INMUNIDAD CELULAR Y

LINFOCITOS T
Presentado por:
• Juan Manuel Moreno.
• Diego Arévalo.
• Julián Marín.
Docente: Carlos Oswaldo Moreno.
INMUNIDAD CELULAR
Es el tipo de respuesta de la inmunidad adquirida mediada a través de los
linfocito T (LsT) y las citoquinas que liberan.
Esta respuesta se caracteriza por:
o Capacidad de distinguir lo propio de lo ajeno.
o Especificad en el reconocimiento de diferentes antígenos.
o Capacidad de enseñar a células como mejorar sus mecanismos de
defensa.
o Memoria inmunológica → lo que les permite generar una respuesta
mas rápida en un reingreso futuro.
o Expansión clonal: Proceso de proliferación de linfocitos T con el mismo
receptor, es iniciado tras la activación de un linfocito.
PASOS PARA DE LA INMUNIDAD CELULAR
Para que la respuesta inmune celular tome lugar, el linfocito T virgen (aquel
que no ha tenido contacto con un antígeno) debe pasar las siguientes
etapas:
➢ Búsqueda del Ag.
➢ Activación de los LsT.
➢ Expansión clonal del LT activado.
➢ Diferenciación en subpoblaciones con funciones especializadas.
➢ Migración hacia el sitio de la inflamación o infección.
LINFOCITOS T MÉDULA ÓSEA
Los linfocitos T provienen de las células
ORIGEN madres hematopoyéticas, es decir son LINFOCITOS PRE-T
originados en la MEDULA OSEA.
Vía al timo
Sin embargo, aun no están 100% listos, estos linfocitos
pre-T son transportados al timo a través de las vías CORTEZA
sanguineas. CÉLULAS NODRIZAS + TLR

Es llevado acabo en el Timo, en + CD4 + CD8

MADURACIÓN donde adquieren sus receptores y MEDULA
se les enseña a distinguir lo propio Selección positiva y
de lo ajeno. selección negativa.

LINFOCITO T
SELECCIÓN POSITIVA
Un proceso de selección que tiene lugar
durante el paso de los linfocitos t de la
corteza a la médula. El propósito es
capacitar a los linfocitos para distinguir lo
propio de lo ajeno, a través de su
exposición a las moléculas de HLA.
SELECCIÓN NEGATIVA
Es un proceso similar al anterior, solo que es
realizado a la exposición de péptidos
propios expresados por los HLA.
Estas pruebas son realizadas con el fin de
evitar reacciones autoinmunes no deseadas.
RECEPTORES
los Linfocitos T presentan TCR(T cell receptor) que es un receptor de
membrana sin segmentos intracitoplasmáticos, compuesto por dos
cadenas αβ o γδ.
El TCR αβ no reconoce el Ag en su forma natural; su proceso consiste en
solo capturar péptidos lineales que han sido procesados y presentados
por moléculas HLA-I o HLA-II.
• HLA-I: Los péptidos presentados por las moléculas HLA-I son pequeños
(8 a 10 aa) y tienen un origen intracelular
• HLA-II : Los péptidos presentados por las moléculas hla-ll son un poco
más grandes (13 a 25 aa) y tienen un origen extracelular.
El TCR γδ reconoce glicolípidos y fosfolípidos
presentados por moléculas CD1. Para
transmitir las señales de activación,el TCR se
asocia a una molécula llamada CD3, que está
integrada por 3 cadenas diferentes:
• Gamma(γ)
• delta (δ)
• épsilon (ε)
estas cadenas se agrupadas como
heterodímeros γ, ε o δ, ε, La unión
combinatorial de estos segmentos, y las
imprecisiones en estas uniones, explican gran
medida de la diversidad existente de estos
receptores.
TIPOS DE RECEPTORES

Las cadenas αβ del TCR son muy polimórficas, lo cual favorece el

reconocimiento de una gran diversidad de péptidos. Cada cadena posee
un sector o dominio variable (V), uno constante (C) y un dominio de unión
(J) que se interpone entre ellos.
La cadena β tiene además un segmento de diversidad (D). Cada dominio V
tiene tres sectores hipervariables conocidos como CDR-1, -2 y -3
(complementarity-determining regions) en donde la secuencia de
aminoácidos es diferente entre un receptor y otro, generando gran
diversidad de TCRs.
• Las regiones CDR3 se unen a la región central del péptido, representan
la región más diversa del TCR y se consideran el principal determinante
de la especificidad en el reconocimiento del Ag.

• El CDR1 también contribuye al reconocimiento del péptido, uniéndolo

a través de sus extremos amino y carboxi-terminal. Las regiones del
TCR que entran en contacto con el HLA corresponden principalmente al
CDR-1 y -2
PROCESAMIENTO GENETICO

• El rearreglo de genes que conduce a la posterior expresión del TCR. Es

esencial durante el desarrollo de los LsT. Múltiples exones dispersos en
el ADN genómico deben unirse y transcribirse para producir un TCR
funcional. Este proceso ocurre de manera independiente para cada
cadena comenzando con el rearreglo y recombinación de genes para la
cadena β.

• Los genes que codifican para las cadenas del TCR están distribuidos en
cuatro loci, los TCRA y TCRD en el cromosoma 14 y los TCRB y TCRG en
el cromosoma 7.
El locus para la cadena β tiene 42 segmentos génicos para la región
(V), 2 de (D), 12 de (J) y 2 (C) mientras que el locus para la cadena α
tiene 43 segmentos génicos para la región (V) y 58 para (J). La
recombianción somática de estos segmentos génicos ocurre en el
estadío doblemente negativo del desarrollo de los timocitos y está
mediada por las enzimas codificadas por los genes RAG-1 y RAG-2. La
acción de nucleasas y ligasas, así como la adición o eliminación de
nucleótidos, generan la gran variedad de TCRs presentes en nuestro
organismo al momento de nacer. Se estima que la diversidad de TCRs
en humanos puede llegar a 2 x 107 .
SUBPOBLACIONES DE LOS LINFOCITOS T
• Los LT presentan dos subpoblaciones: CD4 o CD8.
• Si los LsT expresan la molécula CD4: se convierten en LsT ayudadores,
LsTh (helper) o LsT reguladores. Los LsTh, tienen la doble función de
producir citoquinas y estimular a los LsB para generar Acs.
• Si los LsT expresan la molécula CD8 se convierten, al ser activados, en
células efectoras citotóxicas capaces de destruir, por apoptosis, células
tumorales o infectadas por virus.
• Los LT vírgenes al ser activados por un Ag dan origen a las siguientes
subpoblaciones con funciones definidas: Th1, Th2, Th9, Treg, Th17,
Th22, TLfh, LTctx.
SUBPOBLACIONES DE LST CD4 :
• La diferenciación de un LsT CD4 en distintas subpoblaciones o
fenotipos celulares está determinada por:
1. Naturaleza y concentración del Ag.
2. Tipo de APCs.
3. Estado de activación.
4. Microambiente de citoquinas que acompaña la presentación
antigénica.
5. Presencia y cantidad de moléculas coestimuladoras.
• Las subpoblaciones que se generan a partir de los LsT CD4: Th1, Th2, Th9,
Th17, Th22, LsT reguladores (Treg) y LsTFH (follicular T-helper), cada uno
de los cuales secreta un perfil diferente de citoquinas.
• En la figura se pueden apreciar las citoquinas inductoras de cada fenotipo,
los factores de transcripción responsables, las citoquinas y quimioquinas
que cada una de ellas produce, así como los mecanismos de defensa que
ellas cumplen.
TH1:
• La diferenciación en las células comienza con la secreción de IL-12, IL-
18 e IFNα y β.
• Citoquinas que son liberadas por DCs y Møs después de ser activadas,
principalmente, por patógenos intracelulares.
• La IL-18 potencia la acción de la IL-12 en el desarrollo del fenotipo Th1.
• Estos LsT producen IFNγ, IFNα, IFNβ, e IL-2.
• Los LsTh1 estimulan una fuerte inmunidad celular contra patógenos
intracelulares.
• En condiciones anormales participan en la patogénesis de las
enfermedades autoinmunes y de hipersensibilidad retardada.
TH2:
• La respuesta tipo Th2 es inducida por patógenos extracelulares y
alérgenos.
• Se genera por el efecto de citoquinas secretadas por Mas, Eos y NKTs,
lo que inicia la secreción del fenotipo h2 que son IL-4, IL5, IL-9, IL-10,
IL-13, IL-25.
• Los LTh2 inducen el cambio de isotipo de anticuerpos hacia IgE, a
través de la IL-4.
• La IgE, por su parte, activa células del sistema inmune innato como Bas
y Mas e induce su degranulación y liberación de histamina, heparina,
proteasas, serotonina, citoquinas y quimioquinas. Estas moléculas
generan contracción del músculo liso, aumento de la permeabilidad
vascular y reclutamiento de más células inflamatorias.
• Los LTh2 también migran al pulmón y al tejido intestinal donde
reclutan Eos (a través de la secreción de la IL-5) y de Mas (a través de la
IL-9) y genera eosinofilia tisular e hiperplasia de Mas.
• Al actuar sobre las células epiteliales y músculo liso, por medio de IL-4
e IL-13, los LTh2 inducen producción de moco, metaplasia de las
células de Goblet, incrementando la respuesta de las vías aéreas o
hipersensibilidad que se observa en las enfermedades alérgicas.
TH9:
• Surgen por efecto del TGFβ e IL-4.
• Producen IL-9 e IL-10.
• El principal efecto de la IL-9 es sobre los Mas, en los que promueve el
crecimiento y la producción de IL-1β, IL-6, IL-13 y TGF-β.
• En procesos alérgicos y en infecciones por helmintos la IL-9 estimula la
liberación de productos de los Mas e induce de manera indirecta, a
través de la IL-13 e IL-5, la producción de moco, eosinofilia, hiperplasia
del epitelio y contracción muscular.
TH17:
• Se generan por la acción conjunta de la IL6, IL-21, IL-23 y TGF-β.
• Las células Th17 se encuentran principalmente en las mucosas
pulmonar y digestiva.
• Producen IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-9, IL-21, IL-22, TNF y CCL20.
• Los Th17 atraen PMNs al lugar de la infección y estimulan la
producción de proteínas antimicrobianas. En sinergismo con la IL-22
inducen la producción de defensinas.
• El ambiente inflamatorio generado por esta subpoblación de LsT se
asocia a las enfermedades que tienen un componente inflamatorio
importante como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico,
asma bronquial y rechazo de trasplantes.
TH22:
• Se generan por la acción conjunta de la IL-6 y el TNF con la
participación de las DCs plasmocitoides.
• Se caracterizan porque secretan IL-22 y TNF.
• En la piel, la IL-22 induce péptidos antimicrobianos, promueve la
proliferación de queratinocitos e inhibe su diferenciación, lo que
sugiere un papel en la cicatrización de heridas y en los mecanismos de
defensa naturales.
• Las células Th22 expresan CCR4, CCR6 y CCR10 que les permiten
infiltrar la epidermis en individuos con trastornos inflamatorios de la
piel.
• Participan en las enfermedades de Crohn, y psoriasis.
• El principal factor de transcripción asociado a este fenotipo es el AHR.
LTFH:
• Se denominan LsT ayudadores foliculares, y en su desarrollo
intervienen la IL-6, IL-12 e IL21.
• Al establecer contacto con LsB inducen:
1. Formación de centros germinales.
2. Transformación de LsB en células plasmáticas.
3. Producción de anticuerpos con diferentes isotipos.
4. Producción de LsB de memoria.
• Entre todas las subpoblaciones de LsT, los LsTFH expresan el TCR con la
mayor afinidad por el Ag y abundante cantidad de moléculas
coestimuladoras.
LTreg:
• Las células T reguladoras representan del 5% al 10% de los LsT CD4 en
sangre periférica.
• Por su mecanismo de acción y origen, representan una población
heterogénea de células, que se divide en dos: LsTreg naturales de
origen tímico, y LsTreg inducidos o diferenciados en la periferia.
• Los LsTreg naturales son CD4+CD25high y expresan constitutivamente
el factor de transcripción FOXP3.
• La presencia de LsTreg es esencial para prevenir el desarrollo de
enfermedades autoinmunes y evitar procesos y alergias.
• También, son esenciales en la inducción de tolerancia a trasplantes
alogénicos, así como, y hacia el feto durante el embarazo.
• Estas células inhiben la activación, proliferación y funciones efectoras
de un amplio rango de células que incluyen CD4 y CD8 que escapan a la
selección negativa del timo, NK, NKT, LB y APC.
• Como un arma de doble filo, los LTreg también pueden inhibir
respuestas antitumorales, lo cual favorece el desarrollo de algunos
tumores.
• Los mecanismos de acción de los LsTreg se dividen en:
1. Mecanismo de consumo de IL-2.
2. Dirigidos a las células T.
3. Dirigidos contra las APCs (disminución de la coestimulación, y de la
presentación de Ags).
Los principales mecanismo por los cuales los LsTreg ejercen su funciones
son:
• Modulación de la función de las DCs a través del receptor inhibidor
CTLA-4 → se induce la producción de una enzima llamada IDO
(indolamina deoxigenasa), que degrada el triptófano, transformándolo
en metabolitos → kinureninas.

La disminución de este aminoácido esencial y el aumento de las

kinureninas, inhibe la activación de los LsT e induce su apoptosis.
• Liberación de moléculas reguladoras como IL-10, TGF-β, IL-35 y
adenosina → inhiben la secreción de citoquinas propias de los
fenotipos Th1, Th2 y Th17.
• Inducción de apoptosis, gracias a contacto directo con las células
blanco que permite el traspaso de cAMP para la liberación de
granzimas y perforinas.
• Hacer que los LsT acepten la IL-2 producida por otras células ya que
ellos no la producen pero que se requiere para la expansión clonal.
• Por su capacidad de regular la respuesta dependiente de los LsT, se
estudia la posibilidad de emplearla con fines terapéuticos en:
enfermedades autoinmunes, trasplantes de órganos sólidos; y
aminorar las manifestaciones clínicas de la diabetes mellitus tipo 1,
esclerosis múltiple y alergias
SUBPOBLACIONES DE LST CD8:

• Cuando un LsTCD8 desarrolla sus funciones efectoras se convierte en

un LT citotóxico (LTctx) capaz de atacar directamente y destruir células
malignas o aquellas infectadas por un virus.
• Para ejercer su función, el LTctx induce apoptosis en sus células blanco
mediante la liberación de gránulos citolíticos, o por medio de la
expresión de ligandos para receptores de muerte como el FasL.
• Los gránulos citolíticos de los LsT contienen las siguientes proteínas:
1. Perforinas o citolisinas → Proteínas que se polimerizan en la
membrana plasmática de la célula blanco para producir poros que
permiten la entrada de agua y generan un desequilibrio osmótico en la
célula y el paso de granzimas.
2. Granzimas o fragmentinas → Proteasas que actúan en las mitocondrias
y fragmentan el ADN.
3. Granulolisinas → Participan en la degradación de lípidos de membrana.
→ Liberan IFNγ y el TNF, importantes en la defensa
contra infecciones virales y en el control dela proliferación de células
tumorales.
4. Calreticulina y catepsina G → Inhibidores de perforinas → protegen al
LsTctx de la autolisis.
DESARROLLO DE MEMORIA INMUNOLÓGICA:

• Los LsT de memoria surgen como subpoblaciones diferenciadas a partir

de la proliferación de los LsT vírgenes durante una respuesta primaria.
• Son células pequeñas que permanecen en reposo (fase G0 del ciclo
celular) durante mucho tiempo, con lento recambio celular.
• Los LsT de memoria expresan un número creciente de proteínas
antiapoptóticas, se reproducen lentamente y pueden vivir por meses o
años sin necesidad de recibir un estímulo antigénico.
• Los LsT ayudadores son necesarios para la generación de memoria
inmunológica.
REFERENCIAS:
• William Rojas M, Juan-Manuel Anaya C, Beatriz Aristizábal B, Luz Elena
Cano R, Luis Miguel Gómez O, Damaris Lopera H. Inmunología de
Rojas. 17ª edición.
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Inmunología celular y
molecular. 6ª edición.