Resumen – Generalidades del Reconocimiento por la Inmunidad Innata:

Las células del sistema inmune innato tienen receptores de reconocimiento de

patrones (PRR), que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos
(PAMPs), son moléculas de la superficie del patógeno o producidas por este.
A través del reconocimiento de los patógenos, y la decodificación de la señal,
se pondrán en marcha mecanismos efectores más adecuados (fagocitosis, lisis
osmótica, apoptosis, opsonización), para su eliminación.
El sistema inmune puede reconocer:
- PAMPs (patrones moleculares asociados a patógenos): Conservado del
patógeno, es imprescindible para su vida, por eso son reconocibles, ya que al
ser esenciales no cambiarán en el transcurso del tiempo.
Pueden ser de distinta naturaliza bioquímica (carbohidratos, ADN, lípidos,
proteínas, etc.), no están presentes en las células del organismo.
- DAMPs (patrones moleculares asociados a peligro o daño): Moléculas que se
producen en presencia del patógeno, o producidas por células dañadas o
almacenadas y liberadas por daño celular. Se conocen como ‘’alarminas’’, ya
que funcionan como alarmas de situación de peligro.
- MAMPs (patrones moleculares asociados a microorganismos): Son moléculas
producidas por la microbiota humana, ante la presencia de un patógeno
responden produciendo moléculas reconocidas por los leucocitos.
PRR – Receptores de Reconocimiento de patrones: Pueden haber en la
membrana y citoplasma de leucocitos,o producidos por leucocitos y secretados.
Características generales del reconocimiento de la Inm. Innata y Adaptativa:
- Los receptores de la Inmunidad Innata, tienen una especificidad limitada, no
cambia en el transcurso de la vida. Están codificados por la línea germinal, por
lo que siempre vamos a tener el mismo receptor en distintos tipos celulares,
distribución no clonal (receptores idénticos en distintos tipos celulares).
- Los receptores de la Inmunidad Adaptativa, tienen una especificidad ilimitada,
se adapta a las condiciones a las que nos enfrentamos. Los receptores de la
Célula B o T, están codificados por un conjunto de segmentos génicos,
producto de recombinación génica, otorgándole gran variedad de receptores,
distribución clonal (receptores estarán presentes en clones de Linfocitos con
una especificidad distinta). Los linfocitos, expresan determinados anticuerpos.
Reconocimiento por Receptores (PRR): Decodifican, reconocen y traducen
señales en forma de cascadas de señalización. Hay TLR, CLR, NLR, RIG.
Gracias a estas cascadas se inducen moléculas proinflamatorias que potencian
la respuesta inflamatoria, reclutan leucocitos (por quimioquinas), y algunos
facilitan el ingreso de microorganismos a la célula innata. Los distintos
receptores no se comportan de la misma manera.

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Estas moléculas son importantes para el vínculo con la Inmunidad Adaptativa,
Moléculas de Adhesión Endotelial o Quimioquinas importantes para el
reclutamiento de los leucocitos al sitio de infección o daño, Citoquinas con
efectos de potenciar mecanismos efectores y funciones antivirales por los
INFα/β (1).
Decodificación de Señales: Se da gracias al reconocimiento de patógenos
por los receptores.
Según el tipo de reconocimiento que se de a nivel de los Receptores Innatos,
será la instrucción que le pasará a la Inmunidad Adaptativa, ya que es la
encargada de activarla y dirigirla.
Ejemplificando: PAMPs/DAMPs/MAMPs son reconocidas por un receptor, se
induce una cascada de señalización, se producen citoquinas proinflamatorias
de moléculas de adhesión endotelial y quimioquinas, llevando a cabo un efecto
o favoreciendo otros mecanismos efectores.
Las C. Dendríticas gracias a la expresión de estas moléculas, y su capacidad
de presentar antígenos en el contexto de las moléculas MHC2,
podrán iniciar la Inmunidad Adaptativa.
Receptores de la Inmunidad Innata: TLR
Receptores TLR (TOLL): Pueden estar en la superficie o en
el interior de un Leucocito Innato, pero siempre
anclados a la membrana, plasmática o endosomal.
Los receptores TLRs de la membrana plasmática,
reconocen moléculas presentes en la superficie de los
patógenos extracelulares o producidas por estos, como
lipopéptidos, peptidoglicanos, lipopolisacáridos y
flagelinas.
Los receptores TLRs endosomales (3,7,8,9),
reconocen ácidos nucleicos (material genético de los
patógenos, como ARN doble hebra (virus), o ARN
simple hebra o ADN bacteriano). Se asocia a
patógenos intracelulares.
Se presentan bajo forma de homodímeros o heterodímeros y
tienen 3 partes:
- Dominio de unión al Ligando: Dominio de repetidos ricos
en leucina.
- Parte transmembrana: Se ancla a la membrana.
- Dominios Globulares Citosólicos: Dominio activador, desencadena la
cascada de señales luego que el dominio de unión al ligando esté unido a un
ligando.
Mecanismo de Acción: Las células innatas encuentran patógenos.
- TLR1,2,6: Reconocen lipoproteínas, proteoglicanos y estructuras
carbohidratadas procedentes de hongos.
- TLR3,7,8: Reconocen diferentes tipos de ARN.
- TLR4: Reconoce el lipopolisacárido presente en bacterias.

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- TLR5: Reconoce Flagelina.
- TLR9: Reconoce ADN.
Luego del reconocimiento se activa el dominio citosólico, que capta proteínas
adaptadoras con la consecuente activación de una
cascada de fosforilación dependiente de Proteínas
Quinasas, que activan otras quinasas.
Se terminan activando factores de transcripción,
que regulan la transcripción génica. Al activarse, se
trasladan al núcleo, se unen con sustancias
promotoras, y le indican a la ARNPol que genes
tiene que transcribir. Estos son moléculas
inflamatorias, moléculas de adhesión endotelial,
quimioquinas (reclutamiento), citoquinas
inflamatorias, y moléculas coestimualdoras.
Hay 2 vías de Señalización: Solo el TLR4 señaliza por ambas vías.
1- Dependiente de la proteína adaptadora MYD88:
TLR1, TLR2, TLR5,6,7,8,9.
2- Dependiente de la proteína adaptadora TRIF:
TLR3
Factores de transcripción como IRF3, AP1, NF-kβ,
IRF7, IRF5, son esenciales para entender este
funcionamiento.
IRF: Media la expresión de los genes de los
Interferones 1 (INFα/β), son importantes en
infecciones virales.
AP1 y NF-kβ: Producen citoquinas inflamatorias que potencian la respuesta
inmune innata y la respuesta inflamatoria.
Impacto de los TLR en enfermedades infecciosas, inflamatorias y cáncer:
Una mutación en un gen que codifica para los TLR lo hace cambiar, y lo hace
susceptible a desarrollar patologías.
TLR1: Polimorfismos asociados a cambios de nucleótidos, se asocia a
susceptibilidad de desarrollar lepra, cáncer de próstata y cáncer gástrico.
TLR2: Polimorfismos, están asociados a desarrollar infecciones como
estafilococo, tuberculosis, enfermedad coronaria o cáncer.
Inmunoterapia con Ligandos de TLRs:
Se utiliza un ligando de TLR7, denominado Imiquimod, se
coloca la pomada en la herida, se da una mayor producción
de citoquinas inflamatorias innatas, y reclutamiento de
Linfocitos T Citotóxicos en el microambiente humoral.
¿Cómo el TLR que se expresa en una célula de la
inmunidad innata es capaz de controlar la respuesta inmune
adaptativa a nivel del microambiente tumoral?

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El Imiquimod es reconocido por TLR7 presentes en las células innatas, C.
Dendríticas (principalmente), estas migrarán a los ganglios linfoides, donde
presentan los antígenos a los Linfocitos T CD8 (en particular, son importantes
mediadores de citotoxicidad directa de células tumorales), que migrarán al
microambiente tumoral para eliminar las cél. tumorales, presentación cruzada.
Reconocimiento de Patógenos: NO todas las células del sistema inmune
innato expresan todos los receptores innatos, ni en la misma cantidad. La gran
variedad de receptores y su expresión diferencial (que incluso puede cambiar
durante la infección),
hacen de los procesos
muy complejos.
La célula innata es la
encargada de integrar
las señales, el
reconocimiento por
parte de los
receptores no se da
de forma secuencial,
se da al mismo
tiempo, están
reconociendo
diferentes moléculas
del mismo patógeno.
Receptores CLR, NLR, RIG y STING GAS:
CLRs (Receptores de Tipo Lectina): Tienen estructura
heterogénea entre ellos, a diferencia de los TLR. Se especializan
en el reconocimiento de carbohidratos, glucídicos, presente en
patógenos, como glicoproteínas, glicolípidos, o complejos
grandes de carbohidratos, de bacterias, hongos, parásitos o
virus. Son la mayoría de membrana, contienen secuencias en su
tallo citoplasmático que median la señalización. MODULAN LA
SEÑALIZACIÓN DE LOS TLRs.
Tienen un dominio de reconocimiento a los
carbohidratos (CRD), que determina la
especificidad de los receptores. Muchos
receptores CLR tienen función de endocitosis,
interaccionan con sus ligandos internalizándose
junto con la molécula derivada del patógeno (PAMP). Otros CLR
señalizan.
En la imagen podemos ver las diferencias entre ellos, como la
cantidad de dominio de unión a carbohidratos es abundante en
algunos y en otros solo 1. Otros tienen el dominio D citosólico
para señalizar el dominio de señalización.

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Señalización: Gran variedad, en la imagen podemos ver
2 tipos:
- Proteína Syk: Quinasa, reclutada luego de que los
ligandos se unen, se inicia una cascada de señalización
mediada por quinasas, a través de fosforilación.
- Proteínas RAF1 y RAS.
¿Qué respuesta desencadena la estimulación de este
tipo de receptores?:
- Modular la respuesta de señalización, generando
contrastes con otros receptores, cuando tiene un estímulo en 2 vías, ambas
vías se comunican, e integran las señales en la célula (Crosstalk o Diálogo).
Receptor de TLR4 y Receptor de Lectina DC-SIGN (reconoce carbohidratos
de patógenos). TLR4 señaliza el reclutamiento de MYD88, activando factores
de transcripción, DC-SIGN señaliza a través del complejo RAS que activa
RAF1, mientras que TLR4 está reconociendo sus ligandos.
La señalización por la vía del Receptor DC-SIGN, interviene en la modulación
de TLR4 fosforilando factores de transcripción para la producción de IL10. Los
receptores TLR4 por si solos no producen IL10, pero si los estimulamos con
DC-SIGN generan esta respuesta antiinflamatoria.
Receptores BDCA2, DCIR y MICL son capaces de ANTAGONIZAR la
Señalización por TLR:
- Receptor DC-SIGN – Ejemplificación: La activación de TLR1/2 produce altas
cantidades de Citoquinas Inflamatorias (TNF-alfa e IL6). Pero si se estimula al
mismo tiempo que DC-SIGN, se activará una proteína con actividad ARNasa,
que degradará el TNF-alfa e IL6 producida por TLR1/2.
- Receptor BDCA2: TLR8/9 producen proteínas proinflamatorias (Citoquinas:
IL12 y TNF-alfa). El Receptor BDCA2, activa una fosfatasa que inhibe por la
remoción de fosfatos de las proteínas de señalización.
Receptores Solubles de la Inmunidad Innata: Especializados en la detección
de signos de invasores intracelulares (patógenos).
Receptores RIGS: en el interior de la célula, tienen 3 tipos de dominios:
- Dominio Helicasa: Actividad ATPasa.
- Dominio RD: Dominio de reconocimiento que interactúa con ARN
doble hebra presente en algunos virus.
- Dominio CARD: Reclutan caspasas.
Funcionamiento: Ingresa un virus ARN doble hebra, libera su material
genético, los receptores RIG lo reconocen por su dominio RD. Se
recluta la proteína adaptadora MAVS (anclada a la membrana
mitocondrial), que activa el dominio CARD, que recluta caspasas,
activará factores de transcripción (IRF3 e IRF7) par la producción de
NF-kB o INF1 (citoquinas proinflamatorias).

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Receptores cGAS-STING:
cGAS es una ciclasa, sintetiza cGAMP (complejo de GMP y AMP ciclados).
cGAS reconoce ADN viral, en presencia de ATP, cGAS transforma al ATP y
GTP en GMPc y AMPc, se transforma en cGAMP, que interacciona con STING
(proteína del RER), que activa los factores de transcripción IRF3, y de NFkB.
Los factores de transcripción van al núcleo, induciendo la transcripción de
Citoquinas Proinflamatorias e INF1.
Receptores NLRs: Formados por un dominio de unión al ligando, con
repetidos ricos en Leucina. Formados por:
- Un dominio NACHT, con función de permitir la oligomerización de los NLRs.
- Un dominio PYD o CARD: Reclutan proteínas.
La variedad de estímulos que reconocen los NLRs es muy amplia: Proteínas
relacionadas a toxinas, flagelinas, material genético, estructuras asociadas a
peligro/daño, sustancias cristalinas, radiaciones UV, etc.
Funcionamiento: El receptor NLR reconoce a su ligando, provocando un
cambio conformacional, que hace que el dominio de oligomerización se
oligomerice. Esto hace que varias unidades de NRLs se oligomericen formando
una estructura con forma de rueda, que es la versión activada de los NLRs,
genera un complejo macromolecular que media la respuesta inflamatoria,
conocido como inflamasoma. Se activa el dominio de señalización que permite
el reclutamiento de caspasas, las cuales escinden a
la proIL1β, en IL1β que será liberada al medio
extracelular. Este mecanismo es una forma de
reserva, para poder liberar grandes cantidades de
IL1β rápido, y sin depender de la transcripción
génica.
Activación del Inflamasoma con 2 señales:
1- Síntesis de proIL1β o de proIL18, por activación de TLRs (TLR activa a
NFkB y produce IL12, IL6, TNF-alfa, proIL1β). Estas se liberan al medio
extracelular, pero la proIL1β se acumula en el citoplasma.
2- Es liberada cuando la caspasa 1 se activa, clivando a la proILβ y proIl18, y
activando el inflamasoma.
En resumen, del tema:
- Las células innatas no tienen un único tipo de receptor que reconoce
patógenos, sino que hay una gran diversidad y pueden trabajar en conjunto,
interaccionando entre diferentes receptores, con diferentes moléculas
derivadas del mismo patógeno, o derivadas de daño, haciendo que varias vías
de señalización sean activadas simultáneamente.
La célula debe integrar todas estas señales que llevan a la activación de
factores de transcripción, y a la activación del inflamasoma para que se cliven
proILβ o proIL18.

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La función de la Inmunidad Innata es DECODIFICAR SEÑALES e integrarlas.
Los PAMPs, DAMPs y MAMPs pueden ser reconocidos por los Receptores
Innatos, presentes en los Leucocitos Innatos.
Existen los CLR, TLR los NLR en el interior, que serán reconocidos, activan
cascadas de señalización que convergen en la activación de factores de
transcripción, permitiendo la transcripción génica de proteínas como: citoquinas
Proinflamatorias, proILβ, Moléculas de Adhesión Endotelial, Quimioquinas,
fundamentales para el reclutamiento de leucocitos al sitio de infección.
La respuesta inflamatoria comenzó, y las células Natural Killers son
reclutadas, para reconocer células infectadas y eliminarlas.
Los Neutrófilos y Macrófagos, fagocitan patógenos por fagocitosis.
El sistema de complemento, media directamente la lisis sobre los patógenos
a través del desequilibrio osmótico, o la fagocitosis por opsonización.
La Célula Dendrítica, reconoce patógenos por los receptores, generando un
perfil de citoquinas, determinado de receptores de quimioquinas y de moléculas
de adhesión endotelial, esto le permite migrar a los ganglios linfoides drenantes
donde interactúa con los Linfocitos T activando al Inmunidad Adaptativa a
través del proceso ‘’Presentación de Antígeno’’. Esto define el tipo de
activación de Linfocitos T que la célula dendrítica
va a activar.
Esto depende del perfil de citoquinas que expresa
la célula dendrítica, que es consecuencia de la
interacción de la célula dendrítica con el patógeno
por los Receptores Innatos (TLR, CLR, NLR y el
inflamasoma). Este tipo de Citoquinas, determina
un determinado tipo de activación de Linfocitos T.
Martín Ricca – 2023.