ANTIFUNGICOS

Clasificación de los antifúngicos

Anfotericina B
La anfotericina B es miembro de una familia conformada por aproximadamente 200
compuestos macrólidos poliénicos que tienen actividad antimicótica.

Formulaciones de fármacos.
En la actualidad se comercializan cuatro formulaciones de anfotericina B;

 Anfotericina B convencional (C-AMB): La anfotericina B es insoluble en agua, pero se

formula para infusión intravenosa en un complejo con la sal biliar desoxicolato.

 Anfotericina B liposómica (L-AMB): La anfotericina B liposómica es una formulación

microvesicular unilamelar de anfotericina B. Mayor acumulación B en el hígado y en el bazo.
Atraviesa un poco más la BHE. Los efectos secundarios comprenden nefrotoxicidad,
hipopotasemia y reacciones relacionadas con la venoclisis como fiebre, escalofrío, hipoxia,
hipotensión e hipertensión, pero éstos no suelen desencadenar la suspensión del fármaco. Sin
embargo, suele presentar menor nefrotoxicidad conservando el mismo efecto antifúngico.

Modo de acción

Su actividad antimicótica depende principalmente de su unión a una fracción de esterol, en

especial ergosterol en la membrana de hongos sensibles. Debido a su interacción con estos
esteroles, los polienos forman poros o canales que incrementan la permeabilidad de la
membrana, permitiendo la fuga de diversas moléculas pequeñas
La Anfotericina B, además, produce una acción estimulante de las células del sistema
inmunológico, macrófagos especialmente, que es dependiente de la oxidación

Absorción, distribución y excreción.

La absorción de todas las formulaciones de anfotericina B a través del tubo digestivo es
insignificante

L-AMB que alcanzan las concentraciones plasmáticas más altas en dosis terapéuticas

C-AMB es liberada de su complejo con desoxicolato en el torrente sanguíneo y la anfotericina

B que permanece en el plasma se une a la proteína en más de 90%, en gran parte a la
lipoproteína β. Se almacena en el hígado y otros órganos desde los que vuelve a la circulación
lentamente. Penetra mal en los diversos compartimentos, apenas atraviesa la barrera
hematoencefálica (BHE) La excreción hacia la orina es insignificante con todas las
formulaciones. Las concentraciones de anfotericina B (a través de C-AMB) en los líquidos de
pleura, peritoneo y sinovia inflamados y humor acuoso representan casi dos terceras partes las
concentraciones mínimas en el plasma. Una escasa cantidad de anfotericina B de cualquier
formulación penetra en el líquido cefalorraquídeo (LCR), el humor vítreo o el líquido amniótico
normales

Reacciones adversas
Es importante destacar la frecuencia y la importancia de las reacciones adversas durante el
tratamiento con anfotericina B, que en ocasiones constituyen el factor limitante de su
administración. Pueden considerarse tres tipos de reacciones adversas:

a) De aparición inmediata. Relacionadas directamente con la infusión intravenosa que se

acompaña, en la mayoría de los pacientes, de un cuadro de escalofríos, aumento de la
temperatura y temblor, a veces asociado a cefalea, vómitos e hipotensión.

b) En relación con la dosis y/o ¡a duración del tratamiento. La nefrotoxicidad es el efecto

adverso más importante. La lesión renal suele ser reversible al suspender la administración del
fármaco. Hay una disminución del filtrado glomerular y del flujo sanguíneo renal, así como de
alteraciones en la reabsorción de electrólitos en los túbulos proximal y distal. Clínicamente se
manifiesta por un aumento de la creatinina plasmática y del nitrógeno ureico, hipopotasemia,
hipomagnesemia y acidosis metabólica hiperclorémica por pérdida urinaria de iones. Puede
producir anemia y, menos frecuentemente trombocitopenia, coagulopatía, leucopenia,
vértigo, encefalopatía o convulsiones. La administración intravenosa rápida puede producir
arritmias y parada cardíaca. Por vía intratecal puede ocasionar náuseas, vómitos, cefalea,
radiculitis, paresia, parestesias, alteraciones visuales y meningitis química.

c) Reacciones locales. Flebitis, más frecuente si se administra por vía periférica en venas de
calibre pequeño, por lo que se recomienda su utilización por vía central o la rotación de los
accesos periféricos

Por su amplio espectro antifúngico y la limitada eficacia de otros tratamientos, la anfotericina

es el fármaco de elección en el tratamiento de muchas infecciones sistémicas por hongo. La
anfotericina B se administra en suero glucosado (en concentración de 0,1 mg/mL), infusión de
2-4 h inicialmente que se puede acortar a 1 h cuando los enfermos han tolerado la posología
anterior y están estables
Nistatina
Es un antibiótico antimicótico de aplicación tópica exclusivamente.
Al igual que la anfotericina B, tiene estructura poliénica y posee acción fungostática y
fungicida, según la concentración; el mecanismo es similar al de la anfotericina B.
Aunque su espectro cubre varios géneros de hongos, el hecho de que no se pueda administrar
por vía sistémica, debido a su toxicidad, restringe su acción terapéutica a las infecciones
mucocutáneas producidas por las distintas especies de Cándida en boca, esófago y vagina
Se puede utilizar en las candidiasis de localización bucofaríngea, esofágica, intestinal y vaginal
Derivados imidazólicos

Actividad antifúngica
Los derivados imidazólicos tienen importancia creciente en el tratamiento de las infecciones
por hongos, mientras que los nitroimidazoles poseen actividad sobre bacterias y protozoos

El mecanismo de la acción antifúngica puede ser múltiple. Por una parte, actúan sobre las
formas de citocromo P450 características de los hongos, incluidos los que se encuentran en
fase de levadura. Como consecuencia, inhiben enzimas oxidativas asociadas a dicho citocromo,
entre las cuales destaca la que ocasiona la 14-desmetiladón del lanosterol para convertirlo en
ergosterol, apareciendo acumulación de esteroles 14a-metilados en el interior de la célula.
Esta inhibición conlleva, además, la alteración de la permeabilidad de la membrana de las
células fúngicas y, por lo tanto, la modificación del ambiente intracelular. Además, la acción
bioquímica de los imidazoles se manifiesta también en la biosíntesis de triglicéridos y
fosfolípidos
Los imidazoles alteran los mecanismos enzimáticos intracelulares que intervienen en la síntesis
y detoxificación del peróxido de hidrógeno (acción de peroxidasas y catalasas), produciendo
una acumulación neta de peróxido de hidrógeno capaz de lesionar la estructura de los
organelos intracelulares de los hongos
La acción fungicida requiere concentraciones muy elevadas; por este motivo, si la terapia en
dosis fungistáticas no se administra durante un tiempo suficientemente prolongado, puede
haber recaídas.

Interacciones

Por su efecto en el p450 tiene varias interacciones, origina la inhibición del metabolismo de
otros fármacos, con el consiguiente aumento de sus concentraciones plasmáticas; entre ellos
se encuentran inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, etc.), anticoagulantes
orales, antihistamínicos H, algunas estatinas, benzodiazepinas, inhibidores de la proteasa
(VIH), hipoglucemiantes orales y antagonistas del calcio. En cambio, la rifampicina y otros
fármacos, como la carbamacepina, el efavirenz o el ritonavir, que inducen el citocromo P450,
disminuyen los niveles de los azoles.

 Voriconazol y Posaconazol los de mayor espectro

Fluconazol
Se absorbe muy bien por vía oral incluso si hay alimentos, antiácidos o anti-H.
Se distribuye fácilmente, alcanzando concentraciones similares a las plasmáticas en el LCR,
saliva, esputo y vagina, lo que se debe a su escasa unión a proteínas plasmáticas (11%). En el
cuerpo vitreo ocular alcanza concentraciones en tomo a un 40% de las plasmáticas.
Se elimina por vía renal, recuperándose aproximadamente el 70% del fármaco sin modificar en
la orina.
La incidencia de efectos adversos es escasa, siendo las más frecuentes náuseas, cefaleas,
exantema cutáneo, dolor abdominal, vómitos y diarrea. También se ha descrito, con una
incidencia mucho más baja, aumento de las transaminasas; las alteraciones hepáticas y la
aparición de exantema cutáneo requieren la vigilancia del paciente y, en caso necesario, la
suspensión del tratamiento

Por la baja incidencia de efectos secundarios y la mayor difusión a tejidos y LCR, el fluconazol
ha sido el azol sistémico más utilizado

Voriconazol
Se absorbe rápidamente por vía oral, con una biodisponibilidad cercana al 95%. Los alimentos
ricos en grasas reducen tanto la como el área bajo la curva. El hecho de que pueda ser
administrado por vía intravenosa y tenga elevada biodisponibilidad oral permite el uso por
ambas vías según sea la situación clínica del paciente. En el plasma, se une a proteínas
plasmáticas en un 55-60%. Se distribuye ampliamente, llega al LCR.
Es metabolizado en el hígado por isoenzimas CYP2C9, 2C19 y 3A4, lo que origina numerosas
interacciones con otros fármacos de interés clínico. Los metabolitos, que carecen de actividad
antifúngica, son eliminados por la orina.

Los efectos adversos descritos más frecuentemente son: alteraciones visuales, fiebre,
exantema cutáneo, vómitos, náuseas, diarrea, cefalea, mareos, edemas periféricos, dolor
abdominal y, menos frecuentemente, alteraciones respiratorias, insuficiencia renal,
alteraciones hematológicas (anemia, trombocitopenia y leucocitopenia) e hipotensión. Deben
vigilarse durante el tratamiento las transaminasas, fosfatasa alcalina, GGT y bilirrubina.

La aspergilosis invasiva constituye su principal indicación terapéutica, y es el tratamiento de

primera elección. También está indicado en las candidiasis graves

Itraconazol
Su biodisponibilidad oral es <50% que aumenta en un 30% si se toma tras comidas y disminuye
en medio no ácido

Se distribuye bien en los tejidos. Es eliminado por metabolismo hepático del citocromo P450,
siendo activo su metabolito hidroxi-itraconazol. Dada su escasa eliminación en la orina, no
requeriría ajuste de dosis en insuficiencia renal

Se ha observado intolerancia digestiva (náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal) con la

administración de la solución oral, neuropatía, alteraciones cerebelosas, alucinaciones e
hipertrigliceridemia. El itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo sobre el miocardio, por
lo que está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca. Produce interacciones con
otros fármacos, vía CYP450, similares a las de voriconazol

Muestra utilidad en el tratamiento de la candidiasis esofágica, la aspergilosis broncopulmonar

alérgica, la esporotricosis, la histoplasmosis y la cromoblastomicosis

Ketoconazol
Su variable absorción, frecuentes efectos secundarios digestivos, la posibilidad de
hepatotoxicidad grave ( aunque rara), efectos inhibidores sobre la síntesis gonadal de
testosterona y suprarrenal de andrógenos, junto con el hecho de que desplace a los
glucocorticoides de sus receptores en los tejidos, han hecho que se sustituya por otros azoles
en muchas de sus indicaciones, quedando su utilidad prácticamente restringida al tratamiento
de diferentes tipos de tifias (I corporís, cruris opeáis) y muy especialmente al tratamiento de la
tiña versicolor, en que se considera tratamiento de uso tópico posible)
Imidazólicos de aplicación tópica
Son numerosos los derivados imidazólicos de aplicación tópica. Su espectro antimicótico es
parecido.

El clotrimazol es útil en la tinea versicolor, candidiasis cutáneas y candidiasis mucosas y

mucocutáneas. La curación clínica requiere 2-4 semanas de aplicación tópica, dependiendo del
sitio y de la extensión de la infección. Las reacciones adversas consisten en eritema, escozor,
formación de ampollas y desprendimiento de la piel, edema, prurito y urticaria. Por vía vaginal
puede producir irritación local superficiales; no es útil en la tiña del cuero cabelludo. Las tiñas
corporal e inguinal requieren 2 semanas de tratamiento, y la tiña de los pies hasta 4 semanas.
Puede producir reacciones locales. Se aplica en forma de crema.

El tíoconazol tiene buena actividad en aplicación tópica frente a Trichophyton,

Epidermophyton, M. furfur y C. albicans; es también activo frente a algunas clamidias,
tricomonas y bacterias grampositivas. Clínicamente ha mostrado mayor eficacia que otros
imidazoles en las dermatofitosis superficiales y candidiasis de la piel y la vagina. Puede ser
particularmente útil en ciertas onicomicosis. La absorción a partir de la piel y las mucosas es
mínima. Puede producir reacciones locales. Por vía vaginal, la dosis es de 100 mg una vez al día
durante 3 días. Por vía cutánea se aplica con preparados al 1%; para infecciones de las uñas
existe un preparado al 28%

Equinocandinas
Forman un grupo de antifúngicos de estructura compleja en forma de lipopéptidos
semisintéticos (v. fig. 67-1), de uso exclusivamente intravenoso, para el tratamiento de
infecciones sistémicas. Inhiben la síntesis de la pared de los hongos

Las equinocandinas inhiben de manera no competitiva la enzima 3 -(l,3)-glucano sintetasa,

enzima que cataliza la polimerización de UDP-glucosa en el |3-(l,3)-glucano, componente
responsable de mantener la integridad y rigidez de la pared fúngica. Cuando la síntesis del
glucano es inhibida, se produce la salida de elementos intracelulares como consecuencia de la
elevada presión osmótica existente en el citoplasma y la lisis celular

Están comercializadas la caspofungina, la micafungina y la anidalofungina. De características

comunes, las tres tienen escasas interacciones, pocos efectos secundarios y un espectro
antifúngico similar que abarca todas las especies de Cándida.
Ninguna de ellas pasa la barrera hematoencefálica

Terbinafina
Pertenece al grupo de antifúngicos alilaminas. En la práctica clínica encuentra su máxima
eficacia en el tratamiento de las infecciones dermatofíticas: tinea corporis/cruris y tinea pedis,
tanto en infecciones crónicas como recurrentes, en la candidiasis cutánea y en la pitiriasis
versicolor
Las alilaminas actúan en la vía de síntesis del ergosterol, inhibiendo la epoxidación del
escualeno; la sensibilidad de la escualeno-epoxidasa de hongos a la terbinafina es muy
superior a la del mamífero. Es, pues, una acción anterior a la de los imidazoles dentro de la
misma cadena de síntesis del ergosterol. A diferencia de estos, tiene escasa afinidad por el
citocromo P450, por lo que no interfiere en la síntesis de hormonas esteroideas.
 Se absorbe por vía oral y se distribuye por todos los tejidos; por su gran lipofilia se acumula en
la grasa y se fija al estrato córneo de la piel, pelo y uñas

Las reacciones adversas por vía oral más frecuentes son las molestias gastrointestinales,
alteraciones cutáneas y sensación de cansancio

Caspofungina
Solo puede administrarse por vía intravenosa.
Se une a proteínas plasmáticas en el 96%.
Se metaboliza en el hígado por hidrólisis, degradación química espontánea, dando lugar a
metabolitos que carecen de actividad antifúngica.
Se elimina lentamente por las heces y la orina. No requiere modificación de la dosis en la
insuficiencia renal

Reacciones adversas infrecuentes y de escasa gravedad. Provoca alteraciones locales (dolor,

eritema o flebitis en el lugar de la administración), cefalea, alteraciones gastrointestinales,
aumento de enzimas hepáticas, reversible al suspender el tratamiento.
Puede aparecer exantema y prurito y, con menor frecuencia, hipoalbuminemia,
hipopotasemia, leucocitopenia y trombocitopenia e hipercalcemia. Evitarse en el embarazo

Está indicada en la candidiasis invasiva en pacientes adultos y pediátricos. También en la

aspergilosis invasiva, en adultos y niños, refractarios o intolerantes al tratamiento con
anfotericina B y/o a derivados imidazólicos (itraconazol o voriconazol). Puede utilizarse en el
tratamiento empírico ante la sospecha de infecciones fúngicas sistémicas en pacientes con
neutrocitopenia