Resumen – Introducción al Sistema Inmune:

Prevención y control de infecciones, a través del reconocimiento de patógenos

(virus, parásitos protozoarios, bacterias, parásitos helmintos, hongos, etc.) para
evitar que causen enfermedades. El sistema inmune debe ser flexible para
poder identificar cada patógeno.
Primero debe encontrar y reconocer al patógeno como algo no propio, para
comenzar con su destrucción y neutralización de las toxinas que liberó, para
evitar el daño que pueda generar, a través de mecanismos de defensas
específicos para causar la muerte del patógeno.
Ingresa el patógeno al organismo, se reproduce y replica, aumenta su
concentración, y se establece la infección. Ese
nivel mínimo de patógeno activa la respuesta
inmune adaptativa. El patógeno sigue
replicándose y aumentando sus niveles, una
vez activado el sistema inmune, entramos en
la etapa de la respuesta inmune adaptativa,
donde pone en marcha los mecanismos de
destrucción, que bajan los niveles del
patógeno, para disminuirlo progresivamente,
hasta destruirlo y erradicarlo por completo. Por
último, se genera memoria inmunológica, que
hace que el organismo esté preparado para un
segundo encuentro con el mismo patógeno (se
utiliza en las vacunas).
Viruela y experimentos de Jenner (1796): La viruela es una enfermedad no
letal en vacas. Observó que las personas que trabajaban con vacas, y estaban
en contacto con vacas enfermas (que resuelven espontáneamente la
enfermedad), tenían cierta resistencia y no se enfermaban con viruela (virus
humano). Utilizó material de las pústulas de las vacas y se las introdujo a un
niño que podría enfermarse de Viruela, el niño presentó la enfermedad, pero al
resolvió rápidamente, y no se podía contagiar nuevamente. Se llama Vacuna
por haberse ‘’descubierto’’ con vacas. En 1980 se erradicó la viruela del mundo.
Respuesta Inmune Primaria: Se desarrolla ante la exposición inicial con una
molécula del patógeno o el patógeno. Genera gran cantidad de anticuerpos
(vacuna), pero ante una segunda exposición (virus real), la capacidad del
sistema inmune de producir anticuerpos es mucho mayor, se producen más
anticuerpos con mayor afinidad (al patógeno), en menos
tiempo. La respuesta inmune es más fuerte, intensa y
rápida, destruye al patógeno, evita enfermedad
Se expone a un antígeno X, que desencadena la respuesta
inmune adaptativa. Ese antígeno activa los Linfocitos B y T
vírgenes, que se diferenciarán en células productoras de
anticuerpos (más lento que la secundaria), el pico de
anticuerpos es 7-10 días luego de exponerse al antígeno, no son tan afines, y
disminuyen rápidamente. Los Linfocitos B, son considerados Linfocitos de
Memoria, útiles en un segundo encuentro con el mismo antígeno, que
producirán anticuerpos. Isotipo: IgM.
Si aparece un nuevo Antígeno Y deberá desarrollar
una respuesta primaria contra el antígeno Y, ya que
no existe en ese organismo los Linfocitos B de
memoria específicos del antígeno Y.
Respuesta Inmune Secundaria: Es más rápida que
la primaria y produce más anticuerpos con mayor
afinidad por su blanco. Se da en una 2a o posterior
contacto con el antígeno proteico, responden células
T y B de memoria, es más rápido para desarrollar
inmunidad, y el pico de anticuerpos se da a los 3-5
días, son más afines, y se mantienen por un período más largo. Isotipo: IgG.
Líneas de Defensa: Pirámide.
Primera Línea de Defensa – Inmunidad Innata: Piel, mucosas,
proteínas del complemento, microbiota (microorganismos
comensales que habitan en simbiosis y combaten patógenos),
enzimas (saliva o lágrimas).
Segunda Línea de Defensa – Inmunidad Innata: Células
dendríticas, granulocitos, macrófagos, linfocitos innatos.
Tercera Línea de Defensa – Inmunidad Específica o Adaptativa:
Protagonizada por los Linfocitos B y T, las moléculas que producen los
anticuerpos y las citoquinas (hormonas del sistema inmune, ya que llevan
mensajes específicos, al interactuar con un receptor presente en las superficies
de las células).
Inmunidad Innata: La que actúa en primer lugar. Son moléculas y células que
ya están presentes en nuestro cuerpo para actuar, desde las barreras físicas,
como diferentes células.
Inmunidad Adaptativa: Luego de que se pasa la Inmunidad Innata, requiere
una semana para poder activarse, diferenciarse y funcionar correctamente.
Accionar de Linfocitos B y T.
Linfocitos B: Producen anticuerpos, presentan en su membrana el receptor de
la célula B, altamente específico por antígenos presentes en los patógenos. Al
diferenciarse, secretan anticuerpos que previenen infecciones y median la
eliminación de patógenos.
Reconocen antígenos nativos, un antígeno soluble (en solución) interacciona
con el Receptor de la Célula B, induce una señalización que conducirá a la
proliferación de los Linfocitos B y su diferenciación para producir anticuerpos.
Linfocitos T: Poseen en su membrana un receptor de
alta especificidad por el antígeno TCR (Receptor de la
Célula T).
- Linfocito T Cooperador: Al diferenciarse, produce
citoquinas, que activan otra célula que mediará la
eliminación de los patógenos. Debe ser una célula
especializada, Célula Presentadora de Antígenos, al
interaccionar con esta o una célula dendrítica, se inducirá
su proliferación y diferenciación.
- Linfocito T Citotóxico: Reconoce antígenos presentes
en células infectadas, y las elimina directamente para
eliminar los reservorios de infección. Puede ser la propia
célula infectada.
Los linfocitos T no reconocen antígenos nativos (en
solución). Reconocen antígenos que fueron procesados
por células y presentados en el contexto mayor de
histocompatibilidad de Clase 1 o Clase 2 (MHC1/2).
Reconocerán fragmentos de antígeno asociados al MHC.
En el caso del Citotóxico es el CD8+, asociado al MHC1,
mientras que el Cooperador es CD4+, asociado al MHC2.
Respuesta B Dependientes de Células T o Independientes de Células T:
Independientes a Células T: Respuesta de anticuerpo en presencia de un
antígeno de naturaleza carbohidratos (azúcares), que no tienen proteínas,
capaces de interaccionar con BCR e inducir un entrecruzamiento, permitir la
proliferación y diferenciación, de Linfocitos B a Plasmocitos con la secreción
de anticuerpos. Respuesta limitada, células con vida corta.
Dependientes de Células T: Cuando parte del antígeno tiene naturaleza
proteica, se necesita un Linfocito T Cooperador que dará las señales
necesarias para diferenciarse, para que la respuesta sea mejor, más intensa, y
con mayor memoria. Las células plasmáticas tendrán vida más larga, y
producirán diferentes anticuerpos.
La respuesta secundaria depende de la cooperación entre Linfocitos T y B
ante inmunización con antígenos proteicos
En un antígeno de naturaleza carbohidrato (independiente a células T), tendrá
una respuesta primaria ante la primera exposición con el antígeno, y ante una
segunda exposición la respuesta será la misma, no aumenta, no hay desarrollo
de memoria, siempre tenemos la misma clase de anticuerpo: IgM.
En respuesta T dependiente, con la segunda exposición
del antígeno, la respuesta secundaria tendrá mayor
rapidez, mayor intensidad y afinidad. IgG.
Fase de la Respuesta B:
Proliferación: Replicación de un clon de linfocito B, que se da a posteriori del
reconocimiento del antígeno. Selección Clonal: Ante la presencia de un
antígeno el Linfocito B interacciona, pero únicamente interaccionará aquel clon
que contenga un BCR específico del
antígeno. Es el antígeno que determina cual
va a ser el clon de Linfocitos B que podrán
proliferar, los que tienen BCR.
Diferenciación: Importante que el linfocito se
diferencie a células plasmáticas, que
producirán anticuerpos, o se diferenciará en
linfocitos B de memoria que se activarán
ante un segundo encuentro con el antígeno.
Desarrollo de las Respuestas Adaptativas:
Linfocito B Virgen: Reconoce un antígeno a través de su BCR, le da la señal
para hacer la selección clonal, prolifera, se diferencia en las células
plasmáticas productoras de anticuerpos. Los plasmocitos secretan anticuerpos,
se elimina el patógeno y desciende la respuesta.
Linfocito T: Reconoce un antígeno asociado al MHC, que lo presenta la célula
presentadora de antígenos. No reconoce antígenos solubles. Habrá una
expansión clonal, prolifera y se diferencia en Linfocito
T Efector, se median los mecanismos de eliminación
contra el patógeno, y desciende la respuesta.
La respuesta inmune desciende para evitar generar
un daño tisular.
Tanto los Linfocitos T como los B, podrán generar
Linfocitos B de Memoria, que entrarán en juego en
una respuesta secundaria, y son los responsables de
aumentar la intensidad de la respuesta.
Linfocitos Adaptativos:
- Linfocito T Cooperador (CD4): Produce citoquinas,
permite diferenciación de los Linfocitos B para producir
anticuerpos. Contribuye al proceso inflamatorio y
activación de células para eliminar patógenos.
- Linfocito T Citotóxico (CD8): Producto de la
diferenciación de un Linfocito T CD8 que interaccionó
con un antígeno clase 1, reconoce células infectadas y
las elimina.
- Linfocito T Regulador (CD4): Suprime la respuesta
inmune, regula o la inhibe.
Diferenciación de Linfocitos T CD4: Para que se
diferencie, debe interaccionar con una Célula Dendrítica,
que expresan moléculas presentadoras de antígeno MHC de
clase I y II.
Se puede diferenciar en operadores Th1, Th2 o Th17 o
reguladores Treg.
Los macrófagos activan Linfocitos Th1. Incorporan
moléculas del patógeno en el Fagolisosoma, y lo presentan
en el contexto del MHC2. A su vez, el Linfocito Th1, a través
de la producción de IFN-γ activar al macrófago (se
potencian).
Relevancia de la diferenciación – Th1 vs. Th2: Ej. infección por
Mycobacterium Leprae:
- Lepra Tuberculoide: Individuo produce Linfocitos Th1 específicos contra esta
bacteria, resultará en una respuesta inmune que llevará a una menor
infectividad bacteriana, una infección localizada, con niveles de anticuerpos
específicos en circulación normal. Infección controlada.
- Lepra Lepromatosa: Individuo presenta respuesta de tipo Th2, la bacteria
tendrá alta infectividad, por todo el cuerpo, y tendrá altos niveles de anticuerpos
específicos en circulación, y respuestas de linfocitos T muy bajas. Infección
descontrolada.
Un mismo patógeno induce cuadros clínicos diferentes. Según a la presencia o
ausencia de determinado Linfocito. En este caso, los linfocitos Th1 son más
efectivos para contener la infección bacteriana.
Función de los Linfocitos T en la Erradicación de Infecciones:
Los Linfocitos T CD4, como los Th1, Th2 o Th17, producen citoquinas que
activarán otras células. Los Linfocitos T CD4 y CD8 tienen funciones
complementarias.
Los Linfocitos T CD8, se diferencian en
Linfocitos T Citotóxicos, que son capaces de
reconocer y matar células infectadas por
bacterias o virus. Reconoce péptidos
antigénicos del patógeno presentado en el
MHC 1, por parte de la célula infectada.
Desencadena una señal en los Linfocitos T
CD8, induciendo la secreción de gránulos con
proteínas tóxicas (causan apoptosis de la
célula infectada).
Diferenciación del Linfocito T: La decisión sobre la dirección de la respuesta
inmune adaptativa, ante un antígeno particular, se toma a nivel de células de la
inmunidad innata (Células Dendríticas). Según las señales que secrete se
definirá en que tipo de Linfocito T se diferenciará el Linfocito T Virgen.
En algunas patologías aparecen nuevos tipos de Linfocitos T, Th9, Th17,
Linfocitos T Foliculares (asisten a la respuesta de anticuerpos).
Cuando un Linfocito reconoce al antígeno, el linfocito CD4, lo hace a través de
una interacción entre el receptor de la Célula T y el Antígeno Asociado al MHC
2 (primera señal).
Luego deben interactuar las moléculas coestimuladoras
(CD28), y las moléculas de B7, va en conjunto con el patrón
de citoquinas que se producirán por la célula presentadora
de antígenos. Se activa el linfocito T, y determinará su
diferenciación (segunda señal). La segunda Señal es la
coestimuladora que lo activará, para la diferenciación
requiere de la tercera señal, las Citoquinas.
En caso de que solo ocurra la primera señal, se dará la TOLERANCIA, donde
el Linfocito T muere por anergia o apoptosis.
Anergia: En ausencia del reconocimiento de las moléculas
coestimuladoras (B7, CD28), presencia de interacción de
receptores inhibidores. Hay una ausencia de respuesta.
Mecanismo de Frenado de las respuestas mediadas por
Linfocitos T:
Para que el sistema inmune funcione, los Linfocitos T
interaccionan con la célula presentadora de antígenos, se
activan, expanden, proliferan y actúan. Pero cuando no
necesita que se siga activando, debe frenar, esto se da
porque el Linfocito CD4 expresa una molécula
inhibidora llamada CTLA-4, que interacciona con la
molécula B7 en la célula presentadora, esta
interacción inhibe y causa la muerte por apoptosis o
anergia (pérdida de función), de los Linfocitos T.
Bloqueo del Co-estimulador: Inmunosupresión por
Abatacept o Belatacept:
Cuando las moléculas estimuladoras CD28 y B7,
que puede ser CD80/CD86 interaccionan, hay una
activación de Linfocito T. Cuando interacciona
CTLA-4 con CD80/CD86 no hay activación, hay
anergia del Linfocito T. Entonces si se producen
moléculas similares a CTLA-4, que bloqueen las
moléculas B7 en las Células presentadoras de
antígenos, se impedirá la estimulación. Esto es útil
cuando el sistema inmune está demasiado
estimulado (patología autoinmune).
Abatacept: Se ha utilizado para tratar la Artritis Reumatoide, enfermedad
inmune con degeneración en las articulaciones.
En el cáncer, el sistema inmune está apagado, hay que prenderlo. Como
sabemos las células T son inhibidas por la célula presentadora de antígenos a
través de su interacción CTLA-4 y B7. Se administra un anticuerpo o
monoclonal conocido como Ipilimumab que reconoce y bloquea a CTLA-4,
impidiendo que se inhiba el Linfocito T. Se inhibe el inhibidor.
Las células tumorales PD-L1 inhiben la
función de los Linfocitos T del
microambiente tumoral: PDL-1 es expresada
por una célula presentadora de antígenos o
tumoral, induce la inhibición de linfocitos T. Si
hay anticuerpos que bloquean PD-L1 evitamos
su interacción y posterior inhibición de la célula
T. También se puede usar anticuerpos que
bloquean a PD-1 que es la molécula con la que
actúa PD-L1, se inhibe la inhibición de la célula
T.
Relevancia Clínica: Alta. Administración de anticuerpo anti-PD1 en ptes. con
cáncer de pulmón, ha duplicado su sobrevida (50%).
Martín Ricca – 2023.