el contrario,
durante la tolerancia al LPS, los genes implicados en las respuestas antimicrobianas no
se vieron afectados o su expresión aumentó (Fos-ter et al., 2007). A su vez, la exposición
de los monocitos/macrófagos a C. albicansorb-glucan moduló su posterior respuesta a la
estimulación con patógenos o PAMP no relacionados, y el cambiante panorama funcional
de los monocitos entrenados fue acompañado por la reprogramación epigenética (Quintin
y otros, 2012; Saeed y otros, 2014). También se ha demostrado que la vacunación con
BCG da lugar a un aumento de los mediadores de la inflamación en los monocitos de
voluntarios sanos, lo que se correlaciona con cambios paralelos en las modificaciones de
las histonas asociadas con la activación de genes (Artset al., 2018; Kleinnijenhuis et al.,
2012), así como con cambios en el patrón de metilación del ADN (Verma et al., 2017).
El recableado epigenético subyace tanto a las características adaptativas de las células inmunes innatas
durante la inmunidad entrenada como a la amplificación de la respuesta en las células inmunes adaptativas de
memoria. El silenciamiento de los genes efectores en las células inmunes ingenuas se mantiene mediante la
supresión de las marcas de las histonas, como H3K27me3. La activación inicial de la transcripción de genes
va acompañada de la pérdida y ganancia de marcas de cromatina específicas como H3K27me3 y H3K4me3,
respectivamente, que sólo se mantienen parcialmente tras la eliminación del estímulo. El estado mejorado de
las células inmunitarias innatas, reflejado por la persistencia de marcas de histonas como H3K4me3- y
H3K4me1 -características de los "potenciadores latentes"-, da lugar a una respuesta más fuerte no específica a
los estímulos secundarios cuando se produce un nuevo desafío.
Para lograr una reactividad más rápida y pronunciada de los linfocitos T y B al reinfectarse
con el mismo patógeno, la regulación epignética es un sistema regulador ideal que
permite la funcionalidad diferencial de una célula sin perder su identidad. A nivel
molecular, los mecanismos epigenéticos son esenciales para la regulación de la expresión
génica (Jaenisch y Bird, 2003). Las metiltransferasas de ADN, la remodelación de la
cromatina y las enzimas modificadoras de la histona modifican la estructura de la
cromatina en los elementos reguladores de los genes y regulan la accesibilidad del ADN
para la maquinaria transcripcional. (Houri-Zeevi y Rechavi, 2017). Notablemente, una vez
inducidos, los cambios epigenéticos persisten en el tiempo y se preservan a través de las
divisiones celulares, reflejando el pasado de una célula y permitiéndole pasar estos
''recuerdos'' a una célula hija. Por lo tanto, la regulación epigenética podría no sólo ser un
sello distintivo de los procesos de desarrollo-mental y de diferenciación, sino que explica
molecularmente el sello celular de la memoria de las células T y B, a saber, una mayor
magnitud y un inicio más rápido de la respuesta. Es importante que la regulación
transcripcional y epigenética también controle la proliferación celular y la expansión clonal,
un proceso clave de la memoria de las células T y B.
FIGURA 4
Figura 4 Especificidad de la memoria inmunológica: Reconocimiento antigénico y expansión clonal
La memoria inmune adaptativa clásica es inducida por la presentación de antígenos a linfocitos especializados
en los nódulos linfáticos. Después de la proliferación, la eliminación del patógeno y la contracción, un
pequeño número de linfocitos de memoria persiste para asegurar la memoria específica a largo plazo del
patógeno objetivo.
Un grupo interesante de células que podrían tender un puente entre las células T
ingenuas y las células T efectoras son las recientemente descritas células CD8+ T(scm)
de memoria como células madre. Las Tscm poseen un fenotipo parcialmente ingenuo
(CD44 CD62Lhi) y características de memoria: alta expresión de IL2Rb+y CXCR3+,
mayor potencial de proliferación y liberación de citoquinas en respuesta a la estimulación
antigénica (Gattinoni et al., 2011; Gattinoni et al., 2009;Zhang et al., 2005), y dependencia
de IL-15 e IL-7 para la renovación homeostática (Cieri et al., 2013). El desarrollo de las
célulasTscm también se acompaña de cambios epigenéticos (Abdel-samed et al., 2017;
Akondy et al., 2017). El análisis de la modificación transcriptómica y de la histona en los
Tscms humanos indica que esta población celular consiste en un continuo de desarrollo
desde células Tscm ingenuas hasta células T efectoras y de memoria. Crompton y otros
mostraron una progresiva regulación ascendente y descendente de los genes de firma de
las células T ingenuas, Tscm y efectoras a las células T de memoria, acompañada de una
progresiva adquisición de H3K4me3 y la pérdida de las marcas de histona H3K27me3
(Cromp-ton y otros, 2016). Los cambios en la estructura de la cromatina se ampliaron aún
más con el análisis del metiloma del ADN, que mostró una pérdida progresiva de la
metilación del ADN durante el desarrollo de células Tscm a partir de células T ingenuas
(Abdelsamed et al., 2017), lo que indica que los Tscm proceden de células T ingenuas.
Sin embargo, esta hipótesis se vio confirmada por la observación de células T CD8+ de
larga vida generadas en individuos vacunados contra la fiebre amarilla, que los autores
proponen que el Tscm se genera a partir de células T efectoras (Akondyet al., 2017).
Aunque es necesario investigar mejor el origen del Tscm, está claro que la estructura de
la cromatina consiste en una base de respuesta de citoquinas mejoradas y potencial
proliferativo del Tscm.
Estos datos sugieren que el elevado potencial de expresión de un gen de las células T de
memoria está codificado en su estructura de cromatina y se asemeja molecularmente a
las características funcionales de una mayor magnitud y un inicio de respuesta más
rápido. Se obtiene principalmente a partir de la activación de células T ingenuas por
antígenos específicos, y luego se pretende en las células T de memoria durante la
homeostasis in vivo.
Se sabe menos sobre las modificaciones de las histonas en las células B ingenuas y de
memoria, pero la evaluación de H3K4me1, H3K4me3, H3K36 me 3,H3K27 me3, y H3ac
mostró que la subpoblación de células B humanas afeita perfiles epigenéticos muy
distintos y específicos. Se descubrió que la transición de las células B ingenuas a las
células B GC estaba asociada con la activación de las marcas histónicas H3K4me1,
H3K4me3 y H3ac en los genes inducidos durante la formación de GC y con la pérdida de
estas marcas en los genes que se silencian (Zhang et al., 2014b). A pesar de que se
dispone de pocos conocimientos sobre los cambios en los paisajes de modificación de la
histona durante el compromiso de las células B con los subconjuntos de memoria, varios
estudios muestran la importancia de las enzimas modificadoras de la histona en la
formación de células B de memoria.
Las nuevas investigaciones también han arrojado luz sobre las enzimas y los mecanismos
responsables de la programación epigenética de la memoria en los linfocitos. La proteína
de dedo de zinc (MOZ) de la leucemia monocítica de la acetil transferasa histónica es un
modificador de histonas que se ha comprobado que es importante para la formación
adecuada de GC y de células B de memoria (Good-Jacob-son et al., 2014). La MOZ es
necesaria durante la activación de las células B y se sugirió que la modificación de las
histonas inducida por la MOZ durante una respuesta primaria puede alterar la dinámica de
las respuestas secundarias al afectar al repertorio de células B de memoria. Como la
metilación del ADN desempeña un papel en la mutación de la formación de células B de
memoria del ADN , la metilatransferasa 3 beta (Dnmt3b) se correlaciona con la falta de
plasma y de células B de memoria en el síndrome de FIC (inmunodeficiencia,
inestabilidad del centrómero y síndrome de anomalías faciales) (Blanco-Betancourt y
otros, 2004; Hansen y otros, 1999; Xu y otros, 1999).
El linfocito que lleva un receptor específico de antígeno sufre una expansión clonal al ser
activado por el antígeno enriquecido, lo que hace que el polo de las células inmunes de
aquellos que son capaces de reconocer el antígeno encontrado. La expansión clonal de
las células de la banda T activadas por el antígeno no sólo asegura una mejor defensa
durante la infección primaria, sino que también hace que la respuesta inmune sea más
eficiente en la infección secundaria por el mismo agente. El elevado número de células de
memoria y células plasmáticas productoras de anticuerpos generadas durante la
expansión clonal aumentan las posibilidades de un encuentro con el antígeno, haciendo
que la respuesta inmune secundaria sea mucho más rápida y eficiente (Campos y
Godson, 2003). Sin embargo, a pesar de los cambios en el número y la reubicación de las
células de memoria en sitios con mayores posibilidades de encontrarse con un antígeno
(Aiba et al., 2010; Sathaliyawala et al., 2013), podría haber cambios intrínsecos que
permitan a las células de memoria reaccionar más pronunciada y rápidamente a los
desafíos inmunológicos secundarios (Barski et al., 2017).
IMAGEN 5
Imagen 5 Un modelo propuesto de dos pasos para la evolución de la memoria inmunológica
El primer paso está representado por los antiguos procesos epigenéticos evolutivos que aseguran
una mayor magnitud de la respuesta a una segunda infección, y esto caracteriza tanto a la memoria
innata como a la adaptativa. El segundo paso evolucionó en los vertebrados y asegura que la
memoria sea altamente específica hacia un determinado patógeno, involucrando el desarrollo de
células de memoria específicas seleccionadas de un gran repertorio obtenido a través de la
recombinación de genes.
Un modelo evolutivo que implica dos pasos para el desarrollo de la memoria inmunológica
Sobre la base de los datos presentados anteriormente, nos gustaría proponer un concepto
amplio como marco básico para comprender las propiedades de la memoria inmunológica
en varios grupos de organismos multicelulares. En este modelo, proponemos que la
memoria inmune es una característica general de la defensa del huésped de todos los
organismos vivos. La evolución de la memoria inmunológica en varios grupos de
organismos es un proceso continuo que comenzó con el desarrollo de mecanismos
epigenéticos responsables de aumentar la magnitud y la velocidad de la respuesta
inmunológica en el momento de la reinfección y continuó después con la acumulación de
especificidad en los vertebrados por mecanismos que incluyen la recombinación de genes
y la selección clonal. La amplificación de la magnitud y la cinética mediante el recableado
epigenético caracteriza, por tanto, una forma más primitiva de la memoria inmunológica
innata, mientras que tanto la mayor magnitud/cinética como la especificidad caracterizan
la refinada memoria inmunológica adaptativa en los vertebrados.
Esto no debe ser visto como un modelo estático, pero puede cambiar los descubrimientos
de la novela en los años venideros. Podemos imaginar, por ejemplo, que nuevas formas
de memoria inmune adaptable se describirán en animales invertebrados complejos. De
hecho, de acuerdo con las evaluaciones de que las ventajas de construir una memoria
inmune adaptativa son especialmente obvias en los organismos de larga vida, es
concebible, e incluso probable, que se describen formas de inmunidad adaptativa
específica también en algunos grupos de animales invertebrados complejos.
Desde una perspectiva molecular, necesitamos comprender mejor cómo se traducen los
cambios epigenéticos tras una activación inmunológica inicial para lograr respuestas
secundarias más pronunciadas con un inicio más rápido. ¿Cuáles son los mecanismos
epigenéticos que permiten tal adaptación en el comportamiento de las células inmunes?
¿Cuándo es beneficioso este comportamiento evolutivo? ¿Por qué sólo algunos estímulos
conducen a tal respuesta celular? Y, como consecuencia, ¿podemos identificar reglas que
nos permitan predecir las respuestas de la memoria inmunológica a una entidad química
determinada? ¿Cuáles son las situaciones de la vida moderna que desencadenan la
memoria inmune fuera de nuestra comprensión evolutiva? ¿Es la memoria inmune en
estas incidencias siempre perjudicial? Ejemplos muy recientes sugieren que una
inducción inesperada de la memoria inmunológica innata por parte de la Dieta Occidental
(Christ et al., 2018) o en el contexto de la enfermedad de Alzheimer (Wendeln et al., 2018)
muestran el lado negativo de un mecanismo inmunológico conservado por la evolución.
Además, ¿qué es para la memoria inmunológica innata inducida localmente, y cómo borra
estas memorias si es necesario?.