Tema 4: Inmunoglobulinas

Están presentes en el suero sanguíneo el cual es el equivalente al plasma, pero sin las proteínas involucradas, puesto
que se obtiene de la coagulación del mismo. La primera prueba de que los anticuerpos están contenidos en
fracciones proteínicas séricas se obtuvo por el experimento realizado por Arne Tiselius y Elvin Kabat en 1939, los
cuales inmunizaron conejos con la proteína ovoalbúmina y a continuación dividieron el suero en dos alícuotas. La
electroforesis de una reveló 4 picos correspondientes a la albúmina a las inmunoglobulinas α, β, y γ; la otra alícuota
se mezcló con el antígeno inmunizante para permitir la formación de un inmunoprecipitado (complejo de antígeno y
anticuerpo), el cual se extrajo solo para dejar las proteínas séricas restantes, que no reaccionaron con el antígeno.
Así, se identificó que la fracción globulínica γ contenía los anticuerpos séricos a los que se les denominó
inmunoglobulinas.
Los anticuerpos o inmunoglobulinas no son más que proteínas circulantes, específicamente glicoproteínas solubles
que reconocen y se unen a moléculas extrañas conocidas como antígenos.
Forman parte de las globulinas plasmáticas, específicamente de la fracción gamma. Algunas características son:
 Son increíblemente diversos y específicos en su capacidad para reconocer estructuras moleculares extrañas
 Son los mediadores de la inmunidad humoral en la respuesta adaptativa
 Son sintetizados única y exclusivamente por los linfocitos B y pueden encontrarse:
1. Unidos a la membrana sirviendo como receptor para el antígeno
2. Ser secretados y pueden residir en la circulación, los tejidos o secreciones mucosas.
 Participan en el reconocimiento antigénico
 Se producen en respuesta a la exposición de la mayoría de los antígenos
 Neutralizan las toxinas para evitar que el microorganismo sea propagado
 Por sus características de solubilidad pueden separarse para migración en un campo eléctrico.

Estructura Básica
Todos los anticuerpos comparten una
estructura de cuatro (4) cadenas
polipeptídicas, que consta de dos
cadenas ligeras (L) idénticas y dos
cadenas pesadas (heavy [H]) también
idénticas. Cada cadena ligera está
unida a su cadena pesada pareja
mediante un enlace disulfuro entre
residuos de cisteína
correspondientes, así como por
interacciones no covalentes (como
puentes salinos, enlaces de hidrógeno
e interacciones hidrófobas) entre los
dominios VH y VL y los dominios CH1
y CL. Estos enlaces permiten la
formación de un heterodímero estrechamente asociado (H-L).

Múltiples puentes disulfuro enlazan juntas las dos cadenas pesadas a alrededor de la mitad de su longitud, y las
partes C terminal de las dos cadenas pesadas también participan en interacciones de enlace no covalente entre
dominios correspondientes.
La molécula de anticuerpo presenta una forma de Y, y se le conoce como Monómero de Inmunoglobulina.

La estructura general de la molécula de anticuerpo consta de tres regiones relativamente compactas unidas por una
región bisagra más flexible. Esta región permite unirse a antígenos que no están directamente accesibles a la
molécula.
Todas las Inmunoglobulinas, comparten una unidad básica, pero muestran variabilidad acentuada en las regiones
que se unen a los Antígenos.
Variabilidad: Es la capacidad de diferentes Anticuerpos. de unirse a un gran número de Antígenos. Se ha
estimado que un individuo tiene >1011 moléculas de Anticuerpos diferentes.
 Especificidad: Las Inmunoglobulinas tienen secuencias únicas de aa en el sitio de unión al Antígeno. Las
porciones de Anticuerpos que no se unen al Antígeno tienen poca variabilidad para mediar funciones efectoras.

Las 2 cadenas ligeras y las 2 cadenas pesadas, presentan una serie de unidades repetidas, homólogas, con
aproximadamente 110 aa de longitud que se pliegan de forma independiente en una estructura globular (4 en la
cadena pesada y 2 en la cadena ligera)

Estas unidades globulares se les conoce como Dominio de Inmunoglobulina y estas no son más que laminas
plegadas de cadenas polipeptídicas organizadas en capas y que se unen a traves de un enlace disulfuro.

Este plegamiento proporciona una función fundamental

en la molécula de inmunoglobulina, tales como el
Reconocimiento y la Adhesión, ya que existen regiones en las
cuales las láminas no están plegadas de forma
densa sino más laxas, y esta laxitud le puede dar
entrada a diversas estructuras que no
necesariamente son del sistema
inmunológico, de modo que puedan interaccionar con la
inmunoglobulina sin causar ninguna alteración y le puedan
proporcionan las distintas funciones.

De hecho, la estructura del dominio de la inmunoglobulina es utilizada por

muchas otras proteínas del Sistema Inmunitario y
proporciona estabilidad y gran multiplicidad de variantes estructurales y
funcionales, que pueden 0 no tener una función inmunitaria
concreta.
Son ejemplos de ello:
Las moléculas de adhesión ICAM-I e VCAM-I.
El TCR
Las moléculas del MHC.
Los receptores celulares para los anticuerpos.
De tales moléculas se dice que pertenecen a la familia de supergenes de inmunoglobulinas (IgSF).

Tanto las cadenas pesadas como las ligeras, constan de regiones Amino Terminales Variables y regiones Carboxilo
Terminales Constantes

Los 110 primeros aminoácidos de la región amino terminal de una cadena ligera o pesada varían mucho entre
dominios de inmunoglobulinas de distinta especificidad.
Estos segmentos se conocen como regiones V: VL en cadenas ligeras y VH en cadenas pesadas, esto les constituye a
los anticuerpos variabilidad.
De hecho, la mayor parte de las diferencias entre los anticuerpos se encuentran dentro de las áreas de las regiones V
llamadas regiones determinantes de complementariedad (CDR), llamadas también regiones hipervariables, estas
constituyen los sitios de unión del antígeno. Estas regiones se llaman CDR1, CDR2, CDR3 tiene la mayor diversidad en
su secuencia de aa. La flexibilidad de las Inmunoglobulinas les permite unirse a diferentes Antígenos.
Las regiones de secuencia relativamente consistente, se denominan regiones C (carboxiterminal), de igual forma de
cadena ligera (CL) y de cadena pesada (CH), que son el sitio de unión de carbohidratos y mide funciones efectoras
(eficiencia de la interacción entre el anticuerpo y la proteína) y define los dos subtipos de cadena ligera ( λ y κ) y las
cinco subclases de cadena pesada (α, γ, δ, µ y ɛ).

Tenemos en esta estructura básica cadenas de oligosacáridos que le dan una estructura característica a la molécula y
que permiten que las cadenas pesadas no se asocien entre sí. Estas cadenas de oligosacáridos no se encuentran de
forma igual en todos los isotipos de Ig. Generalmente se encuentra en el Dominio CH2, en la cadena pesada α, γ, δ y
también en CH3 en la cadena µ y ɛ.
Algunas cadenas pesadas (α, γ, δ) en su región constante, contienen una región de bisagra rica en prolina y cistina y
que se encuentra entre los dominios CH1 y CH2, mientras que las cadenas pesadas (µ y ɛ) no tienen dicha región.

La región bisagra es en particular susceptible a división proteolítica por la enzima papaína.

En experimentos realizados con la IgG utilizando la digestión enzimática de papaína se encontraron 3 fragmentos,
dos de los cuales eran idénticos y uno muy diferente.

Los dos fragmentos idénticos tenían
actividad de unión al antígeno y se
denominaron fragmentos Fab (extremos de
las “Y”), compuesta por una cadena ligera
completa (VL y CL) unida a un fragmento de
cadena pesada (VH y CH1)
El tercer fragmento carece por completo de
dicha interacción y es conocido como
fragmento Fc (base de la “Y”) compuesta
por 2 péptidos idénticos unidos por enlaces
disulfuro, y que contiene los dominios C H2 y
CH3. Este tiende a asociarse y cristalizar.

La digestión con la Pepsina genera 1 fragmento bivalente de unión al Ag, llamado F (ab’) 2.

En algunos casos la unión del antígeno induce cambios de conformación en el anticuerpo, el antígeno o ambos. Con
la unión entre el fragmento Fab y su epítopo peptídico ocurren cambios estructurales significativos en el Fab, lo que
permite que los anticuerpos adopten una forma complementaria más eficaz con la de sus epítopos.

Funciones Generales
Funcionan como un puente biológico para fijar antígenos extraños encontrados por el hospedador y mediar
funciones efectoras para neutralizar o eliminar estos invasores externos.
- Funciones que ejercen por si solas las - Funciones en las cuales las Igs necesitan de
inmunoglobulinas. la presencia de otros elementos del SI.
Biológicas (Region Variable): Efectoras (región constante):

*Neutralización del antígeno: bloquear acción Opsonizacion/Fagocitosis

de los antígenos contra células y tejidos.

*Opsonización: promoción de la fagocitosis de Sensibilización celular

antígeno por macrófagos y neutrófilos gracias a
las opsoninas, ubicandose en la superficie del Ag,
si no está opsonizado, no puede fagocitar. *Citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos: actividad citotóxica contra células
Transferencia pasiva de la inmunidad (lactancia y blanco
gestación)

*Activación del Sistema de Complemento: Lisis dependiente del complemento

amplificación de la respuesta humoral
(de la palabra griega que significa “hacer agradable al gusto”) Las opsoninas,
denominadas proteínas de reconocimiento de patrones, son solubles, se unen a
componentes sobre las superficies de microbios, como estructuras de carbohidratos,
lipopolisacáridos y proteínas virales; son reconocidas por receptores de membrana de
los fagocitos, lo cual activa la fagocitosis
 Tipos de Inmunoglobulinas
Las moléculas de Ac pueden dividirse en distintas clases y subclases en función de diferencias en la estructura de las
Regiones C de la cadena pesada

ISOTIPOS O CLASES CADENA PESADA SUB-CLASE

IgG γ IgG1; IgG2; IgG3; IgG4
IgM μ /
IgA α IgA1; IgA2
IgE ε /
IgD δ /

Hay 2 clases o isotipos de cadenas ligeras que se distinguen por sus regiones C carboxilo terminales. Cada molécula
de Ac puede tener o 2 cadenas ligeras idénticas λ o 2 cadenas ligeras idénticas κ, nunca van a tener las 2.º

Inmunoglobulina G (IgG):

Es la clase más abundante en el suero, constituyendo un 80% del total de las inmunoglobulinas séricas.

Se encuentra siempre bajo la forma de Monómero.

Presentan región bisagra.

Se divide en cuatro subclases que se diferencian por rasgos estructurales: tamaño de la región bisagra y número y
posición de los enlaces disulfuro intercadenas entre cadenas pesadas.

Las diferentes subclases se encuentran en diferentes proporciones en el suero IgG1 > IgG2

Funciones
IgG1, IgG3 e IgG4 cruzan con facilidad la placenta y tienen un papel importante en la protección del feto
IgG3 es el activador del complemento más eficaz seguido por IgG1; la IgG2 es menos eficiente ( IgG3 >
IgG1 > IgG2) y la IgG4 es incapaz de activar complemento en lo absoluto.
IgG1 e IgG3 se unen con gran afinidad a receptores Fc en células fagocíticas (median con la
opsonización), seguidas por la IgG4 (afinidad intermedia) e IgG2 (afinidad baja)
Actividad neutralizante
 Median la citotoxicidad celular dependiente de Acs
Predominan en le respuesta inmunitaria humoral secundaria

Inmunoglobulina M (IgM):

La de mayor peso molecular; representa de un 5-10% de del total de inmunoglobulinas séricas.

Se pueden encontrar de 2 formas, unida a la membrana o secretada.

La IgM monomérica se expresa como un anticuerpo unido a membrana de los Linfocitos B vírgenes (receptor).

Las células plasmáticas secretan IgM en la forma de un pentámero, es decir, que presentan la capacidad de
interaccionar con otras cuatro moléculas de IgM. Las 5 unidades se mantienen unidas mediante enlaces disulfuros
que unen dominios carboxiterminales (Cμ4/ Cμ4) y (Cμ3/ Cμ3) formando un complejo de alto peso molecular de
cinco moléculas de IgM.

Las 5 subunidades monoméricas están dispuestas con sus regiones Fc en el centro del pentámero, de modo que el
antígeno no se pueda unir.

Carecen de la región bisagra.

El pentámero contiene un polipéptido llamado Cadena J que enlaza el disulfuro al carboxiloterminal de 2 de las 10
cadenas μ.

Funciones
Es la primera clase de inmunoglobulina que
se produce en la respuesta inmunitaria
primaria humoral
Primera que se sintetiza en el recién nacido.
Presenta mayor eficiencia para activar el
complemento (IgM > IgG)
Debido a su estructura tiene 10 sitios de
unión del antígeno, sin embargo, suele
unirse de forma simultánea a cinco
moléculas o menos de antígeno grandes.
Por su gran tamaño no atraviesa membranas
biológicas y, por tanto, se encuentra en
concentraciones bajas en los líquidos
intercelulares de los tejidos.
Ejerce su acción en espacios intravasculares

Nota: En las infecciones primarias, la IgM especifica es el

primer anticuerpo que aparece, por lo que su valor es importante para el diagnóstico de dicha infección. Esta no
atraviesa la barrera placentaria, y el feto puede sintetizar su IgM a partir de la semana 20, por lo cual un aumento de
IgM en sangre de cordón o en lactantes, sugiere infección prenatal y se puede determinar si es aguda o crónica o si
un recién nacido tiene una infección congénita.

Inmunoglobulina A (IgA):

Constituye de un 10-15% de del total de las inmunoglobulinas séricas

Predomina en secreciones externa como: leche materna saliva, lagrimas, secreción bronquial.

En el suero, existe principalmente en forma monómero, pero se puede observar formas poliméricas (dímeros,
trímeros y algunos tetrámeros).

Las subclases IgA1 e IgA2 se diferencian mucho en la estructura de sus regiones bisagra:
La bisagra de IgA1 está extendida y tiene oligosacáridos con enlaces O.
La bisagra de la IgA2 esta truncada con respecto a IgA1

La IgA secretoria (secreciones externas) consta de un dímero o tetrámero, un polipéptido de Cadena J, que une los 2
o más monómeros y una cadena polipeptídica llamada componente secretorio, que es producido por las células
epiteliales de las membranas y permite el paso de la IgA a través de las mucosas y les confiere resistencia a las
enzimas proteolíticas.

Presenta región bisagra.

Funciones
Función efectora en superficies mucosas
(IgA secretora). Esta Ig evita que los patógenos
invasores (virus y bacterias) penetren en el
plasma, actuando como una barrera protectora; se
une a los antígenos patógenos e impide que se
instalen en las mucosas.
Formación de enlaces cruzados con múltiples antígenos
debido a su forma polimérica, ya que tiene más sitios de unión, que en la forma monomérica.
Se encuentra en importante cantidad en la leche materna y protege al recién nacido contra infecciones
Eosinófilos usan IgA para dirigir la citotoxicidad celular dependiente de Acs
Presentan baja capacidad de opsonización y fijación del complemento (No activan complemento ni
favorecen fagocitosis)

Inmunoglobulina E (IgE):

Tiene una concentración sérica extremadamente baja (0.3µg/ml).

La IgE sérica se encuentra en forma de monómero

Se une a receptores de Fc en la superficie de basófilos y células cebadas. Es la única

con capacidad de sensibilizar basófilos, esto induce que ambos tipos celulares lleven sus
gránulos hacia la membrana plasmática y liberen su contenido al ambiente extracelular.

Los anticuerpos de IgE median las reacciones de hipersensibilidad tipo 1 que causan los síntomas
de fiebre del heno, asma, urticaria y choque anafiláctico.

Se presenta en grandes cantidades en individuos alérgicos.

Carece de región bisagra

Funciones
Importante papel en reacciones de hipersensibilidad inmediata y anafilaxia
 Genera un enlace cruzado con un antígeno e induce degranulacion de los mastocitos y basófilos
Interviene en reacciones parasitarias (helmintos y algunos protozoarios). La IgE es capaz de activar
células que contienen en su interior productos muy tóxicos y sustancias letales, capaces de eliminar a los
parásitos
No tiene la capacidad de atravesar la placenta y, por tanto, no se transmiten las reacciones de
hipersensibilidad al feto

Inmunoglobulina D (IgD):

Presenta una concentración sérica baja, constituyendo menos del 0.2% de las inmunoglobulinas séricas.

Se encuentra en forma de monómero

Es más susceptible a proteólisis

Se conoce por ser el mayor componente unido a membrana de la superficie de

muchos linfocitos B en etapas de maduración (al igual que IgM es receptor).

Presenta región bisagra.

Aún no se identifica una función biológica efectora de la IgD, pero según estudios
recientes esta Ig colabora con la activación de los linfocitos B (receptores de
superficie)

Resumen de Propiedades y actividades biológicas de las Igs

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgA1 IgA2 IgM IgE IgD
Peso molecular
150 150 150 150 150-600 150-600 900 190 150
mil mil mil mil mil mil mil mil mil

Componentes de cadena γ1 γ2 γ3 γ4 α1 α2 μ ε δ
pesada
Valor sérico normal 9 3 1
(mg/ml) 0.5 3.0 0.5 1.5 0.0003 0.03
Vida media sérica (días) 23 23 8 23 6 6 5 2.5 3
Activa vías del + +/- ++ - - - ++ - -
complemento básico
Cruza la placenta + +/- + + - - - - -
Se encuentra en la
membrana de las células - - - - - - + - +
B maduras
Se une a receptores Fc de ++ +/- ++ + - - - - -
fagocitosis
Transporte por mucosas - - - - ++ ++ + - -
Induce degranulacion de - - - - - - - + -
células cebadas

Teoría de la El genoma debe

contener un repertorio
Linea enorme de genes (uno
por cada especifidad del Cuando a mediados de ¿Cómo explicar que en
Germinal Ac) siglo se empezaron a
acumular datos de
una misma cadena exista
una porcion constante
secuencias de anticuerpos, mientras que la otra
 Teoría de la Genoma con numero
limitado de genes para
con problemas variable?

Variacion Acs, y se generaria el

repertorio completo por
Teoría mecanismos
sobre la formación de los anticuerpos
Somatica mutacionales

o La teoría de la línea germinal no puede aportar ningún mecanismo evolutivo

para explicar eso.
o Los partidarios de la variación somática no podían aportar ningún
mecanismo genético que explique que una parte de la proteína apenas Se creó el
sufra mutación y la otra sí. Modelo de
o Además, ¿Cómo explicar que un mismo tipo de región V H se asocie con los Dreyer y Bennet
(1965)
varios tipos de porciones constantes de cadenas pesadas responsables de
los isotipos y subclases?

Estos autores propusieron un ingenioso modelo donde:

 Cada cadena H o L de inmunoglobulina está constituida por la codificación de 2 tipos diferentes de genes,
uno para la región V y otro para la región C
 Estos genes estarían separados en la línea germinal, pero se unirían durante el desarrollo de los linfocitos B
para constituir un mensaje continuo responsable de la producción de la cadena completa correspondiente
(En esto la teoría de Dreyer y Bennet se parece a la de la variación somática)
 Además, en la línea germinal existirían cientos o miles de genes codificadores de regiones V, y unos pocos
genes para las regiones C (en esto se parece a la teoría de la línea germinal)

La comunidad científica rechazo la idea de que 2 o más genes pudieran determinar una proteína y fue, hasta 1976
cuando Susumu Tonegawa aporto las pruebas definitivas para confirmar este modelo

Por lo tanto, confirmo que había el grupo de segmentos de DNA que codifican las regiones V estaban separados de
las regiones C en el DNA embrionario y, también demostró, que existía un fragmento adicional de DNA que se
necesitaba para codificar la región V, al cual denominó J.

Organización de los Genes de las Inmunoglobulinas

En el caso de las inmunoglobulinas, participan múltiples versiones de genes. En el momento del desarrollo de los
linfocitos B, estos generan un repertorio especifico de genes que codifican para las diferentes regiones.

Los genes para las cadenas κ, λ y H están localizados en distintos cromosomas, formando en cada caso familias
multigénicas.
Genes para Cromosoma en Humanos Cromosoma en ratones
Lambda 22 (22q11) Brazo largo 16
Kappa 2 (2p12) Brazo corto 6
H (pesada) 14 (14q32) 12

Cada una de estas familias multigénicas contiene una serie de secuencias codificadoras, llamadas segmentos génicos,
que son de distintos tipos:
L= V= D= J= C=
 Las familias λ y κ poseen segmentos de tipos L, V, J, C
Lider Variabilidad Diversidad Union Constante
 La familia H posee segmentos tipos L, V, D, J, C
 Las inmunoglobulinas funcionales se producen durante el proceso de maduración de los linfocitos B en un proceso
en el que los segmentos se reordenan, de modo que se colocan adyacentes un segmento de cada tipo de los que
intervienen en la codificación de cada tipo de cadena:

 V+J de cadenas L (λ y κ) determinan la región

VL de la cadena ligera
 V+D+J de cadenas H determinan la región VH
de la cadena pesada
 En cada caso, el segmento C, se coloca cercano
al conjunto ya reordenado de V+J o V+D+J
para determinar la correspondiente región
constante
 El pequeño segmento L acompaña en 5´a cada
segmento V. determina un péptido líder que
sirve para guiar a la cadena polipeptídica en
formación hacia el retículo endoplásmico
rugoso, es decir, hacia parte de la transducción
y síntesis de la molécula de inmunoglobulina

Síntesis y ensamblaje de Inmunoglobulinas

 Las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas, como la mayoría de las proteínas secretadas y de
membrana, se sintetizan en los ribosomas unidos a la membrana del retículo endoplásmico rugoso.
 La proteína pasa al retículo endoplásmico, y durante este traslado se N-glucosilan las cadenas pesadas de Ig.
 El plegado adecuado de las cadenas pesadas de Ig y su ensamblaje con las cadenas ligeras están regulados
por proteínas residentes en el retículo endoplásmico llamadas chaperonas.
 Estas proteínas, entre las que se encuentran la calnexina y una molécula llamada BiP (proteína ligadora, del
inglés binding protein), se unen a los polipéptidos de Ig recién sintetizados y aseguran su retención o envío
hacia su degradación, a no ser que se plieguen adecuadamente y se ensamblen en moléculas completas de
Ig.
 La asociación covalente de las cadenas pesadas y ligeras, que estabiliza la formación de enlaces disulfuro, es
parte del proceso de ensamblaje, y también tiene lugar en el retículo endoplásmico.
 Tras su ensamblaje, las moléculas de Ig se liberan de las chaperonas, se transportan a las cisternas del
complejo de Golgi, donde se modifican los glúcidos, y después se dirigen a la membrana plasmática en
vesículas.
 Los anticuerpos de membrana formados se anclan en la membrana plasmática, y la forma secretada se
transporta al exterior de la célula.

Determinantes antigénicos en inmunoglobulinas:

 Isotipos: Son determinantes antigénicos de región constante. Define clase y subclase de cadena H y tipo
y subtipo de cadena L dentro de una especie. Diferencia en regiones constantes.
 Idiotipos: Cada determinante antigénico individual de la región variable se llama idiotipo. Secuencia de
aminoácidos única de los dominios VH y VL. Variabilidad en región variable.
 Alotipos: Son marcadores genéticos de algunos individuos de una misma especie. Determinantes
antigénicos (alelos genéticos) de cadenas constantes H y L que codifican diferencias de aminoácidos.
Presentes en subclases de IgG e IgA. Variaciones en las cadenas de un mismo tipo de Ig (pequeñas
diferencias, misma especie) Ej.: chino y venezolano.

Importancia
1. Defensa inmunológica: Capacidad de identificar y neutralizar sustancias extrañas. Aunque no tengan un
mecanismo citotóxico directo ellas funcionan como un puente biológico entre la unión al antígeno y su
 eliminación por diversos mecanismos. Son los principales responsables de la respuesta inmune humoral y su
correcto funcionamiento es esencial para la defensa frente a microbios
2. Inmunodiagnóstico: Detección de anticuerpos contra un Ag especifico, y evaluar cualitativamente y
cuantitativamente la respuesta humoral
3. Caracterización fenotípica: Presencia de Acs sobre la superficie de la membrana
4. El uso de anticuerpos como herramientas de laboratorio ha permitido clasificar, identificar distintas
poblaciones celulares y su estado de activación
5. Su carencia hace que el individuo muera por infecciones si no se instaura un tratamiento adecuado y a
tiempo.