Mecanismo de acción:

Ocurren en la fase final de la síntesis del peptidoglicano.

En el citoplasma donde se encuentran formándose las subunidades que van a terminar
conformando el PG (peptidoglicano). La membrana plasmática y el espacio extracelular.
Actúan en una en un sitio muy cercano de las cuales actúan los betalactámicos, estos
actúan mediante la unión a las enzimas que se llaman PBP las cuales son las que realizan la
última fase de la síntesis PG que es la transpeptidación para formar esa malla resistente que
conforma PG frente a la presión osmótica. Los Glicopéptidos actúan en el sitio D-ALA D-ALA
que el sitio donde se unen las PBP para continuar la síntesis del PG.

Son bactericidas

Clasificación

Son antibióticos derivados de algunas bacterias del suero como Nocardia Orientalis. Estas
moléculas poseen estas heptapeptidos, tricíclicos o tetraciclicos que generalmente se
encuentran glicosiladados y en algunos en algunos casos particulares pueden poseer
cadenas laterales formadas por ácidos grasos.
Pueden subdividirse en cuatro clases:
  La vancomicina y la teicoplanina son los más utilizados.
o Vancomicina acción antibiótico de bactericida de espectro reducido sólo
actúa sobre bacterias gram positivas. Es una de las principales opciones
terapéuticas frente a S. Aureus multirresistente.
o Teicoplanina tiene una estructura y un espectro similar a la vancomicina.
 Nuevos glicopéptidos: Dalbavacncina, telavancina y oritavancina.

Farmacocinética (PK) y farmacodinamia (PD)

- Fármacos de uso restringidos reservados para el ámbito intrahospitalario.
- Eliminación renal, se eliminan casi inalterados por esta vía
- Son concentración y tiempo dependientes con un prolongado efecto post antibiótico
al aumentar la concentración la eliminación de las bacterias aumenta ligeramente,
pero se consigue una prolongada inhibición del crecimiento
- El parámetro PK/PD que mejor ajusta el éxito terapéutico está definida por el área
bajo la curva de la concentración plasmática en un tiempo dentro de un intervalo
24 horas y la concentración inhibitoria mínima.
- La vancomicina de administración intravenosa, administración oral intratecal pero
nunca por vía intramuscular
- Aparece en diversos líquidos corporales como LCR, bilis, pleural, acítico o sinovial.
- Escasa penetración intracelular.
- Cerca del 90 por ciento de la dosis inyectada de este fármaco se excreta por
filtración glomerular por lo que es capaz de acumularse, si empeora la función renal
del paciente, y en tales casos habrá que realizar un ajuste posológico (?

Diferencias entre vancomicina y teicoplanina:

• La teicoplanina es mejor para las proteínas plasmáticas lo que le confiere una mayor
semivida en plasma.
• La vancomicina y teicoplanina hay que ajustar las dosis en personas con insuficiencia
renal. Penetración ósea es similar, pero en los niveles de teicoplanina que alcanzar
en huesos son superiores a la vancomicina.
• En las asociaciones articulares que requiere un tratamiento prolongado es preferible
utilizar teicoplanina debido a su menor toxicidad.

Efectos adversos

 Reacciones de hipersensibilidad, así como maculas cutáneas y anafilaxia, es muy

poco frecuente es la fiebre y la flebitis y el dolor en el sitio de inyección.
 También puede haber hiperemia facial o taquicardia. En el caso de la hiperemia y el
rubor no se debe una reacción alérgica sino a un efecto directo de la vancomicina en
las cebadas que provocan la liberación de histamina.
 Otro efecto adverso también es la disfunción auditiva el cual no es permanente,
pero en algunos casos puede aparecer luego del uso del fármaco.
  En el caso de la teicoplanina su principal efecto adverso es la erupción cutánea.

Espectro de acción:
Espectro reducido de acción.

*Se usa para meningitis por S. pneumoniae resistente a cefalosporinas de tercera

generación y no debe utilizarse como monodosis.

Resistencias naturales:

Encontramos microorganismos que presentan resistencia natural a esta familia de

antibióticos como:
Enterobacterias: Escherichia Colli, Klebsiella
Pneuomoniae, Enterobacter Cloacae.
Tampoco presentan aquellas sobre bacilos gram
negativos no fermentadores: Pseudomonas aeruginosa o
Acinetobacter Baumanniien
Estos casos particularmente lo que sucede es que la
molécula de los glicopéptidos es muy grande por lo cual
es incapaz de atravesar la membrana externa de los
gram negativos y así alcanzar su sitio blanco.

Mecanismos de resistencia

- Mecanismos de resistencia que presenta en los géneros de staphylococcus y

enterococos:
 En este caso si un estafilococo aureus
presentase una concentración
inhibitoria mínima, que es el valor
que expresa esta tabla en miligramos
litro, un valor menor o igual a 2
'staphylococcus aureus' entraría
dentro de la categoría sensible a la
vancomicina y así sucesivamente.
Particularmente las cepas de staphylococcus aureus como otros staphylococcus, se han
mantenido generalmente con una sensibilidad elevada a los Glicopeptidos, sin embargo hay
casos donde ya comenzaron a evidenciarse mecanismos de resistencia.

- En staphylococcus si nosotros realizamos un estudio de susceptibilidad podemos

observar sensibilidad tanto a la vancomicina como a la teicoplanina lo cual esto
presenta una incidencia alta a nivel mundial.
- También podemos ver una sensibilidad a la vancomicina o una resistencia
intermedia a la teicoplanina lo cual se asocia en la alteración de la estructura del PG,
lo cual se observa principalmente en estafilococo coagulasa negativos como ser
staphylococcus alfa-hemolíticos o epidermidis.
- Por otro lado, podemos a usar una resistencia intermedia a la vancomicina y
teicoplanina, o resistencia a la teicoplanina lo cual se asocia en la expresión de las
PBP o una alteración de la estructura del PG. Por último, podemos observar
resistencia a ambos tipos de glicopéptidos donde el mecanismo de resistencia
involucrado es el gen Van A el cual vamos a hablar posteriormente.

Algunas cepas pueden ser clasificada como sensible a los glicopéptidos o una sensibilidad
intermedia a la vancomicina o a la teicoplanina.
Comienzan a surgir aislamientos staphylococcus que presentan resistencia intermedia a
glicopéptidos…
- Estos aislamientos se
denominan 'staphylococcus
aureus' de sensible intermedia a
la vancomicina VISA.
- Estafilococos áureos de
sensibilidad intermedia a los
glicopéptidos GISA: Dado que
muchos de estos microorganismos
presentan además resistencia de la
teicoplanina comienzan a
denominarse a groso modo como
- S. aureus de sensibilidad intermedia a la vancomicina de expresión heterogénea
hVISA: existen aislamientos de estafilococos áureos que son categorizados como
sensibles dado que su concentración en inhibitoria mínima es menor a 2 miligramos
 litro como puede observarse en la tabla, pero que a su vez presentan subpoblaciones
minoritarias que expresan una concentración historia mínima de la vancomicina
mayor a 2 miligramos litros los cuales presentan una hetero resistencia a los
glicopéptidos
Se asocia a una peor respuesta clínica en infecciones graves y se sugiere la búsqueda de este
fenotipo en infecciones graves que no responden adecuadamente a una terapia inicial con
el glicopéptidos.
Se considera que los aislamientos VISA evolucionaron a partir de aislamientos de
estafilococos áureos sensibles a la vancomicina a través de los heterovisas y que esto se
debió predominantemente a través de una serie de mutaciones secuenciales que se fueron
acumulando y que no implicaron la adquisición de un nuevo material genético.
Las HVISAS son más frecuentes que las que poseen una expresión homogénea. El fenotipo
VISA no es estable en ausencia de glicopéptidos por lo que este fenotipo puede revertirse a
sensible tras sus cultivos en medios sin glicopéptidos.

Técnicas utilizadas para detectar la sensibilidad:

La técnica antibiograma por disco difusión no permite diferenciar aislamientos de
staphylococcus sensibles a vancomicina de cepas VISA, ni tampoco distinguir cepas
resistentes a los glicopéptidos, por lo que es recomendable siempre realizar un
antibiograma por microdilución para determinar la CIM.

Mecanismo de resistencia en VISA y hVISA:

- Las cepas VISA poseen un

engrosamiento de la pared
celular por lo que esta
característica sería la
responsable de la resistencia a
la vancomicina.
- Aumento de alguno de los
componentes en la pared
como acetilglucosamina y en
acetil pentapéptido.
- Se ve modificada a los niveles
de autolisis y recambio de
pared celular. Este cambio
morfológico llevaría a una
acumulación de moléculas de
vancomicina que se encuentran unidas a la pared, por lo cual disminuiría la entrada a
los glicopéptidos a través de las capas de PG.
 - Aumento de los compuestos D-alanina D-
alanina, por lo que las moléculas
vancomicina quedarían retenidas a estos
residuos dianas que se encuentran libres y
así disminuiría también el número de
moléculas disponibles para alcanzar su sitio
blanco.
Todavía no es claro los mecanismos moleculares de la
Observar un aislamiento de estafilococos áureos
resistencia de los glicopeptidos en estos fenotipos dado que no
sensible a la vancomicina: podemos observar que el
se han detectado aún todavía determinantes genéticos
PG la capa es fina en comparación con un
específicos tanto del fenotipo hetero o VISA homogéneo. Sin
aislamiento VISA donde la pared de PG es
embargo se encontraron que algunos genes tenían una muchísimo más gruesa
expresión que estaba levemente alterada sobre todo aquellos
genes que codifican para autolisinas o PBP las cuales tienen funciones de transpeptidasa, glicosilasas o
también algunos genes que forman parte de sistemas reguladores o de ARN polimerasas y se cree que la
combinación de determinaciones D-alanina D-alanina libres podrían producirse debido a la alteración de estos
genes.

Aislamientos estafilococos aureus resistentes a la vancomicina

VRSA:
- Son raros
- Gran relevancia clínica
- Son aislamientos que
presentan una
concentración
inhibitoria mínima
mayor a 16 en vancomicina o mayor a 32 para teicoplanina.
- Se asocia a aislamientos de estafilococos aureus que son multirresistentes
(presentan resistencia a varias familias de antibióticos)
- Dificultad diagnóstica a nivel de laboratorio
- No están asociados un mecanismo de resistencia como observamos en los VISA. Este
mecanismo de resistencia se asocia a un operon que se llama Van A, similar al
encontrado en enterococos, el cual es un mecanismo de resistencia transferible a
diferencia de los mecanismos que estuvimos hablando de los VISAS que serían
cromosómicos.
- GRSA: S. aureus resistente a glicopéptidos

Enterococos resistentes a la vancomicina EVR

- Este tipo de Enterococos se aísla en comunidad, principalmente a partir de muestra

intestinal de humanos o animales o alimentos o aguas residuales sin embargo
cuando se aíslan en el hospital se encuentran principalmente a pacientes internados
y en unidades de cuidados intensivos
- Enterococos existen dos tipos de resistencia:
 o Intrínseca que está ligada a las especies Enterococcus Gallinarum,
E.Casseliflavus y E.Flavescens. NACEN CON ESTE MECANISMO DE RESISTENCIA.
o Adquirida: Fenotipos VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM
VanN.

A, B, C son los más frecuentes se encuentra codificado en un plásmido y confiere elevados

niveles de resistencia a vancomicina y teicoplanina. Por otro lado, los VanB llevan una
resistencia moderada o de alto nivel a la vancomicina, pero no a la teicoplanina y
generalmente se encuentra a nivel cromosómico, pero a veces puede encontrarse codificado
en un plásmido. Por otro lado, los VanC están codificados en el cromosoma y confieren bajos
niveles de resistencia a vancomicina y sólo se encuentra en las especies mencionadas.
Además, se encuentran otras variantes como Van D, G y E que se encuentran codificados a
nivel del cromosoma. En el caso de Van D confiere una resistencia moderada a la
vancomicina y muy baja la teicoplanina mientras que los fenotipos Van E y G se caracterizan
por una resistencia de bajo nivel a ambos tipos de glicopéptidos.
se han descrito de nueve tipos de resistencia de lógico péptidos en los enterococos debido
a estos genes van sin 8 corresponden a resistencia adquirida mientras que evans es de
característica intrínseca de algunas especies de enterococos en la figura a podemos
observar cómo funcionan los y lico péptidos aquí se encuentra una molécula de vancomicina
y cómo se unen al extremo de la porción de alan y nadé a la harina por otro lado en la figura
vez podemos ver cómo funcionan los genotipos van lo que ocurre es una modificación del
extremo

de alanina de alanina el cual es sustituido por uno de alanina de lactato o de ser inner los
cuales no se unen eficientemente de los lic o péptidos confiriendo el anillo mismo una Hasta
el momento se describiendo 9 tipo de resistencias a Enterococos. Ocho confieren resistencia
adquirida, mientras que VanC es de
característica adquirida.

Genotipo VAN: En la figura A

podemos ver cómo funcionan los
glicopéptidos. Viendo como la
vancomicina se una a la porción distal
de D-ala D-ala. Por otro lado, en la
figura B podemos ver cómo
funcionan los genotipos Van,
ocurriendo una modificación de los
extremos D-alanina el cual es
substituido por una D-ala D-lactato o
D-serina, los cuales no se unen eficientemente a los glicopéptidos confiriendo una
resistencia y continuar así con la síntesis del peptidoglicano

La vancomicina se une a los pentapéptidos con las terminales D-ala D-ala

bloqueando la biosíntesis de la pared celular. En esta imagen podemos observar la
estructura génica detrás de los fenotipos Van. Consiste en 1 perón esto se
denomina el operón Van es un conjunto de enes los cuales tienen un sistema
regulador de dos componentes que Van R y Van S los cuales responden frente a la
presencia de vancomicina y a la alteración de la membrana celular. Este estímulo
justamente lo que hace es activar a distintos genes que forman parte del Operón
como VanH, A/B, X entre otros. Particularmente Van X su función es de una
peptidasa que lo que hace es cortar los extremos D-alanina D-alanina, resultando
en una D-alanina libre. Además, Van H codifica una proteína que es responsable
de la síntesis de D-lactato, y luego comienza también la expresión de las proteínas
Van A/B las cuales son unas ligasas que van a ligar la D- alanina que fue
recientemente clivada a la nueva terminal D-lactato las cuales forman una terminal
D-alanina D-lactato la cual tiene baja afinidad por la vancomicina.

• Podemos
acá podemos ver el D-ala D-ala sensible en rojo el cual se uniría a la vancomicina.
• Resistentes en verde que tienen la terminal D-lactato los cuales no se unirían a la
vancomicina.
• Terminales pueden ser D-alanina D-lactato dependiendo del Operón que posean, o
pueden ser D-ala D-serina con otro tipo de genes van involucrados.
• Particularmente la terminal D-ala D-lactato disminuye la afinidad por la vancomicina
en mil veces mientras que la terminal D-ala D-serina hasta 7 veces.
• al finalizar lo perón en algunos de ellos se puede encontrar un gen Van Z el cual
confiere una leve resistencia a la teicoplanina a través de un mecanismo que es
desconocido.
• Todos estos fenómenos comparten un mecanismo de resistencia muy similar basado
en el mismo sistema dependiendo: del operón puede sintetizarse D-alanina D-lactato
o D-alanina D-serina.
La resistencia glicopéptidos en Uruguay

• Existen guías de prevención y control de enterococos resistente a vancomicina

elaborado por el ministerio de salud pública y el fondo nacional de recursos. En estas
guías se detallan que se han hecho estudios y la búsqueda de enterococos residente
vancomicina si se ha encontrado en pacientes que se encontraban colonizados, en
pacientes que presentaban diálisis crónica.
• Por otro lado también hay un trabajo en el cual notifica tres infecciones por
enterococo faecium resistente a la vancomicina a principios del año 2000
justamente aislados a partir de urocultivo, líquido peritoneal o líquido de diálisis
peritoneal y de hemocultivo. Estos tres aislamientos presentaban también
resistencia a la vancomicina y teicoplanina a ambos tipos de glicopeptidos y se
asociaron a un genotipo que era Van A.
• Por otro lado también se hizo un estudio de prevalencia donde se observó que en
pacientes que presentaban hemodiálisis crónica el 8% se encontraban colonizados
por enterococo resistente a vancomicina y el 35% de estos centros presentaron
pacientes con procesos infecciosos por enterococofaecium o faecalis resistentes a la
vancomicina.

Factores de riesgo para una infección por un enterococo resistente a

la vancomicina:

• Utilización previa de antibióticos principalmente cefalosporinas clindamicina

fluoroquinolonas y vancomicina
• El tiempo de exposición y el número de antibióticos recibidos
• Internaciones y colonizaciones previas por estos microorganismos principalmente
internados en unidades de cuidados intensivos o pacientes hematoncológicos o
receptores de trasplantes o con insuficiencia renal
Estas guías lo que hacen es elaborar pautas si para cómo tiene que funcionar el
laboratorio cómo se tiene que informar, justamente el aislamiento de estos
microorganismos conlleva una notificación al ministerio de salud pública para confirmar
la resistencia. Notificar el comité de control de infecciones que el paciente se tienen que
aislar, monitorear la tendencia de esta resistencia y educación a lo que es el personal de
salud al respecto muchísimas gracias