RECEPTORES ESPECÍFICOS DE ANTÍGENO DE LOS LINFOCITOS T Y B

¿Cómo se identifican los antígenos que desencadenan la respuesta inmune adaptativa?

- Las células de la inmunidad adaptativa, linfocitos T y B, poseen un repertorio de
receptores específicos que les permite identificar los millones de determinantes
antigénicos que existen en la naturaleza.

¿Cuál es la estructura especifica de antígeno y cuando aparecen en la evolución?

- Los receptores específicos de antígeno se encuentran en los vertebrados, sin
embargo, existen diferencias en la complejidad de estas moléculas en la escala
filogénica.

- en las escalas más inferiores hay un sistema de reconocimiento combinatorio de la

célula T.
- los sistemas de combinación de inmunoglobulinas solo aparece en los
mamimeferos.
- La inmunidad adaptativa depende de receptores específicos presentes en la
superficie de linfocitos T y B.
- El TCR y el BCR (Ig) son proteínas que pertenecen a la superfamilia de las
inmunoglobulinas. Dentro de esta superfamilia solo estas dos moléculas, tienen la
capacidad de reconocer determinados antígenos.
- El resto de componentes son:

- Las Ig y TCR contienen dos o más dominios de la superfamilia de

inmunoglobulinas (IgSF) que se identifican por su característica estructura de barril
beta.
- Cada cadena Ig y TCR contiene un dominio V (variable) de tipo IgSF que
constituye la mitad del sitio de unión al antígeno.
- Cada dominio V contiene 3 secuencias hipervariables de aminoácidos conocidos
como regiones determinantes de complementariedad (CDR). Las CDR de las
cadenas de heterodímeros se yuxtaponen para formar el sitio de unión al antígeno.
- Se requieren 2 regiones variables parar poder interactuar con el antígeno.
  Características de la unión a antígenos de las moléculas que los reconocen –
Ig (linfocito T) y TCR.

- La estructura tridimensional y las características fisicoquímicas de los receptores

para antígeno han sido determinados en gran detalle.

- Aspectos estructurales de las moléculas que reconocen antígenos: Ig y TCR

 Tanto Ig como TCR son proteínas heterodíméricas (formada por dos
especies, donde al menos una de ellas está en un estado electrónico excitado)
 Las Ig consisten en do cadenas H y dos L idénticas.
 Los TCR-alfa-beta consisten en una cadena alfa y una cadena beta.
 Los TCR-delta-gamma consisten en una cadena gamma y una cadena delta.
 Ig y TCR contienen dos o más dominios de la superfamilia de
inmunoglobulina (IgSF), que se identifican por su característica estructura
de barril beta.
 Cada cadena de Ig y TCR contiene un dominio V (variable) de tipo IgSF que
constituye la mitad del sitio de unión al antígeno.
 Cada dominio V contiene tres secuencias hipervariables de aminoácidos
conocidos como regiones determinantes de complementariedad (CDR). Las
 CDR de las cadenas de heterodímeros se yuxtaponen para formar el sitio de
unión al antígeno.
 Los dominios C de las cadenas H (pesadas) definen la clase o subclase de Ig.
 Los dos dominios C IgH distales determinan la función efectora del
anticuerpo.

¿Cómo hacen los linfocitos T y su TCR para reconocer los determinantes antigénicos?

- Los linfocitos T requieren que una CPA procese y presente los antígenos.
- Durante el procesamiento antigénico las CPA fragmentan las proteínas.
- Los péptidos resultantes se presentan en la membrana unidos al CMH.

- Una vez los péptidos unidos al CMH se expresan en la membrana de la CPA, el

complejo péptido-CMH es reconocido por los linfocitos T mediante su receptor
especifico.
- En una respuesta inicial los linfocitos TCD4+/ayudadores son los que van a
interactuar con el complejo péptido-CMH y se induce la respuesta inmune
adaptativa.
- El reconocimiento de los péptidos antigénicos depende de la interacción con
aminoácidos específicos ubicados en las regiones V del TCR.
 Estructura de una molécula de TCR.

El TCR es un dímero (2 cadenas peptídicas) que

solo se expresa en la membrana de los linfocitos
T.

Linfocitos B y su BCR
- Los Ig tiene dos estructuras: IgG recibidores y IgM de membrana.
- La forma de membrana es la que constituye el BCR y la forma secretada es la que
constituye los anticuerpos que se encuentran en el plasma.
- El reconocimiento de los antígenos, por parte de los Ig o anticuerpos se debe a las
regiones determinantes de complementariedad (CDR), presentes en cada una de las
regiones V de la cadena H y L, 3 en la VH y 3 en la VL.

Regiones determinantes de complementariedad (CDR)

- 6 pliegues de los dominios VH (H1, H2 y H3) y VL (L1, L2 y L3) crean una gran
variedad de superficie.
- En ciertas ocasiones son cavidades de unión profunda que permite la interacción
con moléculas muy pequeñas (haptenos).
- En otras ocasiones se forman estructuras de superficie planas que permiten la
interacción anticuerpo-proteína.
- El H3 es el pliegue más variable y es que hace varios tipos de contacto con el
antígeno.

 El reconocimiento de los determinantes antígenos por parte de las inmunoglobulinas

ocurre en CDR o hipervariables ubicadas en las cadenas pesadas y livianas.
 cada una de las CDR pueden interactuar con distintos determinantes antigénicos
dependiendo del aminoácido ubicado en la región variable.
Complejo antígeno-anticuerpo:
- los anticuerpos se unen a los antígenos al reconocer una amplia superficie con la
que establece complementariedad.
- Gracias a esta complementariedad los complejos tienen una afinidad muy alta entre
sí.
- Los enlaces de hidrógeno permiten que se hagan puentes entre el antígeno y el
anticuerpo sobre una amplia superficie.
- Otras fuerzas débiles (sumatoria), como fuerzas de van der Waals, atracciones
electrónicas y fuerzas hidrófobas, se suman a la fuerza y especificad de la unión
antígeno-anticuerpo, estableciendo contactos entre los diferentes residuos de
aminoácidos de las regiones VL y VH con las distintas moléculas de los epitopos o
determinantes antigénicos.

Antígenos reconocidos por anticuerpos

- Proteínas (determinantes conformacionales, desnaturalizadas o generadas por lisis
proteica).
- Ácidos nucleicos
- Polisacáridos
- Algunos lípidos
- Moléculas químicas pequeñas (haptenos)

 Las Ig reconocen determinantes antigénicos de cualquier naturaleza química en su

conformación nativa, en su estructura primaria (lineal) o después de su
fragmentación.

Características estructurales de las Ig

- Las moléculas de anticuerpos son flexibles, lo que les permite que las dos zonas de
unión al antígeno de una Ig puedan unirse a dos determinantes separados por
distintas variables.
- Esta región flexible se llama región bisagra, que permite extender las regiones
variables CH1 y CH2.
- Se conocen 5 tipos de Ig que conforman al ser humanos:
 IgA: IgA1 e IgA2 en su mayoría se encuentran en el plasma.
 IgD: indetectable en condiciones normales.
 IgE
 IgG: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 son las que tienen más concentración.
 IgM: Se encuentra en forma de pentámero (5 monómeros) en su cadena pasada.
- La IgA se encuentra en las mucosas, se secreta en el tracto gastrointestinal, tracto
respiratorio y genitouterino.
- La IgD se encuentra específicamente en los linfocitos B una vez maduran y es un
determinante fundamental del receptor del linfocito B (BCR).
- La IgE participa en la defensa contra parásitos y la respuesta en la sensibilidad
inmediata.
- La IgG cumple un papel clave en la respuesta inmune adaptativa debido a su
capacidad protectora, alta concentración y alta vida inmediata. Cumple funciones
como la opsonización, la activación del complemento, la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos, la inmunidad neonatal (la madre se la pasa al feto) y
una inhibición por retroalimentación de los linfocitos B.
- La IgM es el receptor de los linfocitos B vírgenes (forma monomérica) y cuando
completa su formación a pentámero se convierte en uno de los más potentes
activadores del complemento a través de la vía clásica y tiene 10 sitio de unión para
el antígeno.

 La valencia y avidez determinan la fuerza de las interacciones entre el anticuerpo y

el antígeno.

Valencia de la interacción Avidez de la interacción

Monovalente Baja
Bivalente Alta
Polivalente Muy alta

Respuesta inmune frente a los haptenos

- Los haptenos son estructuras químicas que no alcanzan el tamaño de epítopos u
otros tipos de macromoléculas.
- La respuesta inmune específica a los haptenos NO activa los linfocitos T, sino que
implica la activación de células B por la molécula que actúa como hapteno y el
reconocimiento de la proteína transportadora por linfocitos Th.
- Para que se activen los linfocitos B requieren la ayuda de los linfocitos TCD4.
- Se necesita de una proteína transportadora unida al hapteno que es reconocida por
TCR y los haptenos son reconocidos por el BCR (Ig de membrana).
- La proteína transportadora se presenta a los linfocitos Th y la porción de
polisacáridos es reconocida por los linfocitos B a través de su BCR.
- Esta proteína es procesada en los endosomas de los linfocitos B generando péptidos
que se unen al CMH-II y son presentados en la superficie para ser reconocidos por
linfocitos TCD4.
 - Se desencadena la activación de la respuesta inmune específica y los linfocitos B
producen anticuerpos contra la molécula reconocida (el hapteno o el polisacárido).
- Los haptenos pueden modificar la proteína transportadora y hacerla inmunogénica
para que sea identificada por Ig. Una porción de la proteína se queda sin modificar
para ser reconocida por los linfocitos T.
- El complejo hapteno-proteína es edocitado por el linfocito B y luego presentado a
los linfocitos T.

Complejo anticuerpo-heptano
- El hapteno que tiene un área de superficie total limitada, se incrusta profundamente
en la interfaz del dímero VL/VH.
- Los anticuerpos que se unen al hapteno con frecuencia muestran una cavidad
central profunda, lo que permite que el hapteno se una hasta un 80% de su
superficie total en la interacción.

Penicilina: Es un ejemplo de respuesta inmune a un heptano. Es un anillo Beta-lactámico

que puede hacer un ataque nucleofílico contra residuos de aminoácidos presentes en
proteínas del organismo.
- Esta molécula crea nuevos antígenos mediante la formación de aductos covalentes
con proteínas propias del organismo. La proteína del antígeno cambia sus
características antigénicas y es reconocida como proteína extraña.
- Cuando la penicilina se une a esta proteína y la modifica, pasa a ser la proteína
transportadora del hapteno.
- El linfocito B interactúa con la molécula de penicilina a través de su BCR (IgM),
hace endocitosis de la penicilina y la proteína transportadora se procesa en los
endosomas de los linfocitos B, luego se generan péptidos entigénicos.
- Los péptidos al CMH-II, se presentan en la membrana y allí son reconocidos por los
linfocitos T.
- Se activa a los linfocitos TCD4+ y ayuda a los linfocitos B a reconocer la molécula
y favorece la producción de anticuerpos contra la penicilina=sensibilización.