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Resumen Cap 6 inmunología de ABBAS

Inmunología Médica (Universidad de Pamplona)

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Resumen Cap 6

Los linfocitos T solo reconocen péptidos pequeños unidos en el MHC, por parte de
sus receptores TCR, siendo importantes para la maduración de los linfocitos T CD4+
y CD8+ por un limitante que aumenta la especificidad (limitante por el MHC) que le
permite identificar su péptido afín con una gran especificidad entre varias moléculas
del MHC.
Captura del antígeno y funciones de las APC
En un principio se creía que los linfocitos T eran capaces de reaccionar directamente
a cualquier antígeno por si solos, pero se estableció que la respuesta tenía que ser
inducida por una APC, y que aquellos antígenos a los que respondía eran más
inmunógenos que solubles en plasma, y por lo tanto se pudo determinar a los
macrófagos como las primeras APC a los linfocitos T CD4+, además de que
cualquier célula nucleada, sin importar que sea APC o no puede presentar
antígenos a los linfocitos T efectores CD8+.
Propiedades de las APC para los linfocitos T CD4+:
Los APC profesionales son los macrófagos, linfocitos B y Células dendríticas; esta
última siendo la única capaz de iniciar la respuesta primaria en los linfocitos T.
Las moléculas de membrana de las APC que sirven para activar los linfocitos T se
denominan coestimuladores, las cuales actúan junto el antígeno para su activación,
además de haber citocinas que ayudas a la diferenciación de linfocitos efectores.
El sistema inmune responde mejor a los microbios que a sustancias inocuas, que
activan la inducción de más APC, coestimuladores y MHC que me mejoran la
presentación de antígeno, además de la secreción de citocinas para la activación
de linfocitos T. Los receptores de quimiocinas expresados en la membra de células
dendríticas permiten su migración zonas donde hay linfocitos T.
Cuando se quiere inducir la respuesta con antígenos proteínicos purificados se
deben usar los Adyuvantes que son productos de microbios como una micobacteria
muerta o algo que la imite, potenciando o reprimiendo citocitocinas y
coestimuladores.
La expresión de CD154 en los linfocitos T permite su unión con CD40 en las células
dendríticas y macrófagos, secretando citocinas como el interferón γ (linfocito T) que
se une a los receptores de las APC, esto en combinación desencadena mayor
secreción de coestimuladores y citocinas que potencian su función en la
presentación de antígeno.

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Morfología y poblaciones de DC
Se encuentran abundante en los órganos linfáticos y en las interfases con el
ambiente externo como la piel, tubo digestivo y respiratorio; su formación se da por
precursores de la medula ósea exceptuando por las células de Langerhans que
provienen de precursores embrionarios en la piel antes del nacimiento.
Las DC clásicas provienen de precursores milocíticos que viajan a tejidos linfáticos
o no linfáticos a diferenciarse (desde la medula ósea), Son los más comunes y
posee prolongaciones similares a las dendritas neuronales, que les permiten
capturar los antígenos en los epitelios o en la piel (C. Langerhans), esto lo hacen
sin secretar citocinas ni inducir la inflamación.
Una de sus funciones puede ser presentar antígenos propios a linfocitos T
autorreactivos para inactivarlos, eliminarlos o generar linfocitos T reguladores. En
caso de un antígeno externo migrarán a los ganglios linfáticos de drenaje posterior
a la secreción de citocinas inflamatorias y expresión de coestimuladores en tejidos
periféricos.
Las DC:
BDCA-1/CD1c activan Linfocitos T CD4+
BDCA-3 eficiente en presentación cruzada
Los monocitos pueden ser precursores de las DC en situaciones inflamatorias

Las DC plasmocitoides adquieren su forma y funciones con la activación, además

de formarse a partir del mismo precursor de las DC clásicas, se encuentran en la
sangre y en menor proporción en órganos linfáticos; son poco fagocíticas y no toma
antígenos del exterior, su función radica en la infecciones víricas, donde secretan
grandes cantidades de interferones tipo I junto con una posible diferenciación a una
célula similar a DC clásica, con las cual puede presentar antígenos a los linfocitos
T.

Captura del antígeno

Las DC en reposo o inmaduras expresan en sus membranas receptores como las
lecitinas tipo C que se unen a los microbios, los interiorizan por endocitosis (o sus
productos) y posterior al procesamiento de sus proteínas se forman péptidos
capaces de unirse a moléculas del MHC.
En vez de endocitosis se puede dar por micropinocitosis o macropinocitocis, que a
diferencia de la endocitosis estas no necesitan de receptores específicos sino
simplemente pueden capturar cosa en la fase liquida que este próximo a la DC.

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Una DC madura (activa) se caracteriza por perder adhesividad al epitelio o tejido

para poder migrar al ganglio linfático con la expresión de los receptores CCR7 que
son afín a las quimiocinas CCL19 y CCL21 que rondan por los vasos linfáticos o
zonas de linfocitos T en los ganglios. Atrayendo a las DC portadoras del antígeno
hacía linfáticos de drenaje y posteriormente a los linfáticos regionales. Esta
respuesta de las DC se da a señales y citocinas como el TNF, por respuestas al
microbio. Los linfocitos T vírgenes al expresar CCR7 también presentan la migración
a las zonas donde se presentan los antígenos, siendo el mecanismo indirecto que
facilita la presentación con su receptor afín al linfocito T.
Las DC maduras son APC potencialmente eficaces para la activación de linfocitos
T, permitiendo expresar altas cantidades de MHC con péptidos unidos, así como los
coestimuladores necesarios para cuando un linfocito T virgen en circulación entre al
ganglio, se pueda presentar el antígeno si es de su especificidad.
Los antígenos solubles son transportados a los ganglios de forma hemática o
linfática, entran por los FRC que poseen DC capaces de capturar antígenos de
masa molecular baja, o pueden la captura de cualquier antígeno se puede dar por
macrófagos o DC que los llevan a la corteza. Por lo que tanto las DC, macrófagos y
linfocitos B pueden captar e interiorizar antígenos solubles, que dan paso a su
presentación a linfocitos vírgenes o previamente estimulados (efectores).
Las DC puede realizar la presentación cruzada que consiste en ingerir una célula
infectada o una parte de la misma para su presentación a los linfocitos T CD8+.

El locus de histocompatibilidad principal fue un conjunto de genes bastante ligados

(se pueden recombinar por interacción de cepas) en el cromosoma 17 de ratones
que determinaba el rechazo de injertos tisulares por la generación del antígeno II o
H-2, el cual es bastante similar a los antígenos leucociticos humanos o HLA, a los
cuales se hacen referencia como MHC o complejos de histocompatibilidad principal
como grupos de genes en mamíferos altamente ligados al rechazo de injertos y
trasplantes, ya que se demostró que la expresión de alelos de HLA esta ligado al
rechazo de los mismos.
Los genes de la respuesta inmunitaria (ir) se encuentran en MHC, y son aquellos
que permiten la síntesis de polipéptidos del complejo que serán afín a los antígenos
o sus productos, que serán reconocidos por los linfocitos T cooperadores (CD4+)
para inducir a la formación de anticuerpos específicos contra el microbio o antígeno
específico por estimulación de linfocitos B, si el alelo expresado contiene péptidos
en el MHC que son incapaces de ligarse a los productos del antígeno este proceso
no se da, y no hay respuesta humoral. La herencia de genes en el centro del
mecanismo del MHC puede desencadenar enfermedades autoinmunes.
Mirar fenómeno de restricción página 116

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Genes del MHC

Son polimórficos y se encuentran en el brazo corto del cromosoma 6, se extienden
3500 kb, teniendo un locus de 4 centimorgans ocurriendo entrecruzamientos entre
dichos genes con una frecuencia del 4% cada meiosis.
Clase I tiene genes:
HLA-A
HLA-B
HLA-C
Presentación a CD8+ de células infectadas por virus o células cancerígenas
Clase I tiene genes:
HLA-DP
HLA-DQ
HLA-DR
Están compuestas por heterodímeros de polipéptidos alfa y beta, con genes
separados.
Presentación a CD4+ de microbios o proteínas extracelulares para inducir a la
producción de anticuerpos.
Las respuestas inmunitarias innatas víricas propician la expresión de moléculas del
MHC por la secreción de IFN-α, IFN-β y IFN-γ. Siendo este un mecanismo por el
cual la inmunidad innata estima la respuesta inmunitaria adaptativa.

IFN-γ es la encargada de la estimulación de las moléculas en APC; es producido

por linfocitos NK en respuestas inmunes innatas, y por los linfocitos T activados en
reacciones inmunitarias adaptativas.
El aumento en la expresión de las moléculas del MHC en las células endoteliales y
no inmunitarias se da por IFN-γ.

Este aumento de expresión por citocinas es una estimulación a la transcripción de

los genes que codifican las proteínas de MHC tanto de la clase I o II, induciéndolos
a su unión a CIITA (complejo activador de la transcripción clase II) y posteriormente
en regiones promotoras, por lo que este mismo es un regulador maestro de la
expresión de los genes clase II.
Mutaciones en los factores de transcripción son los causantes de enfermedades por
inmunodeficiencia.

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Unión de péptidos a las del MHC

La alta especificidad de los linfocitos T ante el péptido del antígeno es tal que sin
importar las demás proteínas no afines a el no tendrán influencia en la respuesta,
esto esta dado por los alelos.
Las moléculas del MHC solo tienen una hendidura (clase I y II), con ciertas proteínas
limite, como en la clase I que son 6 y en la clase II son de 8 a 10; lo cual les permite
que múltiples péptidos de antígenos se unan a la misma molécula en MHC.
El tamaño del péptido es un determinante, en la clase I solo se permiten de 8 a 11
aa y en la clase II de 10 a 30 aa (12 a 16 longitud optima). Los aa que se unen son
a las moléculas de MHC son diferentes a las que reconocen los linfocitos T.
La clase I se enfoca en obtener proteínas citosólicas de células infectadas o
tumorales, en cambio la clase II se enfoca en obtener proteínas de vesículas
intracelulares.
Proteínas como las chaperonas y otras enzimas son necesarias para una asociación
prolongada del péptido con una molécula afín del MHC, esto le permitirá tener una
semivida de horas o días que da paso a una posible activación si encuentra su
linfocito T afín en su migración por los ganglios linfáticos.
Aproximadamente solo 100 moléculas de MHC pueden desencadenar la activación
de linfocitos T, esto representa solo el 0.1% del total existente.

Base estructural de la unión

Las paredes de la hendidura están formadas por las hélices α y el suelo por la hebra
β, a los cuales se unirán moléculas de agua y un péptido proveniente de una
proteína del antígeno, que ya fue procesada para una correcta presentación por las
APC. En el caso de la clase I depende de interacciones electroestáticas
dependientes de un extremo amino (N) cargado positivamente y un extremo
carboxilo (C) cargado negativamente. La hebra β posee huecos en los cuales
interaccionan los péptidos, en la clase I suele ser hidrófobos, reconociendo Valina,
isoleucina, leucina o metionina (aa hidrófobos), en cambio en el extremo C terminal
tienen predilección por lisina o arginina (aa básicos).
La unión de los péptidos en sus cadenas laterales con elementos complementarios
en las moléculas de MHC esta dado por puentes de hidrogeno, interacciones
electroestáticas y de van der Waals, esto se da entre aa de anclaje (suelen ser 1 o
2 por péptido), esto le da mayor variabilidad a los aa que reconoce el linfocito T. En
la clase II se da la unión de péptidos mas grandes que en la clase I.

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El polimorfismo de los aa en las hendiduras de MHC le da un dinamismo en la unión

con péptidos del antígeno además de darle una mayor especificidad por el alelo que
determina la afinidad.
Cuando se presente una mutación que altere el antígeno peptídico o la hendidura
de unión esto disminuirá el reconocimiento del linfocito T por afectación en la
presentación, en cambio si la mutación promueve un aa que fortalezca la unión con
las moléculas de MHC se dice que aumente la inmunogenicidad.
Procesamiento del antígeno clase I
Las proteínas víricas en el citoplasma formadas en células infectadas o posterior a
la fagocitosis termina el antígeno proteínico en el citoplasma, de incluso algunas
proteínas en células cancerígenas o bajo estrés, pueden ubicuitinarse para pasar a
degradación en el proteasoma en péptidos, pasando al RE donde hay cadenas alfa
de la clase I a la cual se unirán para salir en una vesícula para ser expuesta en la
superficie para reconocimiento de los linfocitos T CD8+.
Esto ocurre en todas las Células nucleadas, por lo que los eritrocitos no pueden
cumplir esta función.
Los CTL CD8+ eliminarán aquellas células
Procesamiento del antígeno clase II
Las APC captan la proteína antígeno extracelular, la cual se degrada por acción de
los lisosomas, formando péptidos que son llevados a unas vesículas donde
presentan MHC clase II, CLIP es una molécula propia de nuestro cuerpo que es
reconocido por HLA-DM. Las moléculas de MHC clase II con el péptido saldrá a
exponerse en la membrana a los linfocitos T CD4+.
CLIP es producto de la degradación de la cadena invariable, que se une a HLA-DM
donde lo degradarán para que las moléculas del MHC clase II se puedan unir al
péptido antígeno.
La estimulación de los linfocitos T CD4+ por su epítopo afín inmunodominante
generará la secreción de citocinas necesarias para la inducción de una respuesta
por parte del macrófago adecuado o secreción de anticuerpos por linfocitos B.
Presente en Células endoteliales o específicamente del timo
Presentación cruzada
Las DC presentan a los linfocitos T CD8+ MHC de Clase I, ya que también son
células nucleadas, por lo que también lo posee, esto es en casos específicos, ya
que lo común es la presentación de MHC clase II.
Se da la presentación de HLA I al linfocito T CD8+ a partir de la fagocitosis de una
célula infectada o porción de la misma.

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