Ontogenia linfocitos T

Apuntes:

-Los LT inician la respuesta inmunitaria adaptativa al interactuar, por medio de sus receptores TCR,
con complejos de péptido-MHC sobre las CPA que han quedado expuestas a agentes patógenos

Desarrollo temprano del timocito:

-La maduración empieza con la llegada de pequeños números de precursores linfoides que migran
desde la médula ósea y la sangre hacia el timo (atraídos por quimiocinas)

-Precursor linfoide: Retiene el potencial para dar lugar a más de un tipo célular (NK, CD, LB e
incluso células mieloides)

-El precursor linfoide solo queda por completo comprometido a la línea de células T al final de la
etapa DNA2 del desarrollo

¿Gen NOTCH?: Regula la decisión de un precursor linfoide en convertirse en un linfocito T en

contraposición con uno B. Está expresado en el epitelio tímico

Etapas doble negativo (DN)

-Células T tempranas: Carecen de CD4 y CD8 detectable -> Doble negativo

-Cuatro subgrupos (DN1 a DN4): Con base en la presencia o ausencia de algunas moléculas de
superficie celular:

C-kit (CD117), CD44 y CD25

1. Timocitos DN1

-Primeros en entrar al timo, y aun son capaces de dar lugar a múltiples tipos celulares

2. Timocitos DN2

-Una vez que los DN1 se hacen residentes en la corteza, proliferan y expresan CD25, con lo cual se
convierten en timocitos DN2

-Reordenamiento de la cadena TCR γ, ß y δ

-Compromiso hacia la línea de linfocitos T

-Ubicación: Corteza subcapsular del timo

 3. Timocitos DN3

-Continua el reordenamiento de las cadenas TCR γ, ß y δ

-Decisión de linaje: Linaje TCRαß y TCRγδ -> Selección ß

4. Timocitos DN4

-Los timocitos DN3 que se comprometen a la línea de células T: TCRαß, pierden la expresión de
CD25, suspenden la proliferación y entran a la fase final DN4

-Maduran directamente hacia timocitos CD4+ y CD8+ (doble positivo)

Reordenamiento de genes

-Los linfocitos T pueden expresar 2 tipos de receptores TCR

-Generación de TCRab: Participantes dominantes en la respuesta inmunitaria adaptativa en

órganos linfoides secundarios

-Generación de TCRγδ: protección de los tejidos mucosos contra infección externa

Pre-TCR -> Selección B (durante DN3)

-Recombinación de segmentos génicos que codifican la cadena ß: V, D, J-C

-La cadena ß reordenada se asocia con una cadena α sustituta (pre-T α), y ambas se expresan en la
membrana celular junto a CD3 (señalización celular)

-Ciclos de proliferación

Estado DP (doble positivo)

-Con el reordenamiento de la cadena α del TCR, se induce la expresión de CD4+ Y CD8+

-Se asocian las cadenas α y ß rearregladas constituyendo el TCR

Selección positiva y negativa

-Inducción de tolerancia central T

-Objetivo: Seleccionar LT maduros que solo reconocen antígeno extraño combinado con moléculas
de MHC propias

-Selección positiva: Se escogen timocitos con receptores capaces de unirse a moléculas de MHC
propias, lo que da lugar a restricción a MHC

-Selección negativa: Se eliminan timocitos con receptores de alta afinidad para complejos de
MHC/péptidos propios, lo que da lugar a la autotolerancia

Posibles destinos de los timocitos

-En el timo los timocitos DP entran en contacto con células del estroma tímico que expresan sobre
su superficie cifras altas de MHC i y ii. Estas presentan péptidos propios

-Si sus TCR no se unen a cualquiera de los MHC/péptidos propios que se encuentran sobre las
células del estroma, morirán por abandono

-Si se unen fuertemente = Selección negativa (apoptosis)

-Si se unen con una afinidad moderada: Madurarán a SP (simples positivos)

-El 98% no satisfacen los criterios de selección y mueren por apoptosis

Eliminación de timocitos reactivos a antígenos específicos para tejido

-El timo tiene una extraordinaria capacidad para expresar proteínas de todo el cuerpo y
presentarlas. Esta es una característica singular de células epiteliales de la médula del timo

-Proteína AIRE: proteína expresada por las células medulares del timo que permite a las células
capaces de expresar, procesar y presentar proteínas que en circunstancias ordinarias solo se
encuentran en órganos específicos

Compromiso de Línea

-Los timocitos que logran pasar las pruebas de selección deben decidir si van a unirse a la línea de
LT citotóxicos CD8+ o LT helper CD4+

-Modelo instructivo: La interacción de un correceptor con la molécula de MHC para la cual es

especifico da lugar a regular descendente del otro correceptor

-Los timocitos que, habiendo sido seleccionados positivamente, sobreviven a la selección negativa,
emigran del timo como células T maduras, simples positivas y autorestrictas (capaces de reconocer
en el marco de las MHC que expresa el individuo).

-CCR7: Receptor de quimiocinas -> Dirige el trafico

Desarrollo del TCR: Recombinación somática de segmentos génicos. Estos segmentos

constituyen familias multigénicas encargadas de codificar los distintos tipos de cadenas

Símil de la cadena pesada: Cadena ß y Cadena δ -> Poseen segmentos V, J y D

Símil de la cadena ligera: Cadena α y Cadena γ -> Poseen segmentos V y J

Linaje Tαß y Tγδ (TCR1 y TCR2)