“ONTOGENIA E INMUNIDAD T” = clase 4

ENYN
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CAMPUS
 Seminario 2hs
 Tutoría 1:10 hs

 Ontogenia = proceso de cómo se origina el linfocito t con un receptor TCR

 Inmunidad t = mecanismo de acción de todos los linfocitos t

 Linfocitos t = células de la rta adaptativa, los linfocitos t vírgenes son activados

por las células dendríticas mieloides

 Tcd4 = se activan atraves del reconocimiento de péptidos presentados por el CMH

clase 2

 Tcd8 = se activan atraves del reconocimiento de péptidos presentados por el CMH

clase 1

“ONTOGENIA T” (MUY TOMADO)

 Genesis de los linfocitos t junto con su receptor TCR expresado en la membrana.

(el linfocito t sin el receptor no sería funcional)
 Es el proceso que se da ÚNICAMENTE en órganos linfáticos primarios (medula
osea y timo)
Medula osea = se utiliza para que lleguen al timo las células precursoras
Timo = los precursores que salen de la medula osea se dirigen al timo , alli
ocurren diferentes procesos.

1. Síntesis del receptor TCR

El tcr es un heterodímero alfa beta que tiene un dominio de reconocimiento del

péptido (presentado por el cmh)
 Reconoce péptidos

Posee moléculas transductoras de señales (CD3- episilon delta – tiene dominios ITAM
activadores)
 Estas mismas traducen la señal intracelular para que los linfocitos T se activen o
inhiban.
  Estadio doble negativo = el precursor del linfocito t (se encuentra en doble
negativo osea que no tiene expresado ni cd3 ni cd4 ni cd8)

Dentro del adn del linfocito t tenemos varios genes en cada cromosoma.
El gen esta en configuración germinal, son genes que están sin codificar ni
expresar proteínas ni pueden ser traducidos (son los genes que tenemos
normalmente)

Los fragmentos que están en ADN configuración germinal son los que la célula no
expresan!
Ej: El neutrófilo nunca expresa tcr, los fragmentos del adn que codifican para el tcr
están en configuración germinal.

el linfocito t en este estadio doble negativo tiene todo el adn que codifica para el tcr
en configuración germinal. Porque? Porque no expresa el tcr su adn.

El linfocito t va a tener configuración germinal de los genes que codifican el TCR, solo
en estos estadios!!

Recordar!! (dato choice)

Adn – metido en núcleo
 Heterocromatina = no codificable
 Eucromatina = codificable
Todas las células tiene el mismo ADN , porque enterocito es diferente del
cardiomiocito? Por los fragmentos de adn que expresan.

Todo lo que la célula expresa = no esta en configuración germinal, salió de ella.

Todo lo que la célula no exprese = esta en configuración germinal.

Linfocitos se originan de un mismo precursor = como el linfocito se diferencia a un

linfocito con TCR gamma-delta o alfa-beta?

Sucede por la recombinación somática , los genes que codifican cada cadena se
rearreglan a la vez. La cadena que termina primero es la cadena definitiva, osea que
determina si el TCR del linfocito t es beta-alfa o gamma-delta (si la cadena gamma se
sintetiza primero)

Ej: si la primera en re arreglarse es la beta = el linfocito tendrá un TCR con cadenas

beta-alfa

Primero se rearrgela la cadena beta (en el 90% de los casos) por eso tenemos
mayor cantidad de los linfocitos t con el tcr (beta-alfa).

Genes involucradas en la cadena beta = VB DB JB (estos son necesarios para

formar la cadena beta del receptor TCR )
 En el estadio doble negativo, estos genes se recombinan gracias a la enzima
“recombinasa RAG 1-RAG 2” – esta misma selecciona fragmentos de estos genes
V D J y los recombina – esto se expresa con un adn rearreglado – se transcribe
luego sucede el splicing (corte de los fragmentos )– se traducen a una proteína de
membrana – asi se forma la cadena beta

DATO CHOICE:

El tcr no tiene la característica de CODOMINANCIA como los cmh… por lo tanto

en el tcr se expresa o un gen u otro. Entonces la RAG 1- 2 primero rearrgelan los
genes de uno de los cromosomas , si no pueden hacerlo saltan a otro
cromosoma (seleccionan cromosomas) – EXCLUSIÓN ALÉLICA (elegimos un
cromosoma-alelo u otro porque el TCR no es CODOMINANTE)

El receptor tcr tiene PORCIONES CONSTANTES DE BETA Y ALFA las cuales se unen
a la membrana (en la imagen es la porción celeste, reconocen al peptido traido
por la CMH ) y PORCIONES VARIABLES de beta y alfa (reconocen secuencia de aa
especificas de los peptidos presentados por el cmh)

Dato : LA RECOMBINACIÓN SOMÁTICA se da para re arreglar los genes de la

porción variable del TCR

En la imagen vemos al TCR con sus porciones

A la Izquierda (con colores) = tenemos las porciones variables
A la Derecha (en celeste)se ve a las porciones contantes

La célula doble negativa que NO EXPRESABA NADA en su membrana, se empieza a re

arreglar la cadena beta (se expresa) por lo tanto se expresa un cadena alfa sustituta +
CD4+ CD3 + CD8 .

PRE TCR = se compone por CD3+ CD4 + CD8 + CADENA BETA + CADENA ALFA
SUSTITUTA
 todo esto se expresa en el timocito
  Esta célula PASA AL ESTADIO DOBLE POSITIVO (porque tiene expresado tanto cd4
como cd8 + cd3 )

Dato antes de seguir con la ontogenia!!

“RECEPTOR TCR”
(todo es dato choice, muy tomado) esta compuesto por:

Reconocimiento de antigenos
 Cadena beta y alfa (heterodímero) porción constante = reconoce el complejo
péptido CMH (si es cmh 1 es linfocito tcd8 y si es CMH2 es linfocito tcd4)

 Porciones variable = actúa la enzima rag 1-2 (dentro de la misma tenemos 3

regiones hipervariable) – CDR1 CDR 2 CDR3 (el 3 es el mas hipervariable) – MUY
TOMADO

Estos dominios hipervariables se unen a secuencias de aa especificas de los

peptidos presentados por el CMH .

Cada cadena alfa o beta posee 3 regiones hipervariables, osea que pueden
llegar a tener hasta 6 en total!!

Traduccion de señales – va a estimular la celula para que se active

 Cd3 = traduce las señales (ITAM – activadores) para el linfocito t.

CD4/8 no forman parte del receptor!!

 Estadio doble positivo = aquí el linfocito t necesita la cadena alfa verdadera, no la

sustituta.

Aquí comienza a ensamblarse la cadena alfa verdadera

Debemos reactivar las “RAG 1-2 ” re arregla los genes de la porción variable de la
cadena alfa.

Genes de la cadena alfa = V alfa Y J alfa (las RAG agarran fragmentos de los genes V y J
y los recombinan)
Luego agarra un fragmento cte de la alfa – hacen el splicing – tenemos un adn re
arreglado – se traduce a una proteína de membrana que se expresa alli– se forma la
cadena alfa verdadera

Dato choice:
En la cadena alfa la RAG 1-2 actúa sobre ambos cromosomas (el fragmento que
 termine de re arreglar primero se expresa en membrana y se pega a la cadena beta)=
no sabemos si esto se da por velocidad o afinidad .

CHOICE:
La cadena alfa sufre una EXCLUSION FENOTIPICA = se sintetizan dos cadenas alfa y
se visualizan las 2, solo una se une a la cadena beta del receptor TCR.
La cadena que se pegue primero a la cadena beta, sera la alfa definitiva.

Obtuvimos EL TIMOCITO expresa el receptor tcr = con cadena beta y cadena alfa
verdadera.
además expresa:
 Cd3 = traduce señales
 Beta y alfa = porción constantes
 Porción variable = reconoce el péptido traído por CMH
 Co-expresan = CD4 Y CD8

Por eso decimos que terminan en estadio doble positivo.

Aquí tenemos el TIMOCITO DOBLE POSITIVO = porque tiene en su membrana tanto
cd4 como cd8.

2. Evaluación funcional del receptor = Tolerancia central de linfocitos t (en el

timo) = se genero el receptor pero no tiene funciones (no reconoce peptidos
ajenos cargados en el CMH ni genera la rta de activacion linfocitos t)

 Selección positiva=

Donde ocurre? En la corteza del timo.

Objetivo : Se comprueba si el TCR sintetizado es funcional (reconoce cmh) o
disfuncional (no reconoce cmh y muere)

Como sucede? Los CMH 1 y 2 ambos se expresan por las CPA profesionales
(expresaban tanto cmh 1 como cmh 2) = macrófagos, c dendrítica mieloide, linfocitos
b y c del epitelio tímico. Entonces estas celulas cargan ambos CMH y se los presentan
al timocito doble positivo. @

@ El timocito doble positivo pasa por la selección positiva…tiene que elegir si va a ser
un TCD4 O TCD8 para eso debe probar la funcionalidad del receptor tcr.
Entonces:
10% de los timocitos reconoce al CMH = entonces sobreviven y se diferencian a TCD4
O TCD8:
Los timocitos doble positivo que reconocen un CMH de clase 1 = pasan a ser un
linfocitos tcd8

Los timocitos doble positivo que reconocen un CMH de clase 2 = pasan a ser
linfocitos tcd4

90% de los timocitos :

Los que no reconocen CMH no son funcionales = por lo tanto mueren x apoptosis
(muerte por abandono)

 Selección negativa = el doble positivo deja de serlo ya que se diferenció

(ya definió si es tcd4 o tcd8) entonces pasa a ser simple positivo.
En la medula del timo

Estas células son simples positivas empieza a expresar el TCR , migran a la zona
medular del timo ( Donde se encuentran células dendríticas, macrófagos y celulas
del epitelio tímico) – CHOICE!

El timocito es un simple positivo con funcionalidad en el receptor TCR pero debe

verificar si su receptor actúa de forma adecuada. Porque? Debe reconocer el
complejo péptido-CMH de una forma moderada (ni excesiva ni con poca
afinidad()

a. los timocitos que reconocen señales muy intensas mediante sus TCR
morirán por apoptosis = este timocito no sirve porque reconoce péptidos
propios (glucagón, insulina, etc)

Si estos timocitos salen a la circulación periférica reconociendo proteínas

propias generan enfermedades autoinmunes.

Dato : REAFIRMAMOS QUE EL TCR FUNCIONE CORRECTAMENTE

CHOICE = MUY TOMADO

Una de las cpa profesionales son las células del epitelio tímico : ubicadas en la
medula del timo

C del epitelio tímico cortical = expresan L catepsina y timo proteasoma (estas dos
cosas están en las vías de presentación antigénica – L captepsina en presentación
por CMH2 y proteosoma presentación por CMH1)
L catepsina = via del procesamiento endocitica
Timoproteosoma = via del procesamiento endogena
 Estas células cortan las proteínas de manera poco frecuente ,mediante la l
catepsina y el proteasoma, en longitudes diferentes.

Tenemos que mostrar una gran cantidad de péptidos al tcr, “inventado” una gran
proporción de cmh o péptidos entonces nos aseguramos que el tcr funciona
correctamente y va a reconocer peptidos nunca antes vistos

Además expresa el factor de transcripción “AIRE” el cual induce que las células de la
medula del timo expresen péptidos raros (insulina, glucagón, etc)
 en la medula del timo el factor AIRE = expresa y presenta a los timocitos
simple positivos peptidos de tejidos extratimicos .

Por lo tanto si el linfocito lo reconoce con alta afinidad y sale del timo a
la circulación , migra al páncreas y destruye todas las células = ya
sabemos que debe morir ese linfocito/timocito porque es probable que
ataque a los tejidos y desarrolle enfermedad autoinmune.

Para que esto no sucede , este mecanismo se asegura que el receptor

del linfocito funcione correctamente.

Que pasa si un timocito tcd4 reconoce una señal intermedia? Estos timocitos serán
T REGULADORES NATURALES, no salen del timo como vírgenes sino como T
regulatorios naturales.

 Estos mismos expresan CD4+ FOXP CD25+ CTLA 4+

 NO salen dependientes de que una célula dendrítica mieloide los active en un

ganglio , ya salen activados a la periferia para cumplir la funcion inhibitoria
(controla la rta inmune, suprime/silencia a los linfocitos t que se escapen de la
ontogenia de manera reactiva)

SI O SI SABER:
CORTEZA DEL TIMO = selección positiva (timocitos doble positivos ), celulas del epitelio
tímico cortical (con catpesina y proteosoma)
MEDULA DEL TIMO= selección negativa (timocitos simple positvos), celulas del epitelio
tímico medular (expresan el factor aire)

3. Objetivo de la ontogenia : Salen a la periferia como linfocitos t CD4 Y CD8

maduros y vírgenes!! –

Estadio linfocito t Naive maduro = se termina la selección negativa y los linfocitos t

vírgenes maduros expresan el receptor ESFINGOSIN - 1 - FOSFATO .
Por lo tanto salen del timo a la circulación , allí expresan CCR7 e ingresan al ganglio
linfático por las vénulas del endotelio alto ubicadas en la paracorteza (solo los
órganos linfáticos secundarios tienen este endotelio alto, el único que no posee este
endotelio es el BAZO ) – MUY TOMADO

Ganglio = AGREGAR AL RESUMEN DEL CUADERNO A 4

 Corteza = están los folículos = linfocitos b
 Zona paracortical = linfocitos t
 Medula

C dendríticas mieloides ingresan por linfáticos aferentes! Excepción = NO INGRESAN

por las vénulas del endotelio alto

C dendríticas plasmaticoides, nk, linfocitos t vírgenes, linfocitos b virgenes =

ingresan al ganglio por las vénulas del endotelio alto . porque? Porque estas celulas
tiene CCR7 el cual reconoce CCL19/21 secretadas por los conductos fibroblasticos de
los ganglios (ubicados en la para corteza)
 Ccl19/21 = quimioatractantes = se pegan estas moleculas en la cara del
endotelio alto = señalización la puerta de entrada para todas las celulas que
expresen CCR7

FIN DE LA ONTOGENIA!

De la ONTOGENIA obtenemos : AGREGAR AL CUADERNO A 4

Linfocitos tcd4 o tcd8 virgenes = pueden reconocer antigenos de microorganismos
que nos infecten

Linfocitos trcd4 o tcd8 autoreactivos virgenes = son los que generan enfermedades
autoinmunes.

Linfocitos T REGULATORIOS NATURALES efectores = no son virgenes porque ya

fueron activados.
 Los linfocitos vírgenes necesitan de la activacion de la dendritca mieloide.
 El T regulatorio = sale del timo ya pudiendo actuar.

Datos (desde el primer paso de la ontogenia hasta el segundo paso)

 Cd4 – y cd8 - = no hay traducción de genes

 Pre tcr = tenemos los genes expresados pero la cadena alfa se esat rea
arreglando
 Cd4 + y cd8 + = ya tenemos el tcr con alfa y beta verdadera
 Ahora el timocito debe definirse entre ser cd4 o cd8 - mediante la
tolerancia central

“EXTRAVASACION DE LOS LINFOCITOS T (vírgenes maduros) ”

1. Rolling = sialomucinas y selectinas

El linfocito (es un leucocito) tiene L-selectina y el endotelio posee CD34/GLICAM 1

(sialomucinas)

Por lo tanto la L selectina de los linfocitos interactúa con CD34/GLICAM 1 del

endotelio, y ruedan por el endotelio alto.

2. Adherencia estable

El endotelio esta señalizado por las quimiocinas CLL19 Y 21 producidas por las
celulas de los conductos fibroblásticos reticulares (ubicados en la zona t del organo
linfatico secundario) – estas quimiocinas se pegan a las vénulas del endotelio alto
(con carga + ambas)

El receptor del linfocito CCR7 reconoce estas quimiocinas , el linfocito aumenta

la afinidad de la integrina (LFA 1) por la molécula de super flia de ig (ICAM 1 Y
2)(expresada en el endotelio alto)

Por último el linfocito se adhiere al endotelio.

3. Diapédesis

4. Migración = los linfocitos ingresan por la zona paracortical y de allí recorre

las células del conducto fibroblástico reticular

Osea que los linfocitos estan dentro del ganglio: Circulan para encontrar una célula
dendrítica que le presente mediante CMH1 o CMH 2 un peptido…

a. Si el linfocito encuentran un peptido para el cual su TCR es especifico =

comienza el proceso de activación de linfocito t virgen

Dato choice : un único linfocito t virgen (naive) que se activa, producirá

que dentro de los 5 días una proliferación de 10.000 células hijas – las
cuales son clones – por eso decimos que la rta adaptativa es clonal

b. Si no encuentran ningún péptido de la célula dendrítica (que migra al

ganglio) el linfocito sale por vaso linfático aferente, de alli a la circulacion
general y por lo tanto se genera nuevamente la extravasación.
 SIEMPRE LOS LINFOCITOS SE ENCUENTRAN CIRCULANDO (de ganglio en ganglio)
BUSCANDO PEPTIDOS QUE LES PRESENTEN LAS CELULAS DENDRITICAS

“ACTIVACION DEL LINFOCITO T VIRGEN”

 Donde ocurre? EN ZONA PARACORTICAL (sobre los conductos fibroblásticos

reticulares) – porque esta zona es el punto común de encuentro entre las células
dendríticas maduras y los linfocitos tcd4 o tcd8 vírgenes.

Ejemplo : elegimos el linfocito tcd4 antes que el tcd8!

ACTIVACION DEL LINFOCITO TCD4 virgen

Ahora por ejemplo cuando hablamos de linfocitos t

Linfocito tcd4 virgen reconoce mediante al TCR al
complejo de CMH2 (el tcr es específico para ese
péptido)
 Recordar que el TCR se une al dominio B2 del CMH
= se estabiliza la union
 1era señal de activación = union del TCR + CMH =
el reconocimiento del antígeno
Solo esta señal/contacto es capaz para activar al
linfocito??? No.
Aquí entra en juego los complejos integras (LFA 1) +
super filia de ig (ICAM 1 Y 2son expresadas por las
células dendríticas )
TCR + CMH 2 + LFA1 + ICAM 1 2= todo este complejo lo
llamamos “SINAPSIS INMUNITARIA” = es todo el
tiempo que el linfocito se encuentra unido a la célula
dendrítica mieloide
 Dato : esta sinapsis puede durar de 8 a 12 hs
 Porque es importante? Porque estas células
necesitan un tiempo para que exista la segunda
señal de activación.
No se activan con una sola señal.
2da señal = es una activación reciproca con la
célula dendrítica mieloide.
La célula dendrítica tiene que mostrar sus
moléculas co-estimuladores (CD80 CD86). Estas
vírgenes sin haber recibido la 1era señal ni la 2da
señal….
 Van a expresar un receptor de baja infinidad para
la IL2 (la cual es la responsable de la proliferación
del linfocito t)
Si estos linfocitos salen de ontogenia (en el timo) ,
en los primeros años actúa y luego el timo no
producen tantos linfocitos t.
solo en las etapas tempranas del desarrollo se da
una gran ontogenia , pero tenemos que tener en
cuenta que estos linfocitos t realizan ciclos
celulares (mueren y proliferan)
la il2 es la responsable de darle una proliferación
adecuada a los linfocitos t virgenes (ya que
expresan un receptor de baja afinidad por la il2) =
PROLFERACION BASAL HASTA EL DIA QUE SE
PUEDAN ACTIVAR = cuando son células activadas
sintetizan la cadena alfa del receptor de IL2.
 Antes de la activación el receptor de IL 2 es un
dimero (gamma beta) de baja afinidad =
proliferación basal
 Después de la activación el receptor de IL 2 es un
trimero alta afinidad (gamma beta alfa) = (cd25)
 moléculas actúan con el CD28 expresado por los
linfocitos t vírgenes.
El linfocito t expresa un molécula CD40 ligando el
cual se expresa e interactúa con el receptor CD40
expresado en la dendrítica.
el cual permite una expansion clonal mas potente
El linfocito reconoce al IL2 con mucha afinidad y
van a proliferar en expansión clonal.
Se formo = IL2 + receptor de il 2 (del linfocito t)

 Resultado de la activación reciproca = Dato= para que sirve la il2? proliferaciion de

AUMENTO DE LA EXPRESIÓN DE CD80/86! linfocitos
(o molécula B7) . Porque la célula
dendrítica quiere mas cd80/86? Para que
la señal sea mas intensa

A. Una vez que ocurre tanto la primera señal como

la segunda alli se da la activación = SE ACTIVA EL
LINFOCITO T – deja de expresar cd28 y deja de
ser virgen

B. si no están las dos señales = el linfocito sale del

ganglio y muere por apoptosis

C. si recibe una sola señal muere por ANERGIA

datos =
a. LAS CELULAS DENDRITCAS MADURAN EN LA
PERIFERIA HASTA EL GANGLIO = Tarda 24
horas(para completar la maduración)

b. En el ganglio = luego de encontrar un linfocito t

virgen – sucede la sinapsis = de 6 a 12 horas
(activación de los primeros linfocitos t)

c. Los linfocitos t se activan luego de las 48 hs

MIN 1:10 DEL VIDEO DE ENYN

PARA QUE LA CELULA DENDRITICA NECESITA MAS CD80/86?

AGREGAR AL CUADERNO A 4
TCD4 TCD 8
 Los tcd4 , no son citotóxicas directas,
sino que se diferencian en diferentes
células que secretan IL (estas actúan
sobre otras células de origen
hematopoyético) – estas ultimas
cumplen un rol efector
Ej: los tcd4 ¿?? secretan IFN gamma –
actúa al macrófago el cual cumple el rol
efector
 Las tcd4 son moduladoras de la
inmunidad.
Los tcd8 son primas de las células nk
(tienen los mismos mecanismos ,
citotoxicidad mediado por
receptores/mecanismos secretorio)
 Es una célula citotóxica = si ellas
reconocen algun peptido raro
presentado por CMH destroza a la
celula
Si la tcd8 es matadora tenemos que
tener un umbral alto de activación de los
linfocitos tcd8…

“ACTIVACION DE TCD8”
 Necesitamos de una COLABORACIÓN DE LA TCD4 CON LA CELULA DENDRÍTICA
 La tcd4 tiene dos señales de activación ( PRIMERA SEÑAL tcd+cmh2 ----- SEGUNDA SEÑAL cd28 cd80/86) que
generan la expresión del receptor de la celula dendrítica CD40 y esta CD40 de la celula dendrítica interactua
con el CD40 ligando del linfocito tcd4 = doble activación (la tcd4 se activa y activa a la dendrítica)

La dendrítica estimulada por el CD40 ligando = va a expresar mas cd80/86.

aumenta la expresion de cd80/86 = los linfocitos tcd8 necesitan de una señal mucho mas intensa = ACTIVACION
DE LOS TCD8

RESUMEN = PARA QUE SE ACTIVEN LAS TCD8 NECESITAMOS UN SEN1AL INTENSA Y SOLO ES POSIBLE SI LA
DENDRÍTICA INTERACTUA ANTES CON EL LINFOCITO TCD4.

QUE PASA CON LOS TCD8 ACTIVOS?

El tcd8 virgen pasa a ser tcd8 efector (el cual cumple la acción citotóxica), que tiene?

 Expresión del receptor de alta afinidad para IL2 (CD25, con la cadena gamma, alfa, beta)- porque el linfocito
activado sintetiza la cadena alfa del CD25.
Produce su propia IL2 = Esto genera la expansión clonal = luego las células salen del ganglio, tienen que bajar
la expresión de CCR7.

LINFOCITO TCD8 ACTIVO =

a. De 2 a 10 dias = ocurre expansión clonal – citotóxica – matan las células infectadas

b. Luego de 20 dias = ocurre la contracción clonal, los tcd8 (el 90% mueren, y el 10% tcd8 residuales de
memoria) @@@
RESUMIR DESP TODO JUNTO EN CUADERNO A4
Infección viral
  en un principio aumenta el IFN tipo 1 (cualquier celula la produce , pero prin
Esto genera que las células dendríticas plasmacitoides extravasan al tejido infectada

 Pico entre 24 a 48 hs = pico de IFN 1 (ACTIVAN A LAS CELULAS NK) – matan células por el fas- fas ligando +
mecanismo secretorio (secreción de granzimas y perforinas) que matan celulas infectadas.
A las 48 hs decae el IFN (se contrae podríamos decir)

Las celulas nk producen IFN gamma (que permite colaborar con la memoria t citotóxica)

Células t citotóxicas
 Los linfocitos t se activan luego de las 48 hs = ahí vemos en el grafico que comienza una pequeña
concentracion de celula t citotóxicas

Entre los 5 a 8 dias después de su activación = genera el pico máximo = donde ya se replicación muchas
celulas t

Después del dia 14 las células t se contraen (si la infección es crónica = los t se contraen, si es aguda la
infección tambien) – decaen siempre apartir del dia 14
 El 10% que no se contraen son los linfocitos de memoria

Los anticuerpos tardan en aumentar y ahí termina la infeccion viral.

@@@“CONTRACCION DE LOS LINFOCITOS”

Las señales de activación (del linfocito t virgen) y control de la expansión clonal se da por la molécula CTLA-4
Una vez que se activa el linfocito t , expresa la molécula CTLA-4:ESTA MOLÉCULA SE PEGA AL CD80/6, PERO
GENERA UN RTA INHIBIDORA EN LA CELULA T (SE FRENA LA EXPANSIÓN CLONAL DE LOS LINFOCITOS, DEJAN DE
PROLIFERARSE )
 Porque se da la inhibicion? Porque podría causar enfermedades como leucemias, etc.

“MECANISMOS DE ACCION TCD8 “

 El linfocito tcd8 efector genera estos mecanismos: (tener en cuenta que el linfocito t virgen se activa y pasa a
ser efector gracias a la colaboración de las dendríticas y tcd4. Ademas tenemos que saber que el tcd8 sale del
ganglio y busca las celulas infectadas que van a presentarle ese peptido por el cual genero su activación)

Tener en cuenta que la rta en los tcd8 ya va dirigida es especifica.

por ej: ingreso un virus influenzae , la c dendrítica captura al virus va al ganglio alli activa a los tcd8 y tcd4 .
los tcd8 salen del ganglio para matar a las células que expresen en sus CMH peptidos correspondientes a los que las
dendríticas le presentaron = osea para el virus influenzae )

LAS CELULAS NK Y TCD8 COMPARTEN LOS MECANISMOS DE ACCION, PERO SE DIFERENCIAN EN UNA SOLA COSA :
Celulas nk se activan y producen mecanismo de accion debido al balance de receptores (tanto inhibitorios
como activadores)

Vs
Linfocito t tiene un receptor antigénico (no es inhibitorio o activador) = los tcd8 se activan reconociendo
peptidos específicos presentado por cmh de las celulas infectadas

Este se activa en el ganglio y actúa en la periferia (allí en la periferia “chequea” todos los cmh de las
células del tejido infectado, cuando identifica el péptido de un cmh . Allí no necesita 2da señal de
activación, reconoce al péptido y acciona.

 Citotoxicidad
a. Mecanismo secretorio (exocitosis de gránulos – granzimas y perforinas)
b. Mecanismo no secretorio (activación de receptores de muerte – FAS FAS-L)

 Secretorio moduladores
a. Producción de citocinas inflamatorias como ifn gamma y tnf alfa

Ej: infección viral pulmonar

Las dendríticas activaron linfocitos tcd4 y 8, pero los tcd8 salen a la circulación y extravasan en el
sitio de infección (alli chequean los CMH de células del epitelio pulmonar – si allí detectan un
péptido – se activan los mecanismos de acción)
Por eso es importante que TODAS las celulas tengan CMH – todas pueden ser infectadas.

Mecanismo citotóxico = libera gránulos que matan a las celulas infectadas

 Mecanismo secretorio = produce IFN gamma (actúan sobre macrófagos) si los macrófagos no
tienen ningún “cuerpo extraño” adentro produce IL1/6/tnf alfa/ Il12 (facilita el paso de tcd4 a
tdh1)

“LINFOCITOS TCD4”

 1era y 2da señal de activación , aumento del receptor CD25 = expansión clonal
(las células salen del ganglio, tienen que bajar la expresión de CCR7)

 Son células plásticas = generan células diferentes

 Se diferencia diferentes perfiles TH

Recordar!!!
Teníamos a las células linfoides de la inmunidad innata (sin tcr) = ILC , que se
asemejan a los TH (con tcr)

Lo unico que comparten son los mecanismos de accion

 ILC 1 = es similar a las TH1 (función del th1: inmunidad frente a
microorganismos intracelulares, inmunidad antiviral, autoinmunidad)

 ILC 2 = es similar a la TH 2 (función = genera inmunidad contra parásitos

helmintos + enfermedades alérgicas)

 ILC3 = es similar a la TH17 (función = en la inmunidad frente a infecciones

bacterianas extracelulares y fúngicas , autoinmunidad)

DATO IMPORTANTE : del linfocito tcd4 se van a diferenciar en TH1/TH2/TH17 por lo

tanto tenemos 3 caminos distintos que tomar y los veremos a continuación….

 Activación y diferenciación de la celula TH1.

Primera infección :
La célula tcd4 mediante la presencia de IL 12 (el macrófago activado lo producen)/IFN
gamma (se empieza a producir IFN 1 el cual activa células nk y esta produce IFN
gamma)

MIENTRAS las células dendríticas maduran y se presentan a los ganglios (llega alli por
linfa aferente y presentan los péptidos de las moléculas CMH)
  Toda la linfa se drena al ganglio
 Inicialmente hay una expansión de todas las células pero luego una célula
predomina sobre las otras (se difecciona la inmunidad innata especifica para el
patogeno que nos infecta)

Osea por la linfa llega IL 12 e IFN Gamma entonces tenemos una diferenciación fuerte
hacia el TH1 (esto se da inicialmente)
1. Se activa en el ganglio
2. el TH1 baja la expresión de crr7
3. sale del ganglio (entra en circulación y se extravasa al tejido infectado)
4. allí chequea el th1 a las células que tienen CMH2 ¿?como las células
dendríticas (ya que el linfocito tcd4 solo reconoce CMH2) – cuando se da el
reconocimiento permite la activación del TH1

CHOICE :Cuando está activo secreta IL 2 (permite una fuerte expansión clonal) y IFN
gamma (activa al macrófago , ademas ayuda a la diferenciación de TCD4 a TH1 )

 Activación y diferenciación de la célula TH2.

La celula tcd4 se diferencia hacia el TH2? Mediante IL 4 (producida por las células de la
innata ILC 2) /IL 25/IL 33 y TSLP (estas potencian ayudan a la diferenciación y
aumentan la potencia de activación en la th2)
 La mas importante es la IL 4

Que produce la th2 en la periferia una vez que se extravasa por el

reconocimiento del péptido de la cmh2?
 Produce IL4/5/9/13/25
CHOIDE : La il 4 y il 25 permite la diferenciación del tcd4 al TH2

 Activación y diferenciación de la célula TH17.

La célula tcd4 se diferencia al TH17 mediante

IL 1/6/TGF BETA (IL1 Y 6 diferencian / TGF BETA expansión clonal)
IL 21/23 (generan expansión clona de los th17 l)

En la periferia TH17 produce IL17/21/22 (la IL 21 genera la expansión clonal)

DATO CHOICE :
IL = son citoquinas que comunican las células entre si , de origen hematopoyético
EXCEPCION = IL22 es la única que no actúa sobre células de origen hematopoyético,
sino sobre los epitelios (esta il activa al epitelio y el mismo produce cosas que atraen
neutrófilos)
 Para el oral =
Antes La celula dendrítica “agarra” al patogeno que esta infectando, va al ganglio y
activa a los tcd4 – y se diferencio a un perfil TH17
en el perfil th17 es originado por la activación del tcd4 virgen en el contexto de una
infección de bacterias extrac, o por hongos o por autoinmunidad.

Las citoquinas que permiten la diferenciación de un perfil tcd4 virgen a un TH17 son:
IL 1/6/TGF b

Las citoquinas que permiten la expansión son: IL21 /23

 EL TFH (LA T FOLICULAR HELPER = un rol importante en la activación linfocitos b

virgen por la IL21) – da la 2da señal de activación a los linfocitos t virgenes.

Los linfocitos b reconocen solos el antígeno , luego su 2da señal de activación viene
de los t foliculares helper.

Para que se diferencien de tcd4 a Tfh:

Solo basta con que el linfocito virgen tcd4 con su TCR reconozca con alta afinidad el
cmh2 de la celula dendrítica. Ese linfocito tcd4 se transforma en Tfh allí se diferencia
el tcd4 a Tfh – libera IL21 (la cual genera expansión clonal ) – ademas genera
retroalimentación de la diferenciacion
Le importa la intensidad de la señal que tiene el tcr con el cmh, entonces en la
paracorteza del ganglio tenemos el tcd4 virgen que genera las señales.

Dato choice IMPORTANTE:

SIEMPRE QUE DIFERENCIAMOS UN TCD4 A UN TH1/2/17 SIEMPRE GENERAMOS un

perfil Tfh (folicular) – el cual permite la activación de los linfocitos b – producto final =
se diferencian en plasmocitos secretorios de anticuerpos.

 SIN TFH no tengo anticuerpos , porque? Porque no tendría linfocitos b activos ,

los cuales no podrían diferenciarse a plasmocitos (productores de anticuerpos)

EJEMPLO : del TH2

las personas con hipersensibilidad tipo 1 tienen altos niveles de una IG E (anticuerpo) ,
si genero IG e es porque se diferenció el tcd4 al TH2 .
Para que se de la síntesis de la IG E , la IL 4 permite pasar del IG a IG E (la cual se
involucra en procesos alérgicos y procesos citotóxicos)
 Esta ig no puede darse si el tcd4 no pasa a Tfh (folicular) = por eso decimos que
siempre se produce la diferenciación a Tfh

Agregar al cuaderno A4
Dato choice para antes de ver los mecanismos de acción

IFN GAMMA = es producido por TCD8/ TH1/ células nk.

Macrofago NO produce IFN gamma
El macrofago se activa por ifn gamma (el cual fue secretado por esas 3 celulas
nombradas)

El macrofago en perfil M2 = NO produce il4 (sino que se diferencia por il4)

 MECANISMO DE ACCION DE LA TH1

IL 2=
 Actúan en las células nk y tcd8 = inmunidad frente a infecciones por virus ,
además cumple un rol en la memoria tcd8.

IFN GAMMA = activa al macrófago = inmunidad frente a microorganismos

intracelulares (como Mycobacterium tuberculosis)
 Esta bacteria se encuentra en los pulmones, ingresa la bacteria y son “comidos” por los
macrófagos (dentro del fagosoma de los macrófagos estas bacterias neutralizan y no
pueden ser dirigidas)
 Se multiplican dentro del macrófago y quedan allí acumuladas = se liberan las
bacterias Migran al ganglio donde las células dendríticas (la atrapan y la procesan)
= por ultimo la dendrítica activa linfocitos TH1 por medio de los tcd4

Los th1 van al pulmón – periferia alli interactúa el TCR con las moleculas de cmh2
cargados con un péptido (de la bacteria) de las CPA profesionales

Además estas cpa profesionales tienen CD40 -ligando que va a interactuar con CD40 de
las TH1 ¿esta bien eso??

Todo esto genera la activación del LINFOCOCITO TH1 – el cual produce IFN GAMMA (se
une a los macrófagos del pulmón que estaban llenos de bacterias) y ahí el macrofago
se activa .

Ademas el th1 produce il2 la cual actua sobre el propio linfocito = proilferan y forman
el GRANULOMA (dentro del granuloma están los macrófagos cargados por la bacteria)
 Alli los macrófagos se hiperactivan por el IFN gamma liberado y mata a las
bacterias

Con el granuloma no erradique la enfermedad (tuberculosis) :

 Si la paciente tiene vih, tratamiento inmunosupresor, quimioterapia,
desnutrición, etc.

 Ej:Si el paciente tiene vih lo que provoco fue la activación de la bacteria

contenida …. El tcd4 se encuentra activo dentro del granuloma – si o si hay que
perdirle VIH!!

El VIH “come” a los tcd4 y el granuloma se desarma = la tuberculosis se

manifiesta

MIN 2;00 HS

 FUNCIONES DE LA TH2

La th2 produce citoquinas : IL4/5/9/13

IL4 IL5 IL9 IL 4/9/13 IL4/IL13

Promueve el Eosinofilia = la il5 Mastocitosis produccion de Hiperactividad
switch de isotipo es moco bronquial
de ig e quimioatractant
e de eosinofilos Ej:Asma = provoca
obstruccion de la via
 aérea por hipertrofia
del bronquio
Ademas tengo
producción de moco
(obstrucción de la
luz).

Remodelado del
musculo liso de la via
aérea.

Provoca la
hipermotilidsd del
intestino = expulsión
de los hemiltos???

 MECANISMO DE ACCION DEL TH17

El th17 extravasa la periferia actúa en bacterias extracelulares y hongos

 IL 22 – no actúa en células hematopoyéticas (ej : en epitelio si actúa) solo actúa

en epitelios

IL 22/17 IL17

el epitelio produzca péptidos antimicrobianos Producción y reclutamiento de neutrófilos

/citoquinas inflamatorias
Ej: tenemos el enterocito (epitelio intestinal)
Estas IL aumenta la función del epitelio de
secretar moco y citoquinas (il8)
- x estimulación epitelial
- x la estimulación de producción de
citoquinas por macrófagos y dendríticas
Masiva infiltración tisular por neutrófilos

La il 8 = genera la extravasación de Estimulación de la producción de

neutrófilos a esa región quimiocinas y citocinas inflamatorias

Los perfiles th son importantes para la secreción (produce citoquinas que modulan la
rta inmune)

“INHIBICION DE LOS PERFILES”

 “La diferencia hacia un perfil Th se da sobre la inhibición de los demás”

Porque sucede? Esta perfilación de la inmunidad se da…

 TH1 produce IFN gamma (el cual inhibie la diferenciación de TH2 Y TH17)

 Th2 produce IL4 (la cual inhibe la diferenciación TH1 y el desarrollo de th17)

 T regulatorias = th3 = producen TGF beta (el cual inihbe la diferenciación TH1 Y
TH2) NO inhibe al TH17 porque el mismo se diferencia de tcd4 a TH17 gracias
al TGF beta .

Tanto th1 th2 th17 tienen que ir a la periferia para cumplir sus mecanismos efectores
(osea secretan IL ) – drena todo eso mediante la linfa hacia órganos linfáticos
secundarios

Ej: th1 llega a periferia y produce ifn gamma, este vuelve por linfa al órgano linfático
secundario e inhibe al TH2 y th17

“CELULAS T REGULATORIAS” = se originan de tcd4

Se originan en la selección negativa , en el timo (si se reconocen señales altas

intermedias pasa de ser tcd4 a celula T REGULATORIA ) – de alli salen a la periferia lista
para actuar sin necesitar de las 2 señales

TIMO PERIFERIA (para corteza del ganglio)

 CELULAS T CD4+ VIRGENES (expresan FOXp3-) Las células tcd4 vírgenes se ubican en la para coteza y
se encuentra con la c dendrítica donde se va a
diferenciar en

 TH1
Choice:  TH2
El foxp3 no es un marcador exclusivo de las células t  TH17
regulatorias , se puede expresar en otros tipos  TFH
celulares.  Células t cd4+ regulatorias inducibles FOXP3- =
 TR1 (celula t regulatoria tipo 1) = se diferencian
por la presencia de la IL10
Además secretan IL10 (antiinflamatoria)
  TH3 (es lo mismo que helper??) = estas se
diferencia atraves de TGF BETA y producen TGF
BETA (antiinflaamtoria)

Se originan en la periferia.

TANTO tr1 como th3 son tomados en choice!!!

Salieron de la ontogenia de la selección negativa

diferenciación :
 CELULAS T REGULATORIAS Naturales (expresan Células T cd4 -regulatorias naturales FOXP3-
cd4+ foxp3- cd25+ ctla 4+)  su origen esta en el timo

“LINFOCITOS T DE MEMORIA”
Células t de memoria = sirven para que la activación sea rápida e intensa (como el
proceso es largo y lento , aquí se guardan estas células para luego de una reinfección =
ya sabemos a que patógenos nos enfrentamos)

 RESPONDE A LA PAR O HASTA MÁS RÁPIDO QUE LA RTA INNATA

Mientras produce il 12 ifn 1 , el linfocito t ya está activado x BYSTANDER )
El que va a mantener la población de memoria en la periferia = il 7 y 15

 EL LINFOCITO T BAJA SU UMBRAL DE ACTIVACIÓN (se activan con menos

estímulos)

1. las células t vírgenes se activan y se expanden localmente

2. el 90% se contraen y mueren, el restante 10% queda de forma remanente

(células t de memoria)

3. en una re exposición las células t de memoria se activan con más potencia y

más rápido = luego se activan = luego de 10 días el 90% muere por contracción
el 10% continúan siendo células t de memoria

Las celulas t de memoria (CD45RO) se activan y proliferan :

a. en rta a la estimulación por el antígeno presentado por cmh2 (para cd4) y por
cmh1 (para cd8)

b. en rta a la estimulación por citoquinas (BYSTANDER) como IL 18 IL 12 IFN1

c. en rta a citoquinas homeostáticas IL7 (supervivencia) y IL15 (proliferación

homeostática) de las células estromales .

en ausencia de antígenos pueden persistir por proliferación homeostática

TIPOS DE POBLACIONES DE LAS CELULAS T MEMORIA

Luego de la activación de las células t se dividen en 2 poblaciones:

A. CELULAS T DE MEMORIA CENTRAL (TMC)

 Se ubican en el GANGLIO LINFATICO/sangre/org linfáticos secundarios (recirculan ,
pasan por el ganglio, luego a la sangre buscando patógenos)
 Expresan CCR7 Y L-SELECTINA
 Estas recirculan buscando antígenos o activarse por la presencia de citoquinas
 Ingresan a los ganglios mediante las vénulas del endotelio alto y salen por los vasos
linfáticos eferentes y luego a la circulación

B. CELULAS T DE MEMORIA EFECTORA

 Pueden ser circulantes (CTME) o residentes (RTME)
 Circulantes = circulan de órgano en órgano y se extravasan , no ingresan al ganglio.
 Residentes = una vez que se extravaso a un tejido, identifica el ambiente y se queda
dentro del tejido .
 Expresan CCR7 – Y L-selectina –

RTA SECUNDARIA T EN TEJIDOS PERIFERICOS

1. Persona con células t de memoria (osea que ya fue infectada anteriormente y

genera células t de memoria)
 Linfocitos t circulantes y los residentes

2. Una vez reinfectada la persona, las células t se activan por la presentación de

cmh y por la presencia de citoquinas.

LA INFECCIÓN SE DIVIDE EN 3 ESTADIOS

3. Estadio inmediato = la infección del antígeno infecta al epitelio (expresa

péptidos por el cmh)

Los macrófago/c dendríticas tambien lo van hacer , la c dendrítica capta el

antígeno – lo procesa – viaja al ganglio por la linfa y ahí activa linfocitos vírgenes
y de memoria central gracias al CMH que les presenta.

Esas células de memoria (que ya estaban) se activan con una potencia mayor ,
más rápido, y con mas intensidad

4. Estadio temprano = en el tejido infectado tenemos citoquinas inflamatorias

como IL18 IL12 (se producen por el macrófago perfil M1) IFN1 (si es un virus se
secreta el ifn 1)

Allí gracias al ambiente inflamatorio creado ingresan células t de memoria

circulantes que no son específicas para este tejido.
 Las células t de memoria se activan por la presencia de citoquinas , aunque no haya
un antígeno.
Allí estas células atacan todo lo que hay en el tejido.

MIRAR MIN 1:10 DEL VIDEO EN VIVO DE ENYN

5. Estadio tardío = acordémonos que las c dendríticas activan a las células t de

memoria central = se activa = proliferan y diferencian clones específicos (osea
linfocitos t de memoria) para el antígeno que le expreso la c dendrítica
Las t efectoras ya serán específicas para el antígeno (patógeno determinado) =
esto termina de resolver la infección.

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“ONTOGENIA E INMUNIDAD B”= clase 5