Azitromicina para La Diarrea Acuosa Bacteriana

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El Diario de Enfermedades Infecciosas
ARTÍCULO MAYOR
Azitromicina para la diarrea acuosa bacteriana: un nuevo análisis del

ensayo de antibióticos para niños con diarrea severa (ABCD) que
Descargado de https://academic.oup.com/jid/advance-article/doi/10.1093/infdis/jiad252/7219578 por invitado el 10 de julio de 2023

incorpora diagnósticos moleculares
O
Patricia B. Pavlinac*a,b, James Platts-Mills*C, Jie Liud, Hannah E. Atlasa, Jean GratzC, Darwin OperarioC,
D
Elizabeth Rogawski McQuademi, Dilruba AhmedF, Tahmed Ahmedgramo, Tahmina Alamgramo, Por Ashornh,
Henry Badjii, Rajiv Bahlj, Naor Bar Zeevk, Mohammod Jobayer Chistigramo, Jen Cornickyo, Aishwarya Chauhan
TA
norte, Ayesha De Costaj, Deb Saikatnorte, Usha Dhingranorte, Reina Dubeo, Christopher P. Dugganpag, Bridget
Freynel, m, q, Wilson Gumbi3, Aneeta Hotwanis, Mamun Kabirgramo, Ohedul Islamgramo, Furgan Kabirs, Irene
Kasumbat, Upendo Kibwanatu, Karen L. Kotlofftelevisor, Shaila S Khangramo, Víctor Maidenyo, Karim Manjitu,
EP
Ashka Mehtat, Latif Ndeketayo, Ira Praharajw, Farah Naz Qamars, Sunil Sazawalnorte, Jonathan Simónj, Benson
O.SingaX, Sarah Somjitu, Samba O. Sowi, Milagritos D. Tapiat, Carolina Tigoir, Aliou Touréi, Judd L Walsona, b, z,
AC
Mohammad Tahir Yousafzais, Eric R. HouptCen nombre del Grupo de Estudio ABCD**
aDepartamento de Salud Global, Universidad de Washington, Seattle, WA, EE. UU.;bDepartamento de Epidemiología,
PT
Universidad de Washington, Seattle, WA, EE. UU.;CDepartamento de Medicina, Enfermedades Infecciosas y Salud
Internacional, Universidad de Virginia, Charlottesville, VA, EE. UU.;dEscuela de Salud Pública, Universidad de Qingdao,
Qingdao, China;miDepartamento de Epidemiología, Escuela Rollins de Salud Pública, Universidad de Emory, Atlanta, GA, EE.
RI
UU.;FDivisión de Ciencias y Servicios de Laboratorio, Centro Internacional para la Investigación de Enfermedades Diarreicas,
Bangladesh, Dhaka, Bangladesh;gramoDivisión de Servicios Clínicos y de Nutrición, Centro Internacional para la Investigación
de Enfermedades Diarreicas, Bangladesh, Dhaka, Bangladesh;hcentro para el niño,
S
————————————————————————————————————————————
U
* Patricia B Pavlinac y James Platts-Mills contribuyeron igualmente a este manuscrito

* * Los miembros del Grupo de Estudio ABCD se enumeran en los agradecimientos
AN
Autores correspondientes:Patricia Pavlinac: ppav@uw.edu, Seattle, WA, EE. UU. y James Platts-Mills:
JP5T@hscmail.mcc.virginia.edu , Charlottesville, VA, EE. UU. (alt.)
M
© The Author(s) 2023. Publicado por Oxford University Press en nombre de Infectious Diseases Society of America. Este es un
artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs
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citada. Para la reutilización comercial, comuníquese con journals.permissions@oup.com
10.1093/infdis/jiad252 1
Investigación en Salud Materna y Adolescente, Facultad de Medicina y Tecnología de la Salud, Universidad de
Tampere y Hospital Universitario de Tampere, Tampere, Finlandia;iCentre pour le Développement des Vaccines,
Bamako, Malí;jDepartamento de Salud y Envejecimiento de la Madre, el Recién Nacido, el Niño y el Adolescente,
Organización Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza;kCentro Internacional de Acceso a Vacunas, Escuela de Salud Pública
Johns Hopkins Bloomberg, Baltimore, Maryland, EE. UU.;yoMalawi Programa de Investigación Clínica Liverpool
Wellcome Trust, Blantyre, Malawi;metroInstituto de Infecciones, Ciencias Veterinarias y Ecológicas, Universidad de
Liverpool, Liverpool, Reino Unido;norteCentro de Cinética de la Salud Pública (CPHK), Nueva Delhi, India;oDepartamento
de Pediatría, Hospital Central Queen Elizabeth, Blantyre, Malawi;pagDivisión de Gastroenterología, Hepatología y
Nutrición, Hospital Infantil de Boston, Departamento de Nutrición, Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard,

Boston, Massachusetts, EE. UU.;qDepartamento de Salud de la Mujer y el Niño, Facultad de Medicina, University
O
College Dublin, Irlanda;rInstituto de Investigación Médica de Kenia (KEMRI) - Programa de Investigación Wellcome Trust,
Kilifi, Kenia;sDepartamento de Pediatría y Salud Infantil, Universidad Aga Khan, Karachi, Pakistán;tCentro para el
D
Desarrollo de Vacunas y Salud Global, Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland, Baltimore, MD, EE. UU.;tu
Departamento de Pediatría y Salud Infantil, Universidad de Salud y Ciencias Afines de Muhimbili, Dar es Salaam,
TA
Tanzania;vDepartamento de Pediatría, Centro para el Desarrollo de Vacunas y Salud Global, Facultad de Medicina de
la Universidad de Maryland, Baltimore, MD, EE. UU.;wDepartamento de Ciencias Gastrointestinales, Christian Medical
College, Vellore, Tamil Nadu, India;
XInstituto
EP
de Investigación Médica de Kenia (KEMRI), Centro de Investigación Clínica, Nairobi, Kenia;yMalawi Programa de
Investigación Clínica Liverpool Wellcome Trust, Escuela de Medicina Tropical de Liverpool, Blantyre, Malawi;zDepartamento
AC
de Pediatría y Medicina (Enfermedades Infecciosas), Universidad de Washington, Seattle, WA, EE. UU.
Fondo: Los patógenos bacterianos causan una importante morbilidad y mortalidad por diarrea entre los niños que viven en entornos
TO
endémicos, sin embargo, el tratamiento antimicrobiano solo se recomienda para la disentería o la sospecha de cólera.
Métodos:Antibióticos para niños con diarrea grave fue un ensayo de eficacia doble ciego controlado con placebo de
azitromicina en niños de 2 a 23 meses de edad con diarrea acuosa acompañada de deshidratación o desnutrición en 7 países.
RI
Probamos muestras fecales para patógenos entéricos utilizando PCR cuantitativa y empleamos puntos de corte específicos de
patógenos basados en la cantidad objetivo genómica en estudios previos de etiología de diarrea de control de casos para
SC
identificar etiologías bacterianas probables y posibles.
Resultados:Entre 6.692 niños, las principales etiologías probables fueron rotavirus (21,1 %), ST-ETEC (13,3 %), Shigela
U
(12,6%) ycriptosporidio(9,6%). Más de una cuarta parte (1.894 [28,3 %]) tenían una probable etiología bacteriana y 1.153
(17,3 %) una posible. La diarrea del día 3 fue menos común en los asignados al azar a azitromicina frente a placebo entre
AN
los niños con una probable etiología bacteriana (Diferencia de riesgo [RD]probable: - 11.6[IC 95%:-15.6,-7.6] y posible etiología
bacteriana (RDposible:-8.7 [IC 95%:-13.0,-4.4]) pero no en otros niños (RDimprobable:-0,3 %[IC 95 %:-2,9 %,2,3 %]). Se observó
una asociación similar para hospitalización de 90 días o muerte (RDprobable:-3.1[IC 95%:-5.3,-1.0], DRposible: -2.3[IC 95%: -4.5,
M
-0.01], y (RDimprobable:- 0,6 [IC 95%:-1,9, 0,6]). La magnitud de las diferencias de riesgo fue similar entre las etiologías
bacterianas probables específicas, que incluyenShigela.
Conclusión:La diarrea acuosa aguda confirmada o presuntamente de etiología bacteriana puede beneficiarse del
tratamiento con azitromicina.
Palabras clave: Diarrea bacteriana, diagnóstico molecular, azitromicina, diarrea pediátrica, shigella
FONDO
La enfermedad diarreica es la segunda causa principal de muerte en niños menores de 5 años.[1] Las muertes por diarrea ocurren
de manera desproporcionada en países de ingresos bajos y medianos (LMIC).[2] La Organización Mundial de la Salud (OMS)

recomienda terapia de rehidratación oral, zinc terapéutico y alimentación continua para niños con diarrea, reservando los
O
antibióticos solo para niños con disentería (presunta shigellosis) o sospechaVibrio choleraeinfección.[3] A pesar de estas pautas,
los niños que se presentan en los establecimientos de salud con diarrea de moderada a grave continúan muriendo en los 3 meses
D
posteriores a la presentación de la diarrea, a una tasa casi 9 veces mayor que la de los niños sin diarrea de la misma edad y de la
misma comunidad.[4] Los niños menores de 2 años también corren un alto riesgo de retraso del crecimiento lineal en los meses
TA
posteriores a la diarrea de moderada a grave.[4, 5] Es importante destacar que el retraso del crecimiento lineal está en camino al
retraso en el crecimiento, que se asocia con consecuencias económicas y de salud que puede extenderse hasta la edad adulta.[6,
EP
7]
El ensayo Antibióticos para niños con diarrea severa (ABCD) fue un ensayo multinacional, aleatorizado, doble ciego,
AC
controlado con placebo que probó si un ciclo de 3 días de azitromicina redujo la mortalidad o mejoró el crecimiento cuando se
administró a niños que acudieron a centros con diarrea acuosa aguda y en al menos uno de los siguientes: deshidratación, retraso
del crecimiento grave o emaciación moderada.[8] ABCD no encontró evidencia de un beneficio en la mortalidad, pero sí un
beneficio pequeño en el crecimiento lineal y el riesgo de hospitalización (un resultado secundario) después de un ciclo de
TO
azitromicina de 3 días.[9]
Patógenos bacterianos comoShigela, enterotoxigénicoEscherichia coli(E. coli)codificación de toxina estable al calor (ST-
RI
ETEC),Campylobacter, y enteropatógenos típicosE. coli(tEPEC) se estima que son responsables de menos de la mitad de los
casos de diarrea acuosa [10, 11], pero se asocian de manera desproporcionada con la interrupción del crecimiento lineal[12,
13]y/o muerte.[4, 14] Dado que la azitromicina es un antibiótico de amplio espectro con eficacia demostrada contra bacterias
SC
gramnegativas comoShigelasp[15, 16],Campylobacterspp[17, 18] y ETEC en viajeros adultos[19], postulamos que su

beneficio potencial se diluía en ABCD por la presencia de una proporción significativa de niños sin una causa bacteriana de
U
su diarrea. Mediante el uso de métodos moleculares de detección de patógenos y la atribución de etiologías posibles y
probables en función de la cantidad de patógenos que se ha demostrado que se asocian con la diarrea en grandes estudios
AN
de casos y controles[10, 20], buscamos determinar el efecto de la azitromicina en el riesgo de muerte, hospitalización,
duración de la diarrea y crecimiento lineal en niños con y sin etiologías bacterianas.
M
MÉTODOS
Los métodos ABCD y los resultados primarios, que no incorporaron pruebas de patógenos entéricos, se
describen en otra parte.[8, 9] En resumen, los niños de Bangladesh, India, Kenia, Malawi, Malí, Pakistán y
Tanzanía de 2 a 23 meses de edad que se presentaron en los centros de salud con diarrea acuosa aguda fueron evaluados para
determinar su elegibilidad entre junio de 2017 y julio de 2019. Los niños inscritos tenían deshidratación parcial o severa según la
definición de la OMS[21]; emaciación moderada (11,5 cm - circunferencia del brazo medio superior [MUAC]-12,5 cm [si -6 meses] o
- 2-peso-por-talla z-score[WLZ]- -3 [todas las edades]; y/o retraso del crecimiento severo (puntuación z de talla para la edad [LAZ]< -
3). Además, los niños no tenían indicación para un antibiótico (es decir, disentería clínicamente definida, desnutrición
aguda grave, signos de otras infecciones que requerían antibióticos) y no habían recibido antibióticos en los 14 días
anteriores a la presentación. Una vez inscritos, los niños fueron tratados de manera aguda y se les realizó una historia
clínica, un examen físico y una entrevista con el cuidador. Heces enteras o un frotis rectal agrupado si las heces no han
pasado (Floqswab pediátrico, Copan Diagnostics, Murrieta, CA, EE. UU., n.° de catálogo5U002S) se recolectó antes de la

aleatorización y se almacenó a -80-C. Los niños fueron aleatorizados a un ciclo de 3 días de azitromicina (10 mg/kg/día) o
O
placebo y el equipo del estudio observó directamente todas las dosis.
D
Las visitas de seguimiento se realizaron en el hogar o en un centro 2 y 3 días después de la inscripción para la terapia de
observación directa y una breve evaluación clínica de los eventos adversos y 90 días después de la inscripción para recopilar el
TA
estado vital, la antropometría [longitud, peso, MUAC ], y antecedentes de hospitalización. Se realizó una visita adicional a los 180
días posteriores a la inscripción para evaluar el estado vital. Cuatro meses después del inicio del ensayo, se agregaron dos
preguntas relacionadas con el episodio de diarrea (presencia de diarrea y si la diarrea empeoraba, permanecía igual o mejoraba) a
EP
los cuestionarios de la visita de seguimiento del día 2/3.
Las muestras fecales de los primeros aproximadamente 1000 niños inscritos en cada sitio se analizaron mediante qPCR con una tarjeta de matriz TaqMan personalizada siguiendo los
AC
procedimientos descritos anteriormente.[22] Brevemente, el ácido nucleico total se extrajo de heces o hisopos con el kit QIAamp Stool Fast DNA Mini (Qiagen, Valencia, CA).[23] Veinte µl
del ácido nucleico total de heces completas, o 46 µl de hisopo rectal, se mezclaron con reactivos AgPath One Step RT-PCR (Thermo Fisher, Carlsbad, CA) en una reacción de 100 µl, luego
se cargaron en la tarjeta TAC y se corrieron en un sistema de PCR en tiempo real ViiA 7 o QuantStudio 7 Flex (Thermo Fisher, CA). Se incorporaron controles externos, MS2 para objetivos
TO
de ARN y Phocine Herpesvirus para objetivos de ADN, para monitorear el rendimiento de la extracción y la amplificación. Se incluyó un blanco de extracción por lote de extracción para
descartar contaminación en el laboratorio. Se aplicaron umbrales de ciclo (Ct) 35, determinados previamente como límite analítico de detección[24]. Los datos se validaron solo cuando el
control externo correspondiente y el blanco de extracción arrojaron resultados válidos. Debido a que planteamos la hipótesis de que los hisopos rectales serían menos sensibles que las
RI
muestras de heces enteras debido a la menor cantidad de muestras, también obtuvimos 433 muestras emparejadas de hisopos rectales y heces enteras de niños inscritos en el sitio de
Kenia. El Ct del patógeno derivado de los hisopos rectales se ajustó luego por la diferencia media de Ct para cada patógeno entre los hisopos rectales emparejados y las heces enteras
SC
( Debido a que planteamos la hipótesis de que los hisopos rectales serían menos sensibles que las muestras de heces enteras debido a la menor cantidad de muestras, también
obtuvimos 433 muestras emparejadas de hisopos rectales y heces enteras de niños inscritos en el sitio de Kenia. El Ct del patógeno derivado de los hisopos rectales se ajustó luego por la
diferencia media de Ct para cada patógeno entre los hisopos rectales emparejados y las heces enteras ( Debido a que planteamos la hipótesis de que los hisopos rectales serían menos
U
sensibles que las muestras de heces enteras debido a la menor cantidad de muestras, también obtuvimos 433 muestras emparejadas de hisopos rectales y heces enteras de niños
inscritos en el sitio de Kenia. El Ct del patógeno derivado de los hisopos rectales se ajustó luego por la diferencia media de Ct para cada patógeno entre los hisopos rectales emparejados
AN
y las heces enteras (Suplementario [S] Tabla-S1 y Figura-S1). ElipaHgen, que se amplifica tanto paraShigela y enteroinvasivoEscherichia coli(EIEC), se supuso que eraShigelasegún la
secuenciación metagenómica y las bajas tasas de diarrea EIEC encontradas en entornos/poblaciones similares.[25, 26]
M
Desarrollamos puntos de corte específicos del patógeno para asignar la etiología probable de la diarrea en función de la cantidad de ADN/ARN del
patógeno en la muestra de heces (es decir, la carga del patógeno). Los puntos de corte se calcularon mediante la adaptación de modelos
estadísticos desarrollados previamente en dos grandes estudios multicéntricos de diarrea en entornos similares que incluían controles no
diarreicos, el Estudio multicéntrico global entérico (GEMS) de siete sitios y el Estudio multicéntrico global entérico (GEMS) de ocho sitios.
Estudio de cohorte Malnutrition and the Consequences for Child Health and Development (MAL-ED).[10, 27]
Específicamente, en un nuevo análisis post-hoc de los datos de GEMS, realizamos pruebas de qPCR de heces de 4077
niños con diarrea acuosa y controles pareados 1:1 por edad, sexo, pueblo y temporada para ajustar un modelo de
regresión logística condicional multivariable, donde el resultado fue el estado de caso frente al control y los
predictores fueron la cantidad de ácido nucleico para cada patógeno entérico, con una pendiente aleatoria para cada
sitio de estudio. Para MAL-ED, utilizamos pruebas de qPCR de 6315 heces diarreicas acuosas y 28 444 heces no
diarreicas mensuales para ajustar un modelo mixto lineal generalizado con un resultado de heces diarreicas frente a
heces no diarreicas y los predictores fueron el sexo, la edad en meses, la cantidad de ácido nucleico para cada
patógeno,

Para calcular los puntos de corte (Mesa-S2), para cada uno de GEMS y MAL-ED, primero estimamos las razones de
O
probabilidades específicas de la cantidad para los valores de Ct de 35, el límite analítico de detección para el ensayo, a 15 en
D
incrementos de 0,001 al tomar la razón de probabilidades mediana para cada valor de Ct de 10,000 valores aleatorios.
permutaciones de una distribución normal derivadas de los coeficientes del modelo y la varianza-covarianza, extraídas igualmente
TA
de cada uno de los modelos específicos del sitio. Luego calculamos la fracción atribuible específica del episodio (AFe), donde = 1/
∗ (1–1/ ), y es la razón de probabilidades mediana específica de la cantidad. Luego ajustamos una regresión LOESS a la relación
entre Ct y AFe para todos los valores de AFe entre 0,2 y 0,8 inclusive y elegimos el valor de Ct más alto con un AFe - 0,5 (es decir,
EP
atribución mayoritaria) como punto de corte (Figura-S2/S3). Finalmente, tomamos la media de los valores de Ct para cada
patógeno de GEMS y MAL-ED para llegar a los puntos de corte para el presente estudio. Solo los patógenos considerados
AC
atribuibles a la diarrea (AFe-0.5 en GEMS o MAL-ED) se consideraron en el presente análisis, ya que no hay cortes de CT disponibles
para los patógenos no asociados con la diarrea en los análisis de casos y controles.
TO
Valores de Ct ≤ los puntos de corte establecidos anteriormente se consideraron etiología “probable”. Los valores de Ct > puntos de
corte pero < los 35 anteriores se consideraron etiologías “posibles”. La etiología “improbable” fue valores de Ct≥35. Para
cuestionar el efecto de la etiología bacteriana sobre la eficacia de la azitromicina, comparamos los resultados entre los niños en
RI
los dos brazos de aleatorización dentro de subgrupos definidos por etiología bacteriana probable, posible e improbable. Bacterias
consideradas como probable o posible etiología incluidasCampylobacter, tEPEC, ST-ETEC, Salmonela(tifoidea y no tifoidea)
Salmonela),Shigella, V. cholerae.Los niños con una posible etiología bacteriana en los que un virus o parásito estaba presente en
SC
niveles etiológicos probables, fueron reclasificados en el grupo de etiología bacteriana improbable. En un análisis exploratorio
adicional, evaluamos el efecto de la azitromicina en subgrupos de niños con etiologías bacterianas específicas.
U
AN
Evaluamos el efecto de la azitromicina, en los subgrupos definidos anteriormente, sobre los siguientes resultados:
presencia de diarrea 3 días después de la inscripción, el resultado combinado de muerte u hospitalización en el día 90 y cambio en
LAZ entre la inscripción y el día 90 . La diarrea del día 3 no se incluyó en los resultados preespecificados del ensayo principal, pero
se recopiló de forma prospectiva después de que el subestudio de etiología se concibiera para ser consistente con los ensayos de
M
antibióticos específicos de etiología que utilizan la diarrea como variable principal de evaluación. Además, la muerte o la
hospitalización en el día 90 fue un resultado secundario en el ensayo principal. Los resultados para este análisis de subgrupos se
eligieron con base en la plausibilidad biológica de que podría haber un efecto diferencial de la azitromicina según la etiología
bacteriana y tenían al menos un 80 % de poder para detectar un efecto de la azitromicina en el
subgrupo de niños con una probable etiología bacteriana, suponiendo que aproximadamente el 25 % entraría en este subgrupo. También
se informó sobre el resultado de muerte el día 90 y el día 180; sin embargo, estos resultados tuvieron un poder estadístico muy bajo en el
ensayo primario, por lo que se anticipó que tendrían un poder estadístico insuficiente en este análisis de subgrupos.
El efecto de la azitromicina en los resultados dicotómicos se modeló utilizando modelos de efectos mixtos log-binomial (o
Poisson si los modelos no convergían[28]) con un vínculo de identidad (estimación de la diferencia de riesgo) y ∆LAZ modelado
con modelos lineales generalizados de efectos mixtos (estimación de la media diferencia en diferencia). Cada modelo incluía una
variable indicadora para la etiología bacteriana (probable, posible, improbable), brazo de aleatorización, así como un país (como
variable indicadora) para tener en cuenta la aleatorización estratificada por país y los términos de interacción entre el brazo de
aleatorización y cada nivel de etiología bacteriana. . La evidencia de la modificación del efecto por la etiología bacteriana se

determinó mediante la prueba de razón de verosimilitud. Se utilizó un alfa de 0,05 para determinar la significación estadística en
O
este análisis secundario exploratorio.
D
Los comités de revisión ética de la OMS y de cada institución nacional respectiva aprobaron el protocolo del ensayo y se
TA
obtuvo el consentimiento informado de todos los cuidadores de los participantes incluidos. Todos los análisis se realizaron
en STATA, versión 16.0 y R.
RESULTADOS
EP
AC
De los 8268 niños inscritos en el ensayo ABCD entre julio de 2017 y julio de 2019, las primeras 6699 (81,0 %) muestras fecales de
niños se analizaron mediante qPCR, 6692 (99,9 %) de las cuales tuvieron resultados válidos de qPCR (Figura 1).
Aproximadamente un tercio de las muestras fecales eran hisopos rectales (Bangladesh [17,2 %], India [42,4 %], Kenia [56,5 %],
Malawi [42,4 %], Malí [61,2 %], Pakistán [38,0 %], Tanzania [14,8 %] ]). La mediana de edad de los niños fue de 12 meses (rango
TO
intercuartílico [RIC]: 7-17) y el 53,9% eran varones (Tabla 1). Los niños experimentaron una mediana de 2 días de diarrea (IQR:
1-3) antes de presentarse en el establecimiento de salud, el 54,4 % estaban deshidratados, el 32,9 % tenían retraso del
crecimiento y el 46,4 % tenían emaciación moderada. Las características de los niños se equilibraron entre los dos brazos de
RI
aleatorización.
Las cinco principales etiologías probables de diarrea fueron rotavirus (21,1 %), ST-ETEC (13,3 %),Shigela(12,6%)
SC
criptosporidio(9,6%) y norovirus GII (8,6%)(Figura 2). El rotavirus fue la principal etiología probable en cada categoría de
edad de 2 a 5 meses, 6 a 11 meses y 12 a 23 meses. El 2Dakota del Nortey 3rdLas principales etiologías probables fueron el
U
norovirus y ST-ETEC en niños de 2 a 5 meses,criptosporidioy ST-ETEC en niños de 6 a 11 meses, y Shigelay ST-ETEC entre
niños de 12 a 23 meses. Las fracciones atribuibles específicas del sitio se presentan en el material complementario (
AN
Tabla-S3a/b) y coincidió estrechamente con la distribución de patógenos determinada utilizando los puntos de corte de
Ct (Figura-S4).
Más de una cuarta parte (n=1.894 [28,3 %]) de los niños tenían una probable causa bacteriana de la diarrea y las posibles causas
M
bacterianas se equilibraron en los dos brazos (Figura-S5). El efecto de la azitromicina sobre el resultado de la diarrea en el día 3 se
modificó por la presencia de una etiología bacteriana (valor p de interacción: <0,001): entre los niños con una probable etiología
bacteriana, el 11,8 % en el brazo de azitromicina tuvo diarrea 3- días después de la aleatorización en comparación con el 23,3% de
los niños en el grupo de placebo (diferencia de riesgo[RD]:-11,6[IC 95 %:-15,6,
- 7.6],Tabla 2). Entre los niños con una posible etiología bacteriana, el 7,1 % en el brazo de azitromicina tuvo diarrea
de 3 días frente al 15,8 % de los niños tratados con placebo (DR: 8,7 % [IC 95 %: -13,0 %, -4,4 %]. No hubo diferencia
entre los brazos de aleatorización en el día 3 diarrea entre el subconjunto de niños sin etiología bacteriana (DR: -0,3 %
[IC 95 %: -2,9 %, 2,3 %]).Durante los 90 días de seguimiento, la azitromicina se asoció con menos muertes/
hospitalizaciones entre niños con probable (RD: -3.1%[95%IC:-5.3%, -1.0%]) y posible (RD: -2.3%[95%IC:-4.5%, -0.01% ])
causa bacteriana de la diarrea que no se observó en niños con una etiología bacteriana improbable (DR: -0,6 [IC del
95 %: -1,9, 0,6]), pero la prueba de modificación del efecto no fue estadísticamente significativa (valor p de interacción
= 0,10 Las magnitudes de asociación fueron similares cuando se consideraron muestras de hisopado rectal
únicamente (Mesa-S4) y considerando la muerte y la hospitalización como resultados separados(Mesa-S5). El

tratamiento con azitromicina se asoció con una mejora modesta en ∆LAZ entre niños con una etiología bacteriana
O
poco probable (diferencia en la diferenciaDD]: 0,06 [IC 95%: 0,02, 0,10]), pero el efecto fue menor e impreciso en los
niños con probable o presunta etiología bacteriana y la modificación del efecto pudo deberse al azar (interacción p-
D
value=0,6).
TA
Entre los 1894 niños con una probable etiología bacteriana, exploramos más a fondo la diferencia entre los brazos de
aleatorización en todos los resultados entre aquellos con diarrea probablemente causada por ST-ETEC (n=889), Shigela
(n=845), tEPEC(n=215),cholerae(n=174), ySalmonela(n=52). Sólo 6 niños tuvieron Campylobactercantidades a los niveles
EP
etiológicos probables, por lo que no se exploraron los efectos. La proporción de niños con diarrea en el día 3 fue menor en
los niños asignados al azar a azitromicina en comparación con el placebo en todos los subgrupos (aparte deSalmonela) y
mejoró el cambio en LAZ para niños con diarrea atribuida aShigela y ST-ETEC(Tabla 3). En concreto, entre los niños con
AC
Shigela, el crecimiento lineal vaciló menos en los tratados con azitromicina (∆LAZ media -0,13 [DE 0,52]) que en los niños
tratados con placebo (∆LAZ media - 0,21, DE: 0,54; DD: 0,11 [IC del 95 %: 0,04, 0,17]. Si bien no hubo una diferencia
estadísticamente significativa en términos de riesgo de muerte u hospitalización en el día 90 entre los niños asignados al
TO
azar a azitromicina o placebo en cualquiera de los grupos de bacterias, la magnitud del efecto de la estimación puntual
osciló entre una y cinco muertes menos. por cada 100 niños en el grupo tratado con azitromicina en comparación con el
grupo placebo (Mesa-3 y Mesa-S6). En particular, el 12,3 % de los niños con tEPEC tratados con placebo fueron
RI
hospitalizados o fallecieron durante los 90 días de seguimiento, al igual que el 7,6 % de los niños con tEPEC tratados con
placebo.Shigeladiarrea y el 7,2% con diarrea ST-ETEC. En el grupo de etiología bacteriana improbable, el 4,1 % de los niños
SC
murió o fue hospitalizado durante el período de seguimiento de 90 días.

U
DISCUSIÓN
AN
En este análisis de subgrupos de un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, en varios países, de azitromicina junto con el
estándar de atención de la OMS para tratar la diarrea acuosa aguda, la azitromicina se asoció con una diarrea de menor
duración y menos muertes/hospitalizaciones en el subgrupo de niños con una probable etiología bacteriana, con algún
M
beneficio residual observado en niños con bacterias detectadas en cantidades por debajo de los límites etiológicos específicos
del patógeno. Se identificó una etiología bacteriana en más de una cuarta parte de todos los niños inscritos, una proporción
casi idéntica (32 %) a la observada entre los casos de diarrea acuosa aguda en el estudio GEMS.[10] Los estudios de eficacia del
tratamiento con antibióticos de la diarrea bacteriana presunta o confirmada han
presencia de diarrea utilizada con frecuencia después de 2 a 6 días como criterio principal de valoración [15, 29-32] y aquí
mostramos un beneficio del tratamiento con azitromicina de la diarrea bacteriana en términos del resultado clínico de la diarrea
en el día 3. Se necesitaría tratar a menos de 9 niños para evitar un caso de diarrea del día 3 y este efecto fue constante en todos
los países.Shigela, ST-ETEC, tEPEC ycholerae, las etiologías bacterianas más comúnmente identificadas.
Si bien se observó un efecto de la azitromicina en el resultado combinado secundario de muerte o rehospitalización 90

días después de la presentación de la diarrea en el análisis del ensayo principal[9], la reducción del riesgo absoluto fue pequeña (se
necesitaría tratar a 86 niños para evitar uno). muerte u hospitalización para el día 90), un beneficio probablemente diluido por la
inscripción de niños con diarrea no bacteriana. El presente análisis respalda esta hipótesis en el sentido de que el número

necesario a tratar para prevenir la muerte o la hospitalización en el día 90 en niños con probable diarrea bacteriana fue inferior a
O
33. El tamaño del efecto es comparable o mayor que el tamaño del efecto utilizado para respaldar el uso rutinario de amoxicilina
D
para tratar la neumonía no grave, en función del resultado del fracaso del tratamiento que también incluyó la muerte y/o la
hospitalización, aunque como criterio de valoración principal preespecificado y no limitado a la neumonía bacteriana.[33] Las
TA
pautas de manejo clínico en entornos de altos recursos también indican el tratamiento con antibióticos para algunas bacterias
entéricas, comoShigela[34],y los niños con desnutrición subyacente u otras vulnerabilidades del huésped comunes en entornos de
recursos limitados pueden experimentar el mayor beneficio de dicho tratamiento.
EP
Está claro a partir de este y otros estudios que la disentería captura solo una pequeña fracción de la diarrea bacteriana [20, 35] y, por lo
AC
tanto, las pautas sindrómicas que limitan los antibióticos a los niños con disentería dejan sin tratamiento a muchos con diarrea
bacteriana. El uso indiscriminado de antibióticos para la diarrea podría promover la resistencia a los antibióticos, por lo tanto, se necesitan
mejores herramientas de diagnóstico con alta precisión para la diarrea bacteriana en el punto de atención. Dichas herramientas podrían
TO
incluir pruebas moleculares rápidas o de flujo lateral, biomarcadores precisos o sistemas de puntuación clínica mejorados.[36-39] Las
pruebas moleculares rápidas para bacterias entéricas se probaron recientemente en Botswana y, aunque no tenían suficiente potencia,
encontraron un beneficio modesto de esta prueba y estrategia de tratamiento para prevenir futuros episodios de diarrea. [40] Una
RI
estrategia de prueba y tratamiento también podría limitar el uso de antibióticos; entre el 23 y el 77 % de los niños con diarrea acuosa
reciben tratamiento empírico con antibióticos.[12, 41, 42]
SC
Observamos un pequeño beneficio clínico residual del tratamiento con azitromicina en la diarrea con bacterias identificadas pero
en una cantidad menor que el límite preespecificado para la atribución de la etiología. Los puntos de corte etiológicos derivados de
grandes estudios observacionales se diseñaron para favorecer la especificidad sobre la sensibilidad para confirmar las etiologías, y
U
este hallazgo sugiere que probablemente ocurrió alguna subatribución de la etiología bacteriana. El corte utilizado para
Campylobacterfue particularmente estricto, debido a que el estado de portador subclínico fue particularmente común en los
AN
estudios GEMS y MAL-ED [10, 27] y una mala asociación entre la cantidad detectada y la diarrea, lo que llevó a una posible
subclasificación deCampylobacter-diarrea atribuida. Los análisis post-hoc posiblemente podrían usar el efecto del tratamiento para
evaluar más a fondo las características de la prueba de estos puntos de corte e identificar mejor el subconjunto de diarrea que se
M
beneficia de la terapia antimicrobiana. También es posible que el beneficio del tratamiento con azitromicina incluya la reducción de
infecciones bacterianas subclínicas, una explicación consistente con la reducción observada enShigelainfecciones y reducciones de
la mortalidad por todas las causas entre los niños asignados al azar a la distribución masiva de azitromicina en Níger.[43, 44]
Curiosamente, el efecto modesto de la azitromicina sobre el crecimiento lineal a corto plazo no se observó en los niños con los
grupos combinados de etiología bacteriana probable o posible. Se observó un beneficio modesto en algunos subgrupos
bacterianos específicos, comoShigelay ST-ETEC.Shigelay la diarrea ST-ETEC se han asociado consistentemente con un retraso en el
crecimiento lineal a corto plazo [12, 13] y el tratamiento con antibióticos paraShigela se observó que tenía beneficios lineales de
promoción del crecimiento en SIMUVIMA.[12] Se observó un beneficio modesto y estadísticamente significativo en el subgrupo de
niños sin una etiología bacteriana. Este hallazgo fue sorprendente y debe evaluarse en otros estudios para excluir la posibilidad de
un resultado falso. De ser cierto, un posible mecanismo podría relacionarse con la función de la azitromicina en la reducción de la
inflamación en el contexto de la enteropatía ambiental.[45][46-48]

O
Las fortalezas de este análisis incluyen el gran tamaño de la muestra de niños con diarrea de etiología específica (incluyendoShigela, ST-ETEC y EPEC típico), así como los
méritos del ensayo original, incluido que es doble ciego, controlado con placebo, multinacional, que implementa los estándares de atención de la OMS y con la determinación de los
D
resultados a corto y largo plazo. representando un espectro de convalecencia de diarrea. Las limitaciones incluyen las relacionadas con cualquier análisis post-hoc, es decir, que los
efectos observados se debieron a otras fuentes de sesgo, como el error de tipo 1 que podría ocurrir por la inclusión de un resultado (diarrea del día 3) que no se previó. especificado en el
TA
ensayo original y el uso de un resultado secundario en el ensayo original (el resultado combinado de muerte u hospitalización). También tuvimos un poder estadístico limitado para el
resultado primario de mortalidad en los subgrupos, lo que limitó nuestra capacidad para probar formalmente la modificación del efecto por la etiología bacteriana en este criterio
principal de valoración. La asignación de la etiología probable y posible es complicada con métodos de diagnóstico sensibles, particularmente en entornos donde la portación
EP
asintomática es alta, pero intentamos superar esto utilizando límites de cantidad de patógenos que fallaron en la especificidad. Otros factores, como la edad, la desnutrición subyacente y
la exposición previa a patógenos entéricos también pueden afectar si un patógeno dado causó o no diarrea, además de la cantidad de patógenos. No disponíamos de datos de
AC
susceptibilidad a los antimicrobianos para confirmar si la azitromicina era activa frente a aislados bacterianos específicos. Si bien la azitromicina permanece activa frente a la mayoría
pero intentamos superar esto utilizando límites de cantidad de patógenos que fallaron en la especificidad. Otros factores, como la edad, la desnutrición subyacente y la exposición previa
a patógenos entéricos también pueden afectar si un patógeno dado causó o no diarrea, además de la cantidad de patógenos. No disponíamos de datos de susceptibilidad a los
antimicrobianos para confirmar si la azitromicina era activa frente a aislados bacterianos específicos. Si bien la azitromicina permanece activa frente a la mayoría pero intentamos
TO
superar esto utilizando límites de cantidad de patógenos que fallaron en la especificidad. Otros factores, como la edad, la desnutrición subyacente y la exposición previa a patógenos
entéricos también pueden afectar si un patógeno dado causó o no diarrea, además de la cantidad de patógenos. No disponíamos de datos de susceptibilidad a los antimicrobianos para
confirmar si la azitromicina era activa frente a aislados bacterianos específicos. Si bien la azitromicina permanece activa frente a la mayoríaShigela, ETEC,Campylobacter,cholerae, y
RI
Salmonelaspp.,[49] es posible que las tasas de resistencia a la azitromicina en estas bacterias gram negativas redujeran el efecto de la azitromicina que de otro modo habríamos
observado. La aparición de resistencia a la azitromicina en bacterias entéricas como Shigela[50-52] hace imperativo que la consideración del uso ampliado de azitromicina para la diarrea
SC
acuosa bacteriana se sopese frente al potencial de aumento de la resistencia.
Este nuevo análisis del ensayo ABCD aborda las brechas de evidencia en el uso de la terapia con antibióticos, junto con
U
otros estándares de atención indicados por la OMS, para la diarrea acuosa de etiología bacteriana entre niños en entornos
AN
de ingresos bajos y medios. Si se confirma, el uso de azitromicina para la diarrea acuosa aguda en niños pequeños
deshidratados o desnutridos que viven en entornos con una alta carga de diarrea bacteriana puede estar justificado si se
puede identificar el subgrupo de niños con diarrea que se benefician de la azitromicina.
M
Conflictos de interés: Ningún autor reporta conflictos de interés
Fondos: El estudio de diagnóstico molecular anidado y de prueba fue financiado por la Fundación Bill y Melinda
Gates (subvenciones OPP 1126331 y OPP 1179069).
Reuniones:Los resultados de este análisis fueron presentados en la American Society 70elReunión anual como
parte del simposio n.º 134: Azitromicina empírica para niños con alto riesgo de mortalidad asociada a la diarrea:
resultados del ensayo de antibióticos para niños con diarrea grave (ABCD)
Registro de prueba:ClinicalTrials.gov Identificador: NCT03130114
Compartir datos:Los datos anónimos del participante y del laboratorio que respaldan los hallazgos de este estudio están disponibles a
través del autor correspondiente previa solicitud razonable y un acuerdo de acceso a los datos firmado al momento de la publicación.
Las solicitudes de datos deben enviarse a: deay@who.int .
Agradecimientos: Nos gustaría agradecer a los niños que participaron en este ensayo y a sus familias, así como a los

O
médicos, farmacéuticos y asistentes de investigación que ayudaron a realizar el ensayo en cada uno de los 7 países.
Los miembros de la Junta de Supervisión de la Seguridad de los Datos brindaron orientación fundamental en el
D
ensayo: Mathuram Santosham (presidente), Yin Bun Cheung, Shinjini Bhatnagar, Elizabeth Molyneux y Godwin
Ndossi. También agradecemos a los miembros adicionales del Grupo de Estudio ABCD:bangladesh:Muhammad
TA
Waliur Rahman, Irin Parvin y Md. Farhad Kabir.India:Pratibha Dhingra, Arup Dutta, Anil Kumar Sharma, Vijay Kumar
Jaiswal.Kenia:Churchil Nyabinda, Christine McGrath, Emily L. Deichsel, Maurine Anyango, Kevin Mwangi Kariuki,
Doreen Rwigi y Stephanie N. Tornberg-Belanger.Malí:Fadima Cheick Haidara, Flanon Coulibaly, Jasnehta Permala-
EP
Booth y Dramane Malle.Malaui:Nigel Cunliffe, Latif Ndeketa, Desiree Witte, Chifundo Ndamala.Pakistán:Shahida
Qureshi, Sadia Shakoor, Rozina Thobani y Jan Mohammed.Tanzania: Rodrick Kisenge, Christopher R. Sudfeld,
AC
Mohamed Bakari, Cecylia Msemwa y Abraham Samma.
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AC
TO
RI
SC
U
AN
M
Casos de diarrea registrados en ABCD
(norte=8,268)
• Inscritos después de los primeros ~1000 participantes (n=1569)
Prueba qPCR realizada

(norte=6,699)
O
• Faltan resultados o no son válidos para todos los patógenos (n=2)
• Faltan resultados de qPCR para los 6 patógenos
D
bacterianos asociados con la diarrea (Campylobacter,
típico EPEC, ST-ETEC,Salmonela,Shigelasp., V. cholerae)
Resultados de qPCR disponibles para al menos un
(n=5)
patógeno bacteriano asociado con la diarrea
TA
(norte=6,692)
Probable etiología bacteriana Posible etiología bacteriana Presencia Etiología bacteriana improbable
Presencia de una o más bacterias patógenas de una o más bacterias patógenas Presencia de uno o más de los siguientes virus
EP
(Campylobacter, típico EPEC, St-ETEC, (Campylobacter, típico EPEC, St-ETEC, Salmonela, (adenovirus, astrovirus, norovirus, rotavirus,
Salmonela,Shigelasp., v.cholerae) en o por encima Shigelasp., v.cholerae) por debajo de las cantidades sapovirus) o parásitos (criptosporidiospp.,
de las cantidades asociadas con la diarrea asociadas con la diarrea y sin probabilidad viral Entamoeba histolytica,Cyclospora cayetanensis,
(N = 1894) o etiología parasitaria Cystoisospora belli) en o por encima de la diarrea asociada
(N = 1153) cantidades o sin etiología probable identificada
AC
(N = 3645)
TO
Figura 1. Flujo de participantes que describe a los niños incluidos en el subanálisis de la etiología de la diarrea entre los niños inscritos en el
Ensayo ABCD.
RI
SC
U
AN
M
Tabla 1. Características de los participantes en el momento de la inscripción en el estudio por brazo de aleatorización (N=6692)
En general Azitromicina Placebo

(N=6692) (N= 3.347) (N= 3.345)
norte % norte % norte %
mediana IQR mediana IQR mediana IQR
sitio de inscripción
Bangladesh (17 de junio - 19 de enero) 998 14.9 500 14.9 498 14.9
India (septiembre de 2017 a mayo de 2019) 998 14.9 501 15.0 497 14.9
Kenia (diciembre de 2017 a julio de 2019) 1,014 15.2 502 15.0 512 15.3
Ma lawi (18 de enero - 19 de julio) 691 10.3 343 10.3 348 10.4

Ma li (17 de septiembre - 19 de junio) 1,000 14.9 498 14.9 502 15.0
O
Pakistán (septiembre de 2017 a marzo de 2019) 995 14.9 498 14.9 497 14.9
Tanzania (septiembre de 2017 a julio de 2019) 996 14.9 505 15.1 491 14.7
D
Edad del niño
2-5 meses 967 14.5 473 14.1 494 14.8
TA
6-11 meses 2,799 41.8 1,408 42.1 1,391 41.6
12-23 meses 2,926 43.7 1,466 43.8 1,460 43.6
Masculino 3604 53,9 1800 53.8 1804 53,9
EP
Duración de la diarrea antes de la presentación (días) 2 1, 3 2 1, 3 2 1, 3
Número de heces inusualmente blandas o acuosas en las últimas 6 5, 9 6 5, 9 6 5, 9
24 horas
AC
Estado de deshidratación
Ninguno 3053 45.6 1545 46.2 1508 45.1

Alguno 3285 49.1 1638 48,9 1647 49.2
Severo 354 5.3 164 4.9 190 5.7
TO
Puntuación z de longitud para la edad (LAZ) - 1.4 - 2,4, -0,6 - 1.4 - 2,3, -0,6 - 1.4 - 2,4, -0,6
retraso en el crecimientoi
Ninguno 4491 67.1 2,257 67.4 2,234 66.8

Moderado 1209 18.1 593 17.7 616 18.4
RI
Severo 992 14.8 497 14.9 495 14.8

Circunferencia brazo medio superior (MUAC, cm) 12.9 12.3, 13.9 12.9 12.3, 13.9 12.9 12.3, 13.9
- 1.34 - 2,1, -0,4 - 1.4 - 2,2, -0,4 - 1.3 - 2,1, -0,4
SC
Puntuación z de peso por longitud (WLZ)yo
Debilitanteiii
Ninguno 3589 53.6 1761 52.6 1828 54.7

Moderado 3103 46.4 1586 47.4 1517 45.4
U
Número de niños menores de 5 años en 1 1, 2 1 1,2 1 1,2

el hogar
AN
Quintil de riqueza
más bajo 864 12.9 443 13.2 421 12.6
Segundo 1,092 16.3 546 16.3 546 16.3
Medio 16.0 552 16.5 519 15.5
M
1,071
Cuatro 1,779 26.6 839 25.1 940 28.1
más alto 1,886 28.2 967 28,9 919 27.5
tipo de muestra fecal
taburete entero 4,094 61.2 2,025 60.5 2,069 61,9
Hisopo rectal 2,598 38.8 1,322 39.5 1,276 38.2
iSin retraso en el crecimiento definido como LAZ - -2; retraso en el crecimiento moderado definido como -3-LAZ--2; Retraso en el crecimiento severo definido como LAZ--3
yo3 participantes que faltan WLZ en la inscripción
iiiSin emaciación definida como MUAC -12,5 cm (si -6 meses) o WLZ --2; Emaciación moderada definida como 11,5 cm - MUAC -12,5 cm (si -6
meses) o -2 - WLZ - -3; 3 participantes que faltan WLZ en la inscripción
0.5
En general
2−5 meses
Proporción positiva en el límite etiológico
0.4 6−11 meses

12−23 meses
O
0.3
D
0.2
TA
0.1
0.0
EP
S C LA II 1 S S
RU TE EL
G /4 RU RU EL
A li RA CA
VI −E
M S 40 VI VI CO RA RA co O TI
TA IG IU
IR
U S PI LE
N O C. SP LÍ
ST SH RI
D
RU PO O TÍ O
SP I/ O
RO
V
SA TR CÓ LM LO ST
SP
O RO VI AS EC V. SA IS
O N C I
O O EP J U CI E.
H
TO N EN ST JE
YP CI C.
CR AD
AC
0.5
bangladesh
Proporción positiva en el límite etiológico
0.4 India
Kenia
TO
Malaui
0.3
Malí
Pakistán
0.2 Tanzania
RI
0.1
SC
0.0
S C LA II 1 S S
RU TE EL IU
M G /4 RU RU O EL
A li RA CA
VI −E
S 40 VI VI C RA RA co O TI
TA IG
RI
D
IR
U S PI LE
N O C. SP LÍ
ST SH U PO O TÍ O
SP I/ TO
O
PO
V
IR SA TR CÓ LM LO
R S RO V AS EC V. SA SO N C IS
EP JU CI .H
U
O O O I
PT N EN ST JE E
Y CI C.
CR AD
AN
Figura 2. Etiologías probables (determinadas por los puntos de corte del umbral del ciclo de atribución de diarrea específico del patógeno)
entre los participantes de ABCD por sitio y edad
M
10.1093/infdis/jiad252 dieciséis
Tabla 2. El efecto de la azitromicina dentro de los subgrupos definidos por diarrea probable, posible e improbable
atribución a una o más de las siguientes bacterias:Shigela, enterotoxigénicoEscherichia coli(E. coli) que codifica la
toxina estable al calor (St-ETEC), enteropatogénica típicaE. coli(tEPEC),Vibrio cholerae,Salmonela, y/o Campylobacter
Proporción con el resultado indicado / Resultado medio

O
Subgrupo diferencia de riesgo o Evidencia de
Resultado AZM Placebo diferencia en efecto
diferencia† modificación‣
D
n(%) o media (DE) n(%) o media (DE)
(95% IC)
TA
Posibles bacterias l <0.001
79/672 160/686 - 11,6%
etiología
EP
(11,8%) (23,3%) (-15,6%, -7,6%)
(n=1358)
AC
Diarrea el día 3‡ posible bacteria l 28/392 67/423 - 8,7%
(n=4835) etiología (n=815)
(7,1%) (15,8%) (-13,0%, -4,4%)
TO
Bacterias improbables l 173/1,349 172/1,313 - 0,31%

etiología (n=2.662)
(12,8%) (13,1%) (-2,9%, 2,3%)
RI
Posibles bacterias l 0.10

42/930 74/964 - 3,1%
etiología
SC
(4,5%) (7,7%) (-5,3%, -1,0%)

(n=1894)
U
Muerte u hospi talización posible bacteria l 16/ 566 30/ 587 - 2,3%
al día 90 (n=6692) etiología (n=1.153)
(2,8%) (5,1%) (-4,5%, -0,01%)
AN
Bacterias improbables l 63/ 1,851 73/ 1,794 - 0,62 %

(3,4%) (4,1%) (-1,90%, 0,61%)
M
Posibles bacterias l 0.58

∆LAZǁ(media, DE) - 0.18 - 0.21 0.03
etiología
(n=6406) (0.55) (0.56) (-0.02, 0.08)

(n=1813)
posible bacteria l - 0.13 - 0.16 0.03
(0.67) (0.61) (-0.04, 0.11)
Bacterias improbables l - 0.13 - 0.19 0.06

(0.61) (0.59) (0.02, 0.10)
† Efecto de la azitromicina en el resultado, ajustado por sitio (indicador) y valor inicial (para el modelo ∆LAZ). Diferencia de riesgo por 100 años-niño (para
proporciones) y diferencia de diferencia informada para valores medios (∆LAZ)
‡ Pregunta agregada al cuestionario después de que comenzó el reclutamiento, por lo tanto, falta para algunos

O
‣ Valor P de la prueba de razón de verosimilitud que compara modelos anidados con y sin término de interacción aditivo entre el brazo de aleatorización y el grupo
de etiología de bacterias
ǁ Cambio entre la visita del día 90 y la visita de inscripción
D
TA
EP
AC
TO
RI
SC
U
AN
M
Tabla 3. El efecto de la azitromicina entre subgrupos de niños con bacterias patógenas específicas en niveles etiológicos probables (Shigela[CT< 28.7)], enterotoxigénico
Escherichia coli(E. coli)toxina termoestable codificante (St-ETEC) [CT< 25.4], enteropatógeno típicoE. colitEPEC [CT< 18.1],Vibrio cholerae[CT< 32.6],Salmonela [CT<
TA
31.9], yCampylobacter[CT< 16.3])
Diarrea el día 3‡ Muer te u hospita lización para el día 90 ∆LAZǁ
EP

Resultado
AZM Placebo AZM Placebo Diferencia de riesgo† AZM Placebo
Diferencia en
Diferencia de riesgo†
diferencia§
AC
norte(%) norte(%) norte(%) norte(%) (media, DE) (media, DE)
probable ST-
ETEC
O
diarrea - 11.2 - 1.5 0.08
33/ 300 67/ 316
22/ 431 (5,1%) 33/ 458 (7,2%) - 0,17 (0,52) - 0,23 (0,54)
(11,0%) (21,2%)
(N=889) (-16,8, -5,6) (-4.6, 1.5) (0.01, 0.14)
R IT
SC
Probable
Shigela - 14,0 - 2.9 0.11

36/ 301 82/ 316
diarrea 19/ 411 (4,6%) 33/ 434 (7,6%) - 0,13 (0,52) - 0,21 (0,54)
(12,0%) (26,0%) (-20,0, -8,0) (-6,0, 0,27) (0.04, 0.17)
U
(N=845)
AN
Probablemente típico
EPEC 10/80 24/

- 15,6 - 4.9 - 0.01
diarrea 6/ 109 (5,5%) 13/ 106 (12,3%) - 0,27 (0,52) - 0,21 (0,54)
(12,5%) 82 (29,3%)
(-28,3, -3,0) (-11.7, 1.9) (-0.16, 0.14)
M
(N=215)
Probablev 12/63 22/56

- 20.2 3/84 (3,6%) 7/90 (7,8%) - 5.6 - 0,31 (0,5) - 0,13 (0,64) - 0.16
cholerae (19,1%) (39,3%)
TA
diarrea (-36,2, -4,3) (-13.7, 2.4) (-0,34, 0,03)
EP

(N=174)
AC
Probable
Salmonela - 6.4 0.07

4/22
diarrea 2/17 (11,8%) 0/ 25 (0%) 1/27 (3,7%) -- - 0,09 (0,47) - 0,24 (0,81)
(18,2%)
(-29.8, 16.9) (-0.23, 0.38)
O
(N=52)
IT
Probable
campilobato
ejemdiarrea 0/2 (0%) 1/2 (50%) -- 0/3 (0%) 0/3 (0%) -- 0,003 (0,17) - 0,30 (0,31) --
R
(N=6)
SC
‡ Pregunta agregada al cuestionario después de que comenzó el reclutamiento, por lo tanto, falta para algunos
U
ǁ Cambio entre la visita del día 90 y la visita de inscripción

AN
† Efecto de la azitromicina en el resultado, ajustado por sitio (indicador). Diferencia de riesgo por 100 años-niño.
§ Efecto de la azitromicina en el resultado, ajustado por sitio (indicador) y valor LAZ inicial. Diferencia de media ∆LAZ
M

Azitromicina para La Diarrea Acuosa Bacteriana

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Azitromicina para La Diarrea Acuosa Bacteriana

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El Diario de Enfermedades Infecciosas

Azitromicina para la diarrea acuosa bacteriana: un nuevo análisis del

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* Patricia B Pavlinac y James Platts-Mills contribuyeron igualmente a este manuscrito

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identificar etiologías bacterianas probables y posibles.

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gramnegativas comoShigelasp[15, 16],Campylobacterspp[17, 18] y ETEC en viajeros adultos[19], postulamos que su

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murió o fue hospitalizado durante el período de seguimiento de 90 días.

Si bien se observó un efecto de la azitromicina en el resultado combinado secundario de muerte o rehospitalización 90

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acuosa bacteriana se sopese frente al potencial de aumento de la resistencia.

Conflictos de interés: Ningún autor reporta conflictos de interés

Registro de prueba:ClinicalTrials.gov Identificador: NCT03130114

Las solicitudes de datos deben enviarse a: deay@who.int .

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causantes de diarrea infantil: un estudio multicéntrico. Lancet Infect Dis2014; 14:716-24.

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• Inscritos después de los primeros ~1000 participantes (n=1569)

Prueba qPCR realizada

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• Faltan resultados de qPCR para los 6 patógenos

En general Azitromicina Placebo

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2-5 meses 967 14.5 473 14.1 494 14.8

Ninguno 3053 45.6 1545 46.2 1508 45.1

Ninguno 4491 67.1 2,257 67.4 2,234 66.8

Severo 992 14.8 497 14.9 495 14.8

Puntuación z de peso por longitud (WLZ)yo

Ninguno 3589 53.6 1761 52.6 1828 54.7

Número de niños menores de 5 años en 1 1, 2 1 1,2 1 1,2

yo3 participantes que faltan WLZ en la inscripción

0.4 6−11 meses

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Proporción con el resultado indicado / Resultado medio

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Bacterias improbables l 173/1,349 172/1,313 - 0,31%

Posibles bacterias l 0.10

(4,5%) (7,7%) (-5,3%, -1,0%)

Bacterias improbables l 63/ 1,851 73/ 1,794 - 0,62 %

Posibles bacterias l 0.58

(n=6406) (0.55) (0.56) (-0.02, 0.08)

Bacterias improbables l - 0.13 - 0.19 0.06

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Diarrea el día 3‡ Muer te u hospita lización para el día 90 ∆LAZǁ

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Shigela - 14,0 - 2.9 0.11

EPEC 10/80 24/

Probablev 12/63 22/56

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Salmonela - 6.4 0.07

ǁ Cambio entre la visita del día 90 y la visita de inscripción

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