“UNIVERSIDAD ANDINA DEL CUSCO”

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

DESARROLLO Y ACTIVACION
DE LINFOCITOS T
ASIGNATURA: Inmunología Clínica
DOCENTE: Dr. Lelis Augusto Araujo Arosquipa
INTEGRANTES: Caceres Callo Niurka Dalia
Gáldos Rodrigo Daniel Alfonso
Pizarro Flores Harol Edelfre

CUSCO – PERU
2021
 PAPEL DEL TIMO EN LA
MADURACIÓN DE LINFOCITOS T
1ro

- Los Linf. T se originan por

precursores del hígado fetal y
en la MO del adulto.

Timocitos más inmaduros

Migran a través de la corteza

(mayoría de acontecimientos
madurativos)

Semana 7 u 8: primera detección Se llega a la médula (termino de

“linfocitos en desarrollo = timocitos” maduración)
Timocitos de 1 sola positividad
migran a la circulación
 CORTEZA UNIÓN MÉDULA
CORTICOMEDULAR

Células dendríticas
Células epiteliales
forman una red - Células epiteliales tímicas
citoplasmática medulares  presentación
de antígenos propios
(selección negativa)
- Células dendríticas
Las células epiteliales y dendríticas
expresan moléculas clase I y II del MHC.
EL AMBIENTE - Macrófagos

Selección de timocitos maduros TÍMICO

Linf. T recién formados
Progenitores CCR9 CCL25 y CCR9 CCL21 y CCL19 Desarrollo corteza a médula 1- fos de esfingosina

Corteza CCL25 Entrada Reconocidas por CCR7 en timocito Torrente sanguíneo

ESTADIOS EN LA
MADURACIÓN TIMOCITO CON DOBLE
NEGATIVIDAD

- Timocitos más inmaduros

- No expresan ningún receptor
- Estadio “prolinfocito T”
- Se expresa pro primera vez proteínas
Rag-1 y Rag-2

RECEPTOR PRE-T //
Dubai Light CONTROL PRE-T
TIMOCITOS CON DOBLE
POSITIVIDAD
- Expresan el CD4 y CD8
- Los linfocitos de esta parte que
superan los procesos de selección
continúan madurando hasta
convertirse en T CD4+ O TCD8+ 
timocitos de una sola positividad.
PROCESO DE SELECCIÓN EN LA MADURACIÓN
DE LINFOCITOS T
 Linfocitos T αβ
Selección Positiva busca la supervivencia de los timocitos (linfocitos inmaduros) cuyo
TCR se une débilmente a los complejos péptido propio - MHC propio.

Modelo estocástico o Modelo estocástico o señales

probabilístico probabilístico
Probabilidad aleatoria
TCD8+: correceptor Modelo instructivo - Señalización
adecuado específica
Un linfocito
asociado a clase I
TCD4+: correceptor Señalización débil: Runx3: ruta
del MHC
50% no reconocerán equivocado TCR restringido
poco CD8: poca T CD8+
moléculas MHC I
asociación tirosina cinasa
Lck
Mejor a Lck
TCR restringido Señalización alta: GATA3
un TCR restringido por MHC II mucho CD4 Represor ThPoK
CD8+ CD4-
la clase I del MHC
Ruta TCD4+
un TCR restringido por
CD4+ CD8-
la clase II del MHC
Las células epiteliales corticales
son eficaces en la inducción de
la selección positiva.

¿cómo el reconocimiento de
antígenos propios produce
linfocitos maduros específicos
frente a antígenos extraños?

de manera fortuita o casual,

algunos reconocerán péptidos
extraños con una afinidad alta
 Selección Negativa o Los timocitos que reconocen complejos péptido-MHC propio con
avidez alta sufren apoptosis (selección negativa) o se diferencian
en linfocitos T reguladores
TOLERANCIA FRENTE A LO PROPIO

Células mediadoras:
• células dendríticas y macrófagos
abundantes en la médula Proteína AIRE (regulador induce la expresión de
• células epiteliales tímicas medulares autoinmunitario) genes que se expresan en
órganos periféricos

Inducción de muerte por TCR – Proteína proapoptósica Aumenta la permeabilidad mitocondrial

apoptosis Bim
Induce a la apoptosis del timocito

o La generación de una población de linfocitos T reguladores

 Linfocitos T γδ
Precursor común
Linfocitos T αβ Linfocitos T γδ
90 % 10 %

Reordenamiento del Locus β y

posteriormente del locus α Reordenamiento
Linfocitos primero locus γ y locus δ
Doble
Pre-TCR Eliminación locus δ T
negatividad

Irreversible Linfocitos T γδ

Diversidad limitada

defensa temprana contra un

Linfocitos T αβ número limitado de bacterias
ACTIVACIÓN DE LOS
LINFOCITOS T
Red reticular de
Sustrato de en forma matriz
fibroblastos
Cél. Reticulares
fibroblásticas - Órganos
linfáticos

Estabiliza la unión entre

en Linfocito T - APC
SEÑALES PARA LA ACTIVACIÓN DEL
LINFOCITO T Reconocimiento del antígeno

ESPECÍFI ANTÍGEN Linfocitos T CÉLULAS

CA O vírgenes (activación) DENTRÍTCAS

Superficie de Linfocitos:
• Moléculas de adhesión (Estabiliza) Antíg
eno Migran
Inicio de la respuesta
Ganglios
• Correceptores (señales bioquímicas)
Cel. Dentrítica linfáticos
• Coestimuladores (moléculas)

• Presenta el antígeno
• Coestimuladores

Antígenos proteínicos interiorizados RESPONDEN:

Antíg – MHC II-CD4 Linfotxitos B
eno
Macrófagos
Cel. Dentrítica DIFERENCIAD
Antígenos proteínicos citosólicos y OS RESPONDEN:
nucleares – MHC I-CD8 Células nucleadas – efecto
lítico
SEÑALES PARA LA ACTIVACIÓN DEL
LINFOCITO T Reconocimiento del antígeno

Antígenos proteínicos citosólicos y

nucleares – MHC I-CD8
PAPEL DE COESTIMULACION DEL LINFOCITO T
• Las APC deben expresar moléculas junto al antígeno para
inducir la activación de LT.
• Estas son las coestimuladoras

Segunda señal:
Primera señal: antígeno
coestimulación

Sin la coestimulación, los Linfocitos T que se encuentran con los

antígenos no responden o entran en un estado de falta de
reactividad prolongada.
 Función de coestimuladores
Las APC en reposo presentan antígenos propios El reconocimiento del antígeno sin
pero expresan pocos o ningún coestimulador y no coestimulación puede hacer que los LT pierdan su
activan los LT vírgenes. capacidad de respuesta o se hagan tolerantes.

Las APC se hacen capaces de

activar a los LT vírgenes,
Las APC activadas también
producen IL-12, que
Los microbios y citosinas producidas durante coestimulan la diferenciación de
respuesta inmunitaria innata activas a APC para que LT vírgenes en células efectoras.
expresen coestimuladores como moléculas B7
Familia de coestimuladores B7:CD28

B7-1 y B7-2 son glicoproteínas integrales de

La vía coestimuladora mejor caracterizada
en la activación del LT es aquella en que
interviene el receptor de superficie del
linfocito llamado CD28, que se une a las
moléculas coestimuladoras B7-1 (CD80) y
B7-2 (CD86)
Las moléculas B7 se expresan en las APC,
membrana de cadena única con estructura
CD, macrófagos y LB. Se expresan en baja
similar, cada una con 2 dominios Ig
cantidad en las APC en reposo y las inducen
extracelular. Su porción citoplasmática
varios estímulos como: productos
contienes citosinas y prolinas que
microbianos que se unen a receptores tipo
participan en unión a proteínas
toll y citosinas como el INFɣ, producidas
adaptadoras y transmisoras de señales y en
durante reacción inmunitaria innata.
producción de señales activadoras.

El resultado de activación del LT esta

Las señales coestimuladoras a traves del
CD28 ampifican las vías de señal que se
inducen a continuación en TCR y pueden
generar señales adicionales que cooperan
con señales inducidas por el TCR.
influido por un equilibrio entre la unión de
ligandos a los receptores activadores e
inhibidores de l familia del CD28.
Este equilibrio controla la magnitud de las
respuestas inmunitatrias .
Funciones de los receptores:
CD28

Se expresan en LT reguladores y LT activados

Fx: activación de LT vírgenes, inducción de respuesta inmunitaria

CTLA-4

Se expresan en LT vírgenes
Fx: inhibición de activación del LT.

ICOS

Se expresan en LT activados, LT cooperadores foliculares (Tfh)

Fx: generación de LT cooperadores foliculares

PD-1

Se encuentra en Lt activados
Fx: inhibición de activación del LT (sobe todo LT efectores)
 Papel de CD40 en la activación del LT

El CD40L se une a CD40 situado en las APC y puede estimular la expresión de las moléculas
B7 y la secreción de citosinas que activan los LT. Así el CD40L situado en LT hace a las APC
mas capces de promover y amplificar la activación de LT.
Bloqueo terapéutico de los coestimuladores.

La CTLA-4-Ig, es una proteína de fusión que consta del dominio extracelular del CTLA-4 y la Fc de la
IgG humana, se une a B7-1 y B7-2 y bloquea interacción B7:CD28.

CTLA-4-Ig es un tratamiento aprobado para la artritis reumatoide y el rechazo al transplante

CTLA-4 Y PD-1 están aprobados para inmunoterapia de los tumores.

Actúa evitando que CTLA-4 o PD-1 se una a sus ligando, lo que reduce la inhibición.

Además potencia activación del LT y permite a pacientes con cáncer obtener respuestas
inmunitarias antitumorales mas eficaces
 RESPUESTA FUNCIONAL DE LOS LINFOCITOS T

Tras la activación por el reconocimiento del antígeno y la coestimulación, hay

cambios característicos en la expresión de varias moléculas de Linfocitos T.

Cambios en moléculas de superficie durante activación de LT

Las citosinas en las respuesta inmuntarias

Activación del Linfocito T por el

Los linfocitos T
antígeno mas coestimulador. vírgenes expresan
el complejo IL-2R
βγ que muestran
Secreción de IL-2
afinidad moderada
por IL-2.
Expresión de la cadena IL-2Rα, La activación de los
formación del complejo IL-2Rαβγ de alta Linfocitos T por el
afinidad antígeno, los
coestimuladores y
la IL-2 lleva a la
expresión de la
Proliferacion del Lincocito T inducida cadena ILR-2Rα.
por Il-2
Funciones de IL-2
Estimula la supervivencia, proliferación de los linfocitos T activados por antígeno.
Estimula progresión del ciclo celular a través de activación de via transmisora de
mTOR.

Es necesaria para la supervivencia y función de los linfocitos T reguladores,

que suprimen respuestas inmunitarias contra antígeno propios y otros
antígenos.

Otros factores de crecimiento pueden reemplazar a la IL-12 en la

expansión de linfocitos T efectores pero ninguna otra citosina puede
sustituirla en el mantenimiento del linfocito T regulador funcional.

Estimula la proliferación y la diferenciación de los linfocitos NK y los linfocitos B.

 Expansión clonal de los linfocitos T
Proliferación del linfocito Ten respuesta al reconocimiento del antígeno esta mediada
por una combinación de señales procedentes del receptor para el antígeno, los
coestimuladores y factores de crecimiento autocrino sobre todo IL-2

Antes de la exposición al antígeno, la presencia de

linfocitos T vírgenes específicos frente a cualquier
acntigeno es de 1 en 105 a 106 linfocitos o menos.
Después de la exposición al antígeno microbiano,
la cifra de LT CD8+ especifico frente a ese microbio
puede aumentar hasta 50 000 veces su valor.
Y los linfocitos T CD4+ aumentan hasta 1 de cada
100 CD4+
 Desarrollo y propiedades de los linfocitos T de memoria
Da lugar a la generación de
Respuesta inmunitaria mediada
linfocitos T de memoria
por linfocitos T frente a
específicos, puede persistir
antígeno
durante años o toda la vida.

Expresion del factor de

Éxito de vacunas se atribuye a la
transcripción T-bet dirige la
capacidad de generar células de
diferenciación hacia linfocitos
memoria tras una exposición
efectores de población CD4+ y
inicial al antígeno
CD8+

Mientras que, espresion de un

factor de transcripción diferente
Blimp-1 promueve generación de
linfocitos de memoria.
Propiedades de linfocitos T de memoria
Los linfocitos de memoria expresan
mayores cantidades de proteínas
antiapoptósicas, que pueden ser
responsables de su prolongada
supervivencia. (LT vírgenes viven
semanas o meses, los LT de memoria
pueden sobrevivir durante años)
Lon linfocitos de memoria son capaces
de migrar a los tejido periféricos y de
responder a os antígenos en esos
lugares. (los linfocito T vírgenes migran
preferentemente a órganos linfáticos
secundarios pero los linfocitos de
memoria pueden migrar casi a cualquier
tejido)
Los linfocitos de memoria responden
con mayor rapidez a la estimulación
antigénica que los linfocitos vírgenes
específicos frente al mismo antígeno.
(LT vírgenes se diferencian en células
efectoras en 5 a 7 días, pero las de
memoria adquieren su función efectora
en 1 a 3 días)
Las células de memoria exhiben una
proliferación lenta y su capacidad para
renovarse a sí mismas puede contribuir a
la vida larga de estas células.
El mantenimiento de las células de
memoria depende de citosinas pero no
requiere el reconocimiento del antígeno.
El numero de linfocitos T de memoria
específicos frente a cualquier antígeno
es mayor que el numero de células
vírgenes especificas frente al mismo
antígeno. (las células de memoria que
quedan del clon expandido suelen ser de
10 a 100 veces mas numerosas que el
grupo de células vírgenes)
Los linfocitos CD4+ y CD8+ memoria son
heterogéneos y pueden subdividirse en
subgrupos en función de sus
propiedades en cuanto al alojamiento y
sus funciones.
 Declive de las respuestas de los linfocitos T

A medida que se elimina el antígeno y la respuesta inmunitaria innata asociada a la exposición desaparece, las señales que lo
mantienen vivo y en proliferación a los linfocitos activados ya no están presentes.

A medida que el grado de coestimulación y la cantidad de IL-2 disponible disminuyen, la cantidad de proteínas
antiapoptósicas en las células se reduce.

La privación del factor de crecimiento activa detectores celulares de estrés que activa la via mitocondrial de la apoptosis y ya
no se oponen a la proteína antiapoptósica.

Las células producidas por la activación, mueren y la generación de células recién activadas declina,
de manera que el grupo de linfocitos activados por el antígeno se contrae.
Bibliografía
• Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Inmunologia Celular y Molecular +
Student Consult. 9a ed. Elsevier; 2019.