Caractersticas

Son protenas de bajo peso molecular del orden de 15 - 25 KDs Son producidas durante una fase efectora de activacin de la respuesta innata y especfica Actan de manera no especfica sobre todas las clulas que tengan receptores para ellas Regulan la amplificacin y duracin de la respuesta inflamatoria La mayora de ellas presentan en su RNAm una secuencia rica en AU . por lo que raramente persisten en circulacin

QUE SON?

Son protenas secretadas por las clulas de la inmunidad innata y adaptativa, mediadoras de muchas de las funciones de stas clulas. Son producidas en respuesta a microorganismos y otros antgenos.

INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA.

PROPIEDADES GENERALES.
1.-La secrecin de citoquinas es un acontecimiento breve y autolimitado. No se almacenan como molculas preformadas.

PROPIEDADES GENERALES.
2.- Sus acciones son pleiotrpicas y redundantes. Pleiotropismo: Capacidad de una citoquina de actuar en distintos tipos celulares. Redundancia: Propiedad de varias citoquinas de tener los mismos efectos funcionales.

PROPIEDADES GENERALES.

PROPIEDADES GENERALES.
3.-Las citoquinas a menudo influyen en la sntesis y las acciones de otras citoquinas. cascadas. Antagonismo: Una citoquina inhibe la accin de otra. Sinergia: Dos o mas citoquinas tienen efectos superiores a la suma de sus efectos individuales.

PROPIEDADES GENERALES.

PROPIEDADES GENERALES.
4.- Las acciones de las citoquinas pueden ser locales o sistmicas. Accin autocrina. Accin paracrina. Accin endocrina.

PROPIEDADES GENERALES.
5.- Inician sus acciones unindose a receptores de membrana especficos presentes en las clulas diana. Gran afinidad con constantes de disociacin (valores Kd) 10-10 a 10-12.

PROPIEDADES GENERALES.
6.- Diversas seales externas regulan la expresin de receptores de citoquinas, as se regula la capacidad de respuesta de las clulas diana. Mantenimiento de la especificidad de la respuesta inmunitaria. Amplificacin positiva. Retroalimentacin negativa.

PROPIEDADES GENERALES.
7.- Las respuestas celulares a la mayora de las citoquinas consisten en cambios de la expresin gnica en clulas diana expresin de nuevas funciones y/o, proliferacin celular. Excepto: quimioquinas.

RECEPTORES Y SEALIZACIN.
PORCIONES
*Extracelular. *Transmembrana. * Citoplasmtica. * Tipo I. * Tipo II. * Receptores del TNF. * R. superfamilia Ig * R. siete hlices transmembrana.

FAMILIAS

RECEPTORES DE CITOQUINAS TIPO I.

Receptores de hematopoyetinas. Secuencia WSXWS. Unin a citoquinas que se pliegan en 4 alfa hlices.

Receptores de IL-2,4,7,9,15 contienen todos una cadena comn. (factores de crecimiento) La cadena de los receptores de IL- 6, LIF (factor inhibidor de leucemia) e IL-11 es comn. (actan sobre hepatocitos, megacariocitos y ostioclastos). Por lo que puede explicarse parcialmente la funcin redundante de algunas citocinas. Sin embargo hay citocinas que tienen una funcin nica.

RECEPTORES DE CITOQUINAS TIPO II.

Dominios extracelulares con csteinas conservadas. No WSXWS. Cadena polipeptdica de unin al ligando. Cadena polipeptdica de transduccin de seales.

RECEPTORES DE LA FAMILIA DE LAS Ig.

RECEPTORES TNF Y 7 HELICES ALFA TRANSMEMBRANA.

La unin de la citocina enciende la cascada. Dos familias de receptores asociados a tirocinas cinasas estn involucradas, receptores tipo I y II a travs de JAK/STAT (sistema Janus cinasa). Jak tienen 2 sitios catalticos que se fosforilas y a su vez fosforila otras protenas incluyendo STAT (transductores de seal y activadores de transcripcin).

IL-2,4,9 usan el receptor IL-2Rc (comn) y todas activan jak1 y jak3 IL-10 activa jak-1 y tyk2. Varias cinasas Src Lck, fyn y Lyn estn implicadas en la fosforilacin. Los receptores tipo III unen adaptadores proteicos sin actividad cataltica pero reclutan cinasas en la cascada.

La respuesta ltima puede incluir: Crecimiento, divisin, activacin de genes especficos, desarrollo de funciones diferenciadas (citotoxicidad, fagocitosis, adhesin, regulacin resistencia, etc.) y eventos de apoptosis.

P.E. Activacin por INF

Va de transduccin de seales.
Va JAK/STAT.

Receptores que usan esta va.

Receptores I y II

Mecanismo de sealizacin.
Fosforilacin mediada por JAK y activacin de los factores de transcripcin STAT. Unin de protenas adaptadoras, activacin de los factores de transcripcin. Unin a protenas adaptadoras, activacin de caspasa. Unin a prot adaptadoras, act factores de transcripcin. Actividad tirosin quinasa intrnseca del receptor. Intercambio de GTP y disociacin G alfa. Gbeta delta, GTP activacin enzimtica.

Sealizacin por TRAF.

Familia de receptores de TNF: TNF-RII, CD40.

Sealizacin por los dominios de muerte. Sealizacin del receptor Toll. Tirosina quinasas asociadas al receptor. Sealizacin de protenas G.

Familia de receptores del TNF: TNF-RI, Fas. IL-1R, IL-18R

Receptor del M-CSF, receptor del factor de clulas madre. Receptores de quimioquinas.

CATEGORAS FUNCIONALES de LAS CITOQUINAS.

Mediadores y reguladores de la INMUNIDAD INNATA. Mediadores y reguladores de la INMUNIDAD ADAPTATIVA. Estimuladores de la HEMATOPOYESIS.

a) FACTOR DE NECROSIS TUMORAL. Principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda frente a bacterias gramnegativas, responsable de muchas de las complicaciones de las infecciones graves. TNF alfa. TNF beta (linfotoxina).

PRODUCCIN.
Fuentes: fagocitos mononucleares activados, clulas T estimuladas por Ag, clulas NK y mastocitos. Estmulo: LPS. INF-gamma su sntesis.

ESTRUCTURA.

Es sintetizado como glucoprotena de membrana tipo II no glucosilada. TNF de membrana es un homotrmero, ligando del receptor TNF-RII metaloproteinasa escisin fragmento de 17 kD de cada subunidad forma secretada (homotrmero estable 51 kD).

ESTRUCTURA.

RECEPTORES.
TNF-RI p55. apoptosis TNF-RII p75. Baja afinidad.

Induce la trimerizacin del receptor causando reclutamiento de protenas adaptadoras.

Una va lleva a la activacin de la caspasa-8 y apoptosis.

Otra via, lleva a la activacin de la transcripcin del factor AP-1 y NF-kB y activacin de genes contrarrestando via caspasa.

ACCIONES BIOLGICAS.
Expresin de molculas de adhesin endoteliales. Estimula secrecin de quimioquinas de cels. endoteliales y macrfagos. Estimula a mononucleares la secrecin de IL-1. Induce apoptosis.

INMUNIDAD INNATA.
b) Interleuquina 1. Fuente: Fagocito mononuclear activado, macrfagos, neutrfilos, cels epiteliales, cels. endoteliales. Estmulos: LPS, TNF. IL-1 alfa. IL-1 beta.

ESTRUCTURA.
Se sintetizan como precursores de 33kD. Secrecin de protenas maduras(17 kD). Escisin de IL-1 beta por ICE. La mayor parte de IL-1 circulante es IL-1 beta.

RECEPTORES (SFIgs).
TIPO I.* Presente en casi todos los tipos celulares. Unin a protena accesoria homologa a IL-R1. Activacin de NF-KB y AP-1 va TRAF. TIPO II. Presente en cels B. Inhibidor competitivo de la unin de IL-1 al receptor tipo 1.

ACCIONES BIOLGICAS IL-1.

Aumenta la expresin de molculas de superficie que median la adhesin leucocitaria. Pirgeno endgeno. Sntesis hepticas de protenas plasmticas de fase aguda. Regulacin: antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra).

INMUNIDAD INNATA.
c) Quimioquinas. Polipptidos de 8-12kD. Contienen 2 puentes disulfuro internos. Subfamilias: CC y CXC. CXC: neutrfilos. CC: monocitos , linfocitos y eosinfilos. Fuentes: leucocitos, cels endoteliales, epiteliales y fibroblastos.

PRODUCCIN quimioquinas.
Estmulos: microorganismos, TNF e IL1 y clulas T. Expresin en forma constitutiva. Unin a proteoglucanos (heparn sulfato) en la superficie de clulas endoteliales, siendo mostradas de esta forma a los leucocitos circulantes.

RECEPTORES.
CCR1- CCR10. CXCR1-CXCR6. Se expresan en leucocitos, principalmente clulas T. Ciertos receptores, principalmente CCR5 y CXCR4 actan como correceptores para el VIH.

ACCIONES BIOLGICAS quimioquina.

Reclutamiento de leucocitos. Formacin de lamelipodios. Aumentan la afinidad de la integrinas leucocitarias por sus ligandos en el endotelio. Actan sobre clulas distintas: CXCIL8 recluta neutrfilos, CC eotaxina, eosinfilos.

ACCIONES BIOLGICAS.
Migracin normal de las clulas inmunitarias hacia los rganos linfoides. Regulacin de la migracin de otras clulas especializadas como clulas de langerhans. Desarrollo de diversos rganos (vasos sanguneos, cerebelo, corazn, clulas linfoides).

INMUNIDAD INNATA.
d) Interleuquina 12. Heterodmero unido por puentes disulfuro. Subunidad p35 Subunidad p40* Fuentes: Fagocitos mononucleares activados y cels dendrticas*.

PRODUCCIN IL-12.
Estmulos: LPS, infeccin por bacterias intracelulares. Induce produccin de INF-gamma. INF-gamma tambin estimula la produccin de IL-12 por parte de las clulas NK o T.

INMUNIDAD INNATA.
e) Interferones tipo I. INF alfa: sintetizado principalmente por fagocitos mononucleares: interfern leucocitario. INF beta: Una nica protena producida por numerosas clulas, entre ellas fibroblastos: interfern fibroblstico.

PRODUCCIN IFNs.
Estmulo: Infeccin viral Fuente: Fagocitos mononucleares. RECEPTOR: Heterodmero formado por 2 polipptidos. Miembro de la familia de receptores de citoquinas tipo II. Sealizacin va JAK/STAT.

ACCIONES BIOLGICAS IFNs .

Aumenta la expresin de molculas de MHC-I. Estimula el desarrollo de clulas TH1. Induccin de la expresin de IL-12R.

ACCIONES BIOLGICAS IFNs .

Inhibe proliferacin celular linfocitaria.

CLINICA: Interfern alfa: Hepatitis viral. Interfern beta: Esclerosis mltiple.

ACCIONES BIOLGICAS INF.

INMUNIDAD INNATA.
f) Interleuquina 10. Estructura de dominio globular de cuatro alfa hlices. Fuente: macrfagos activados. LT y queratinocitos. Receptor de citoquinas tipo II.

ACCIONES BIOLOGICAS IL-10.

Principal regulador de retroalimentacin negativa. Inhibe produccin de IL-12, INFg y TNF por macrfagos activados. Inhibe expresin de coestimuladores y molculas de clase II del MHC. Estimula proliferacin de cels B humanas en cultivos (?)

OTRAS...
g) Interleuquina 6. Clulas endoteliales, fagocitos mononucleares , fibroblastos, IL-1, TNF. Homodmero, cada subunidad forma un dominio globular de 4 hlices alfa. Receptor miembro de la familia de receptores de citoquinas tipo I. Protena de unin a citoquina + subunidad transductora de seales (gp130). Va JAK-STAT.

ACCIONES BIOLGICAS IL-6.

Respuesta de fase aguda. Estimula crecimiento linfocitos B, que se han diferenciado en clulas productoras de Ab. Factor de crecimiento para clulas plasmticas neoplsicas (mielomas).

OTRAS
h) Interleuquina 15. Fuente: Fagocitos mononucleares. Estimulo: LPS, infeccin viral. Homloga a IL-2. Receptor: cadena alfa de unin a citoquinas, cadena beta y gama transductoras de seales. Favorece la proliferacin de clulas NK.

OTRAS
i) Interleuquina 18. Estructuralmente homologa a IL-1 Receptor tipo Toll. Produccin por macrfagos. Se sintetiza como precursor. Estimula produccin de IFN- gamma por las clulas NK y T. Establece sinergia con IL-12.

CITOQUINAS Th1 y Th2

Antes conocida como factor de crecimiento de clulas T. Es un factor secretado por linfocitos T activados esencial para la proliferacin clonal de clulas T.

IL-2

IL-2

Si se inactiva IL-2 o el receptor del mismo por una mutacin, se tiene una proliferacin excesiva de clulas T y autoinmunidad.

IL-3 o factor estimulante de colonias de lneas mltiples (muilti- CSF)

Es un producto de las clulas TCD4 que actan sobre los progenitores ms inmaduros de la mdula sea y favorece la expansin de cel. que se diferencian en todos los tipos de cel maduras. En la transduccin de seales esta implicada la va de JAK/STAT.

IL-4

Tambin es un factor de proliferacin para los mastocitos, y acta sinrgicamente con la interleucina-3 La IL-4 est estrechamente relacionada con la IL-13. Estimulo ms importante de Ac. IgE y para la diferenciacin de cel Th2 a partir de TCD4 vrgenes.

Aumenta produccin de basfilos y mastocitos.

IL-5

Citosina homodimrica Producida por Linfocitos Th2 y los mastocitos activados Posee un receptor WSXWS Su principal accin es estimular la proliferacin y diferenciacin de los eosinfilos y activar a los eosinfilos maduros para que puedan destruir helmintos Acta como coestimulador para la proliferacin de las clulas B, puede inducir un aumento en la produccin de IgA Puede desempear funciones importantes en la patogenia de ciertas enfermedades alrgicas y asma

Interleucina 7
Citocina secretada por clulas estromales de la mdula que acta sobre progenitores hematopoyticos comprometidos en la lnea B Puede tambin estimula la proliferacin de los precursores de las clulas T CD4CD8- inmaduras en el timo

IL-7

IFNg

Interleucina 21

Factor Transformador del Crecimiento (TGF- ) Familia de molculas muy relacionadas, codificadas por genes diferentes. Clulas del sistema inmunitario sintetizan principalmente TGF-1 Se sintetiza de forma latente y debe activarse por accin de proteasas Tiene acciones muy pleiotrpicas Inhibe la proliferacin de muchos tipos de clulas y estimula la proliferacin de otras