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Linfocitos T

Inmunodeficiencias primarias: delecin pequea del cromosoma 22, dao en el timo y en la


paratiroides y no hay desarrollo de los linfocitos T, hay inmunodeficiencia severa e hipocalcemia
severa con tetania

Linfocitos timo dependientes


Sus precursores se encuentran en la mdula sea
Timo tiene dos regiones:
Corteza: desarrollo
Medula: ayudan al desarrollo de los linfocitos T
Cpsula: con tejido adiposo
Forman un nicho
Los primeros 6 meses, tienen un timo grande y va disminuyendo su volumen con el paso del tiempo
Linfocitos T reguladores naturales o centrales desde el rgano primario (timo) que vienen siendo
reguladoras desde su linaje, CD4, CD8
Linfocitos T reguladoras inducidas en la periferia (era un CD4 y pas a ser reguladora por un
microambiente toleragnico)

El desarrollo de los linfocitos T, ocurre un cambio en la regin TCR (se recombina su regin variable),
en cambio en las B no pasa nada en esta regin

TCR: receptor de clulas T, protena transmembrana, heterodimero, cadena alfa y cadena beta, de la
familia de las super inmunoglobulinas, dominio B alfa amino terminal (variable) y Calfa
carboxiterminal (constante) y lo mismo para la beta (4 dominios tipo Ig)

Los genes de las regiones variables de las cadenas: familia de variabilidad V, genes de familia J
(cerca de la unin con la regin constante), genes familia D (diversidad)

La cadena beta es ms larga que la alfa


La alfa carece de los genes de diversidad
Recombinacin: mezclan los tres tipo de genes V, D, J (somtica) que ocurre gracias a unas
secuencias que marcan donde se va a hacer RSS (estructura de 7 pares de bases, seguida por
una de 12 y 23 pares de bases (las que codifican y se recombinarn entre ellas siempre cuando
haya una alineacin entre una secuencia de 12 y una de 23) y por ultimo una de 9 longitud de
pares de bases)
Regla 12 23
Genes RAG (activadores de la recombinacin)- producen enzimas que escinden y forman el bucle
del ADN que va a ser recombinado
Slo ocurre en las clulas T (timo) y B

Los linfocitos T provienen del linaje linfoide


Diferencia entre las dos inmunidades es la forma en la que se codifican los receptores de cada una
(innata es por lnea germinal y no sufren cambios en su desarrollo (iguales) y la adaptativa codifica
sus receptores por via somtica y van a ser diferentes sufriendo cambios en su desarrollo)

Timo: el precursor de medula osea llega a la interfase cortico medular , migra a la parte superficial
de la corteza y despus a la medula (en esa migracin ocurre la recombinacin)

TCR alfa y beta expresin de CD4 y CD8


Precursor llega al timo (timocito) doble negativo estadio I ( aun no se compromete a ser
linfocito y puede ser linfocitos B o clulas dendrticas si salen del ambiente tmico)
El estroma timico hace que ese precursor se convierta en linfocito doble negativo II
recombinndose somticamente la regin variable de la cadena beta, gamma y delta (otros
tipo linfocitos) en los genes de D y J (recombinacin DJ) (primer evento que ocurre) porque no
expresa ni CD4 y CD8, CD44 y CD25
El timocito doble negativo estadio III une el extremo 5 recombinacin VDJ (segunda
recombinacin)
El linfocito doble negativo estadio IV ( celula pre T) se tiene la cadena beta recombinada ms
la cadena pre T o invariante (que es la que se utiliza mientras se comienza la recombinacin
de la cadena alfa) formando un heterodmero temporal enviando seales a la clula dicindole
1. Detenga la recombinacin somtica de la cadena beta, gamma y delta y en el otro cromosoma
(contralateral) (alelo) denominada exclusin allica (los linfocitos alfa beta son ms
frecuentes en el timo porque solamente se est recombinando las beta en cambio en las otras
son gamma y delta)
2. Inicie la recombinacin variable de la cadena alfa
3. Proliferacin
La cadena alfa solamente tiene los genes VJ
Estadio doble positivo porque se expresa CD4 y CD8 con un TCR completo y las cadenas
alfa y beta recombinadas, son el 80% porque proliferan bastante
Estadio simple positivo es cuando se forma un TCR que con mayor afinidad se une a un
HLA de clase I, se suprime la expresin de CD4 y viceversa
Si no se une a un complejo de pptido HLA, entonces hace apoptosis (seleccin negativa)
Se une a lo poco o se une mucho MUERE
Afinidad intermedia es la que se selecciona para sobrevivir (seleccin positiva)

Subpoblaciones
REGULADORAS y NKT, TH1, TH2, TH9, TH17, TH22
FUNCIONES CD4 Y CD8

Linfocitos CD4+: ayudan a coordinar la respuesta inmunitaria al estimular a otras clulas del
sistema inmune, como los macrfagos, los linfocitos B y los linfocitos T CD8 para combatir la
infeccin
Th1: defensa contra microbios intracelulares, activa los macrfagos, clulas dendrticas y linfocitos
NK. Produccin de IgG. Las citocinas IL-12, IL-18, IFN gamma, IFN tipo 1 estimulan su
diferenciacin

Inhibe la diferenciacin a Th2 y


Th17
Las citocinas estimulan la diferenciacin a travs de los factores de transcripcin T-bet, STAT1
y STAT4
Los Th1 producen TNF, IL-10 y otras quimiocinas
La activacin del macrfago es mediada por interacciones CD40L(linfocitos)-CD40
(macrfago) y el IFN gamma
Enfermedades: hipersensibilidad retardada-lesin tisular significativa
El macrfago mata con potentes sustancias microbicidas como especies reactivas del oxgeno,
el oxido ntrico y las enzimas lisosomicas

Th2: activacin de los eosinfilos y mastocitos. Produccin de IgE. Defensa contra infecciones por
helmintos y algunos microbios en los tejidos mucosos. Desarrollo de las enfermedades alrgicas.
Su diferenciacin es estimulada por IL-4 que inhibe a su vez la diferenciacin a Th1 y Th17
El desarrollo del Th2 es mediado por el factor de transcripcin STAT6 que junto con seales del TCR
que induce la expresin de GATA-3 el cual acta como regulador de la diferenciacin de los Th2 y
aumenta su propia expresin a travs de una asa de retroalimentacin positiva.
Los Th2 producen
IL-4 : produccin de IgE, junto con IL-13, activan alternativamente el macrfago, estimulan el
peristaltismo el tubo digestivo, reclutamiento de leucocitos
IL-13: produccin de moco por las clulas epiteliales de la va respiratoria
IL-5: activador de eosinofilos y estimula la produccin de IgA
Th17: reclutacin de leucocitos e induccin de la inflamacin (recluta en especial a neutrfilos en
zonas de infeccin). Destruye bacterias extracelulares y hongos.
Las citocinas IL-6, IL-1 e IL-23 induce su diferenciacin, el desarrollo de estos tipos de linfocitos
depende de los factores de transcripcin RORgammat y STAT3
Produce las citocinas:
IL-17: IL-17 A y F, induce una inflamacin rica con neutrfilos y estimula la produccin de sustancias
antimicrobianas
IL-22: en los tejidos epiteliales, promueve la integridad epitelial, inflamacin
IL-21: generacin de linfocitos T cooperadores foliculares y estimula los linfocitos B en los centros
germinales
Linfocitos NKT: con poca o ninguna diversidad de la unin, reconocen lpidos unidos a molculas
similares a la clase I del MHC, ayudan a los linfocitos B a producir anticuerpos, media respuestas
inmunitarias innatas protectoras, regulan respuestas inmunes adaptativas
Linfocitos T CD8+: los CTL eliminan microbios intracelulares matando clulas infectadas (MHC
clase I) produciendo perforinas y granzimas, producen IFN gamma, erradican el reservorio de la
infeccin
Linfocitos T reguladores:

Clulas T reguladoras naturales (nTreg):


Presenta algunas molculas de superficie, entre las que se encuentran CD4+ CD25+ Foxp3+. Las
clulas nTreg, adquieren su capacidad reguladora intratmicamente y representan del 1 al 10% del
total de clulas T CD4+. En los compartimentos linfoides, los linfocitos Treg presentan TCRs que no
tienen afinidad por el reconocimiento de pptidos propios y se autorregulan con el fin de prevenir la
autoinmunidad.

Treg inducibles:
Son inducidas en la sangre perifrica por la conversin de clulas T inmaduras CD4+ CD25- en
presencia de un microambiente particular. Generadas por estimulacin antignica bajo condiciones
especiales en la periferia, las clulas Treg inducibles, denominadas tambin clulas reguladoras
adaptativas, expresan el CD25 durante el curso de una respuesta inmunolgica normal, pero de
manera variable. Esta subpoblacin celular incluye dos subconjuntos similares, estas son las clulas
Th3 y Tr1, las cuales difieren en la secrecin del factor de crecimiento transformante beta (TGF-) e
IL-10, respectivamente.

Clulas Tr1:
Tienen una baja capacidad proliferativa y producen altos niveles de IL-10. Estas clulas antgeno-
especficas suprimen la proliferacin de las clulas TCD4+ en respuesta al antgeno. Adicionalmente,
disminuyen la expresin de molculas co-estimuladoras y la produccin de citocinas pro-
inflamatorias por las clulas presentadoras de antgenos (APC), pero para ello requieren ser
activadas a travs de su TCR para ejercer dicha funcin supresora.
Clulas Th3:
Estas son clulas T CD4+ CD25+ inducidas por antgenos orales en los ndulos linfticos
mesentricos, las cules fabrican TGF- y cantidades variables de IL-4 e IL-10. Actan
primordialmente sobre las clulas T efectoras.
Clulas CD8 supresoras
Estas clulas actan primordialmente sobre las clulas presentadoras de antgenos (CPA).
Asimismo, se cree que inducen la aparicin de clulas presentadoras reguladoras CD1868.
Clulas TNK reguladoras (TNK Reg):
Las clulas T NK reguladoras han mostrado ejercer una actividad reguladora fuerte en enfermedades
autoinmunitarias tales como la diabetes mellitus y la encefalomielitis autoinmunitaria experimental
(EAE) y dependen bsicamente de la IL-15 para su supervivencia.
Las clulas TNK Reg reconocen compuestos de 2-galactosilceramida que son presentados por
molculas CD1b o CD1d y pueden activarse generando citocinas tpicas de la respuesta Th1, o
secretar IL-10, llevando a cabo de este modo su papel regulador.
Clulas dendrticas tolerognicas:
No son clulas T, producen la enzima indolamina-2,3 dioxigenasa (IDO), la cul es responsable de la
degradacin del triptfano que es a su vez un aminocido esencial para los microorganismos
patgenos
En cuanto a su mecanismo de accin asociado a neoplasias, en el momento en que es necesario
silenciar la respuesta inmunolgica, la galectina-1 (una protena que se une a cadenas de azcares
presentes en ciertas clulas del sistema inmune y que es producida por clulas cancerosas para
neutralizar los linfocitos T activados destinados a destruirlas) incrementa sus niveles y en ste
sentido, las clulas dendrticas (normalmente involucradas en iniciar y amplificar la respuesta inmune
activando linfocitos T) exponen azcares especficos y se tornan clulas dendrticas capaces de
silenciar y frenar la respuesta inflamatoria. Estas clulas adquieren el nombre de "clulas dendrticas
tolerognicas" (ya que son capaces de generar tolerancia). Una vez que este fenmeno sucede se
desencadena una cascada de eventos moleculares que determinan el silenciamiento de la respuesta
inmunolgica. La segunda etapa de este circuito involucra la liberacin de IL-27 por parte de estas
clulas dendrticas tolerognicas, las cules son capaces de convertir clulas T activadas en "clulas
T regulatorias" productoras de IL-10, la cual puede finalmente suprimir la respuesta inflamatoria en
diversos escenarios.