Inmunología

Paper 1
• Células T reguladoras: 5-10% de las células CD4+.
• Timo: Órgano principal donde se da la maduración y diferenciación de los linfocitos T.
• Los procesos de maduración en el Dmo permiten que los linfocitos T salgan a la circulación
y que se eliminem las clonas autorreacDvas.
• El proceso de eliminación se conoce como tolerancia central.
• Otros mecanismos de eliminación: Presencia de células reguladoras que suprimen clonas
peligrosas.
• ParDcipan en el control de la respuesta inflamatoria aguda y crónica, en enfermedades
alérgicas e infecciosas.
• En el Dmo, la corteza es la más poblada y la médula la menos poblada
• Hay otras células como: dendríDcas, macrófagos y seis Dpos de células epiteliales no
linfocíDcas.
• 2 de estas células epiteliales producen IL-7, importante durante las etapas tempranas del
desarrollo de los linfocitos T.
• En la médula Qmica, las células epiteloides medulares (TMC), Denen la capacidad de
presentar anQgenos propios a los linfocitos T en desarrollo, esto da lugar a la eliminación
de células autorreacDvas: Uno de los mecanismos más importantes de tolerancia a lo
propio y evita que linfocitos T potencialmente autoinmunes salgan a la circulación.
• Marcador histológico de la médula <mica: presencia de las células epiteliales de =po VI
o corpúsculos de Hassall, producen grandes canDdades de queraDna
• A las 8 semanas el Dmo es colonizado por las células precursoras, migran gracias a la
quimiocina CCL25, ligando del receptor CCR9

Maduración de los 1mocitos

En la corteza
• Se dan los arreglos de los segmentos génicos que Denen la información que dará lugar al
receptor para an<geno del linfocito T (TcR)
• Hay dos Dpos de este receptor, ϒδ y αβ.
• Comienza la expresión de las cadenas que forman al CD3 asociado a a las cadenas CD247,
y a los correceptores CD4 y CD8, que definirán el desarrollo de los linfocitos T hacia
cooperadores o citotóxicos.
• Al ingresar a la corteza: NO expresan CD4 O CD8 y se les denomina dobles nega=vas (DN).
• Ya en la corteza: expresan, CD4 y CD8 simultáneamente, se les denomina células dobles
posi=vas (DP); estadio de maduración conocido como pro-linfocito T, esencial para la
selección posiDva.

Selección posi=va
• En el proceso de educación Qmica, los Dmocitos DP interactúan con las moléculas del MHC
de clase I y II, que se expresan en las células epiteliales de la corteza Qmica con el objeDvo
de seleccionar a los linfocitos T que reconozcan al MHC propio.
• En esta etapa, el suceso críDco es que el TcR reconozca a las moléculas del MHC.
• El reconocimiento será exitoso en función de la recepción del TcR por la MHC, las
interacciones o no, darán como resultado la eliminación de ciertos =mocitos. Serán
exitosos aquellos que hayan mostrado una avidez intermedia.
 Selección nega=va
• Los Dmocitos migran hacia el centro del Dmo con ayuda de la expresión del receptor para
quimiocina CCR7.
• En la zona, los linfocitos DP son someDdos a la presentación del complejo
MHC/autoan<geno, los que reconocen a los autoan<genos son eliminados por apoptosis.
• Existe una pequeña fracción de estas células que no son eliminadas y se diferencian a una
subpoblación con caracterísDcas fenoQpicas y funcionales de células supresoras, llamadas
células T reguladoras.
• ¿Cómo las células epiteliales de la médula <mica presentan gran variedad de an<genos?
Expresión de una molécula reguladora de la transcripción: regulador autoinmune (AIRE),
permite a las células epiteliales de la médula Qmica expresar y presentar autoanQgenos
llamados ectópicos.
• Gen AIRE: importante en la eliminación de clonas autorreacDvas (dan lugar a un “síndrome
autoinmune poliglandular) llamado distrofia ectodérmica, candidiasis, poliendocrinopa<a
autoinmune (APECED), acompañado de la presencia de autoanDcuerpos específicos contra
los tejidos endocrinos.
• Un mecanismo adicional de eliminación de =mocitos autorreac=vos: está mediado por
las células plasmocitoides dendrí=cas (pDC)
• Las pDC expresan el receptor de quimiocina CCR9 y llegan desde la circulación al seguir a
su ligando, la quimiocina CCL25 producida en el Dmo; estas células expresan también
TLR9, reconoce secuencias ricas en dinucleó=dos de citocina y guanina no me=ladas
(CpG) de patógenos, su acDvación Dene como consecuencia la regulación nega=va de
CCR9. Si la pDC ha encontrado y procesado anQgenos de patógenos, pierde su capacidad
de migrar al Dmo, de esta forma se garanDza que los Dmocitos capaces de reconocer
anQgenos de patógenos no sean eliminados.

Factores de transcripción involucrados en la diferenciación de los linfocitos TCD4

y TCD8
• Diferenciación a CD4+ o a CD8+ está mediada por diversos factores de
transcripción, cómo, RunX vuelve al linfocitoo CD8+. GATA3 y ThPOK lo vuelve
CD4+. ThPOK ;ene una función dual y permite la expresión del factor de
transcripción FoxP3, determinante en la diferenciación de las células T reguladoras.

Células T CD4 reguladoras

• La pequeña subpoblación de linfocitos T CD4+ que reconoce anEgenos propios
durante el proceso de selección nega;va, da lugar a la diferenciación de células
Treg en el 1mo.
• Los linfocitos T CD4+ reguladores expresan CD25, receptor para IL-2, una citocina
crí;ca para la ac;vación y proliferación de los linfocitos T; también expresan GITR y
el CTLA-4 o CD152, cuyo papel se relaciona con mecanismos de supresión.
• FoxP3 como marcador exclusivo de las Treg.
• Mutaciones en el gen FoxP3 da lugar al síndrome IPEX; en estos casos, la mayoría
de los pacientes mueren jóvenes por diabetes autoinmune.
• c-Rel de inicio a la transcripción de FoxP3.

Correlación de la expresión de FoxP3 con los estadios DN y DP

• La expresión de Foxp3 en el ;mo postnatal se da principalmente en linfocitos CD4+
CD8- y en menor proporción en linfocitos CD8+ CD4-
• Células CD4SP+ ICOS+ CD31- , expresan altos niveles de FoxP3 y interactúan con las
células epiteliales Emicas de la médula a través de ICOS con ICOSL (ligando).
• Cuerpos de Hassall producen la hormona linfopoye;na del estroma Emico (TSLP),
que ac;va a las células dendrí;cas mieloides que a su vez son capaces de inducir a
par;r de linfocitos simples posi;vas TCD4+ CD25- a células Treg .

Células t reguladoras en procesos fisiológicos

Reproducción y embarazo
• Las células Treg importantes en el mantenimiento de la tolerancia durante la
gestación, incremento de estas en la decidua como en circulación.
• Durante la fase folicular del ciclo su número se incrementa, mientras que en la fase
lútea decrece.
• La depleción de células Treg lleva a una interrupción de la gestación.
• Da la protección del feto a la respuesta inmune aloreac;va en la interfase materno-
fetal

Células T reguladoras y enfermedades

La disfunción de estas:
• Choque sép;co, incremento de TCD4+ Foxp3+ CD25+ CD127-.
• Enfermedad pulmonar obstruc;va crónica (EPOC): incremento de células T
reguladoras circulantes De igual manera en pacientes con enfisema secundario.
• Periodon;;s, par;cipación de las células Treg en procesos inflamatorios bucales
como la gingivi;s, desbalance entre células Treg y células efectoras ;po Th17.