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LARed: Red Colaborativa

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Resistencia bacteriana en cocos Gram positivos:

aspectos prácticos para toma de decisiones clínicas

Introducción

Con la aparición de los antibióticos, la resistencia a estos ha sido una constante y ha acompañado el acto
médico desde entonces. Las sulfas fueron descubiertas en 1937 y los primeros casos de resistencia fueron
descritos a finales de la década de los 30´s. La penicilina fue descubierta en 1928 y unos años después se
comenzaron a describir casos de bacterias productoras de penicilinasas. Estos dos ejemplos reflejan lo
observado con la aparición de cada nuevo antibiótico y la consecuencia lógica es la reducción en las opciones
terapéuticas lo cual aumenta costos y morbimortalidad.(1)

Los mecanismos de resistencia en los microorganismos se basan en cuatro estrategias: inactivación de la

medicación, prevenir la interacción entre el medicamento y su blanco terapéutico, reducción en la
susceptibilidad del blanco y adquisición de un nuevo blanco que no sea sensible al antibiótico. La resistencia
aparece por mutaciones y selección de cepas con el uso de antibióticos o por la adquisición de determinantes
de resistencia.(2)

Generalidades sobre las bacterias Gram positivas

Las bacterias Gram positivas pueden identificarse usando la tinción de violeta cristal la cual interactúa con la
bacteria dando un color azul bajo el microscopio lo cual ocurre por la alta afinidad que tiene la pared de
peptidoglicanos por esta tinción. La pared de los Gram positivos (ver figura 1) difiere de los Gram negativos en
que carece de membrana externa y tienen una gruesa capa de peptidoglicanos que rodea la membrana
plasmática. Esta le confiere la forma a la bacteria según su composición química, grosor y tipo de interacciones
entre las moléculas. Además, la pared contiene largas cadenas de polímeros aniónicos llamados ácidos
teicóicos las cuales se comportan como sensores de pared que permiten el paso de diferentes moléculas y los
polisacáridos capsulares que están unidos con los peptidoglicanos de forma covalente.(1) La clasificación
taxonómica de las bacterias Gram positivas se puede ver en la figura 2.

Figura 1 – estructura de la pared de peptidoglicanos tomado de referencia(1)

Figura 2 – Clasificación de las bacterias Gram positivas, tomado de

https://www.technologynetworks.com/immunology/articles/gram-positive-vs-gram-negative-323007

Mecanismos de resistencia

Los mecanismos de resistencia suelen compartirse entre los diferentes géneros (Staphylococcus, Streptococcus
y Enterococcus) pero en el caso de los cocos Gram positivos ocurren por medio de 3 estrategias diferentes: a)
degradación enzimática del antibiótico por producción de betalactamasas (betalactámicos), o enzimas
modificadoras (aminoglucósidos); b) por disminución de la afinidad del antibiótico por su blanco molecular, tales
como las proteínas fijadoras de penicilina (PBP por sus siglas en inglés) en betalactámicos, topoisomerasa IV y
DNA girasa en quinolonas, modificaciones en el sitio de unión (macrólidos, lincosamidas, oxazolidinonas) o c)
bombas de expulsión (quinolonas, macrólidos) entre otros. A continuación, describiremos brevemente los
mecanismos en los géneros Staphylococcus, Streptococcus y Enterococcus.(1,3,4)

Staphylococcus

Penicilina: ocurre en un elevado porcentaje de aislamientos y es mediada por una betalactamasa codificada por
el gen blaZ de las cuales hay 4 variantes: A, B, C y D.(4) En las infecciones con alto inóculo bacteriano
(bacteriemias, endocarditis infecciosas, infecciones osteoarticulares) puede ocurrir falla terapéutica relacionada
con el uso de cefazolina por un fenómeno conocido como efecto inóculo en el cual, algunas cepas de S. aureus
(aquellas que producen gran cantidad de betalactamasas principalmente las variantes A y C) tienen un aumento

Entradas Recientes
inusitado de las concentraciones inhibitorias mínimas (MIC por sus siglas en inglés), aumentando el riesgo de
falla terapéutica.(5) Este fenómeno también se ha descrito para ampicilina/sulbactam y piperacilina/tazobactam.
(6)

Penicilinas antiestafilocóccicas: en estos casos la resistencia se debe a la producción de una PBP con afinidad
disminuida a los betalactámicos llamada PBP2a y está codificada por el gen mecA; el mensaje más importante
con respecto a esto es que S. aureus resistente a meticilina lo es a todos los betalactámicos de utilidad
antiestafilocóccica excepto las cefalosporinas de 5° generación (ceftarolina y ceftobiprole). El marcador del
laboratorio para este fenotipo es la resistencia a cefoxitina la cual es mucho más específica para la detección de
PBP2a que la misma oxacilina. La prevalencia de este tipo de cepas es muy variable, en el mundo se describe
entre un 10 y 60%. En 2011 se describió otro gen de resistencia a la meticilina denominado mecC el cual codifica
para una PBP2a más afín por la oxacilina que por cefoxitina y que se ha encontrado principalmente en animales
de granja. El término BORSA se refiere al anglicismo Bordeline Oxacillin Resistant Staphylococcus aureus. Este
¿Qué está pasando en
fenotipo suele tener una hiperproducción de betalactamasas o alteraciones en otras PBP (como la 1, 2 o 4) y en
Chile con las infecciones
su antibiograma Papelcoexistir
se observa una resistencia de bajo nivel a oxacilina. En estas puede también de la laDesescalada
presencia del gen mecA. La resistencia ¡Súmate a BACON-2
a ceftarolina y y se relaciona con mutaciones
es poco frecuente
respiratorias en niños –… Activa de Fluidos en
específicas del gen mecA que produce ayúdanos a comprender
cambios puntuales en la PBP2a perdiendo afinidad por el antibiótico.(4)
Niños Críticamente…
la bronquiolitis crítica…
Glucopéptidos: Los glucopéptidos vancomicina y teicoplanina (este último no disponible en Latinoamérica) actúa
inhibiendo las fases finales del ensamblaje de la pared bacteriana formando complejos con el D-alanil-D-alanina
terminal ubicados en los precursores peptidoglicanos evitando la acción de las transpeptidasas, transglicosilasas
y carboxipeptidasas. La resistencia a este grupo de antibióticos parece ser multifactorial e incluye:
engrosamiento de la pared bacteriana con lo cual logran capturar las moléculas del glucopéptido eliminándolo
Tags del medio(2), este fenómeno aumenta las MIC para vancomicina de forma progresiva y usualmente se observa
en pacientes tratados con ese grupo de antibióticos. El otro mecanismo descrito es la adquisición de un gen de
@LARed #WSC18 Bronquiolitis Calidad Colaboración Colaboración internacional Congresos COVID-19
resistencia llamado vanA el cual proviene de Enterococcus y actúa produciendo cambios en el residuo terminal
(D-alanin-D-lactato)
Cuidados Intensivos Pediátricos evitando
Cultivos laDía
unión del glucopéptido.
Mundial de la Sepsis AEditorial
la fecha la cantidad de
Encuesta aislamientos
enfermeria con estefluid
Familias fenotipo
overload Fluidos
de resistencia es raro.(4, 7)
FOAMed GAS Global Sepsis Alliance Humanización Médica. IAAS Infecciones en UCI Investigación LARed LARed-OnC
Lipopéptidos: La resistencia a daptomicina es rara y se relaciona con cambios en la membrana y pared celular.
latinoamérica Métodos Auxiliares Morbilidad residual Mortalidad Muerte Cerebral Muerte Encefálica Network networking

Macrólidos/lincosamida/estreptograminas:
Neurocrítico Neurología Nutrición Oncología opinionLa outcomes
resistencia contra
OxígenoestepARDS
grupo de antibióticos
Pediatría suelen
PICU ser mediadas
POCUS pyogenes
por tres mecanismos:
Red Colaborativa Latinoamericana
Modificación de redes sociales
la diana: Rehab deSedoanalgesia
metilación la subunidad 23S sepsis Sepsis
del ARN Sobrecarga
ribosomal de volumen
lo cual impide la unión TEC Trauma
de los diferentes antibióticos a su blanco molecular. Es mediada por los genes erm los cuales tienen 3
Ventilación mecánica VILI WFPICCS world sepsis congress
clases: ermA, ermB y ermC. La expresión de este fenotipo puede ser constitutiva o inducible. En el primer
caso se sintetiza sin necesidad de inducción. En los casos de resistencia inducible se observa resistencia
a eritromicina (el cual es el más potente de los inductores) pero se mantiene sensibilidad a lincosamidas y
estreptograminas. La presencia de eritromicina, además de inducir su propia resistencia, la induce sobre
los otros dos grupos de antibióticos descritos. Este fenotipo no puede ser evidenciado por lo métodos de
dilución usuales por lo que se requieren pruebas especiales con difusión de disco conocida como D test
en el cual, en caso de haber mecanismo de resistencia inducible, se producirá una deformidad del halo
de inhibición producido por clindamicina (D-test positivo, figura 3)

Figura 3 – D-test positivo. Archivo personal

Expulsión activa del antibiótico: Expulsa tanto eritromicina como estreptograminas, no afecta a
clindamicina por lo que este antibiótico mantiene su capacidad antimicrobiana. En estos casos el D-test
es negativo (figura 4)

Figura 4 – D-test negativo. Archivo personal

Inactivación del antibiótico: es poco frecuente, se han descrito enzimas con actividad
fosfotransferasa con capacidad de inactivar eritromicina y claritromicina y nucleotidil-transferasas con
actividad sobre lincomicina, pero no sobre clindamicina.(8)

Fluoroquinolonas: Se produce, o por mutaciones en las subunidades grlA y grlB (ADN topoisomerasa IV) y gyrA y
gyrB (ADN-girasa), o bien por alteración en la entrada del antibiótico mediante mutaciones en el promotor o en
el sistema de regulación de norA que dan lugar a su sobreexpresión. La sobreexpresión de norA se asocia
además con resistencia a biocidas y en concreto con resistencia a sales de amonio cuaternario ampliamente
utilizadas.(4)

Aminoglucósidos: ocurre principalmente por la producción de enzimas modificadoras de antibióticos. Existen

tres clases: aminoglucósido nucleotidiltransferasa, aminoglucósido acetiltransferasa y aminoglucósido
fosfotransferasa. La mayoría están ubicados en transposones lo que permite su fácil transmisión entre géneros.
Otro mecanismo menos frecuente es el observado en las colonias de variantes pequeñas las cuales tienen
alteraciones en la cadena de transporte de electrones afectando la adecuada penetración de antibiótico a la
célula (el cual es ATP dependiente).(2)

Oxazolidinonas (linezolid): La mayoría de las cepas son sensibles pero su resistencia suele asociarse a
mutaciones en el sitio de acción del antibiótico (ARNr 23) o en las proteínas ribosomales L3, L4 y L22.(4)

Tetraciclinas: es mediada por dos mecanismos principales: protección ribosomal y bombas de expulsión activa.
El primero actúa por medio de enzimas con actividad GTP-asa que tienen como función liberar la molécula de
tetraciclina del ribosoma y son mediados por los genes tetM y tet0 y confieren resistencia a tetraciclinas,
minociclina y doxiciclina. Las bombas de expulsión específicas son llamadas TetK y TetL y confieren resistencia
a tetraciclina, pero no a minociclina.(2) La tigeciclina no es afectada por estos mecanismos, pero se ha detectado
resistencia a esta mediada por bombas de expulsión MepA las cuales también afectan fluoroquinolonas.(4)

Aspectos prácticos
Staphylococcus son unos de los gérmenes mas frecuentemente vistos. Dentro de los betalactámicos existe alta
frecuencia en la resistencia a penicilina, ampicilina y piperacilina la cual es mediada por la producción de una
penicilinasa. La resistencia a oxacilina es mediada por cambios en las PBP y cuando ocurre la resistencia se
extrapola al resto de betalactámicos excluyendo ceftarolina y ceftobiprole lo que obliga a buscar alternativas
terapéuticas. En las infecciones graves el antibiótico de elección es vancomicina, pero en otros casos en los
cuales la infección está controlada, no hay bacteriemia y se hizo control del foco infeccioso se podrían usar otras
opciones tales como clindamicina, trimetoprim sulfa y menos frecuente tetraciclinas o quinolonas. Al momento
de decidir el uso de clindamicina se debe verificar si hay resistencia inducible, cuya presencia contraindicaría su
uso independiente del reporte en el antibiograma, dada la alta probabilidad de inducción de resistencia durante
tratamiento y falla terapéutica. En casos selectos se considera el uso de linezolid o daptomicina, idealmente
apoyado por el concepto del especialista en enfermedades infecciosas.

Streptococcus

Los cocos Gram positivos en cadenas son un grupo grande y heterogéneo de microorganismos los cuales se
clasifican por medio de su capacidad hemolítica en el agar sangre (betahemólisis, alfahemólisis y
gamahemólisis), su reacción con los antisueros de Lancefield (grupo A, B, C, etc), su resistencia a optoquina y la
solubilidad a la bilis.

Streptococcus no pneumoniae

Los Streptococcus del grupo viridans suelen ser alfa o gamahemolíticos, tienen características que los
diferencian del resto de Streptococcus (que se salen del objetivo de esta revisión) y hacen parte de la flora
normal de múltiples sitios en el cuerpo humano. Se dividen en 6 grupos mayores: S. mutans, S. salivarius, S.
anginosus, S. mitis, S. sanguinis y S. bovis. De estos, S. mitis suele tener un perfil de susceptibilidad diferente al
resto al ser resistente a mas grupos de antibióticos.(9) La resistencia a betalactámicos es mediada por cambios
en las PBP las cuales disminuyen su afinidad por este grupo de antibióticos y afecta principalmente a penicilina
mejorando su sensibilidad con las cefaloporinas. La resistencia a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas
ocurre de forma similar a lo observado en Staphylococcus (metilación en el sitio de unión y bombas de
expulsión). Los aislamientos de Streptococcus del grupo viridans suelen ser uniformemente sensibles a
glucopéptidos, oxazolidinonas y lipopéptidos aunque de estos últimos se han encontrado cepas que generan
resistencia luego de ser expuestas al antibiótico.(9)

Los Streptococcus betahemolíticos suelen ser uniformemente sensibles a penicilina, esto a pesar del uso
extensivo de la penicilina por más de medio siglo. Se considera que esto ha permanecido así por varios motivos:
Dificultades del microorganismo para recibir material genético que permita la consecución de PBP menos
afines y betalactamasas que hidrolicen los antibióticos.
Al efecto negativo sobre el crecimiento y funciones fisiológicas que implica la expresión de PBP
diferentes a las usualmente observadas.
De todos modos, esta situación puede cambiar en algún momento, motivo por el cual se debe estar atento a la
aparición de alguna cepa resistente.(10)

Los mecanismos relacionados con resistencia contra macrólidos, lincosamidas y tetraciclinas son similares a los
descritos en Staphylococcus, pero cabe anotar que la resistencia a macrólidos (ampliamente usados para tratar
infecciones orofaríngeas por Streptococcus pyogenes) puede llegar hasta el 40% en algunas poblaciones(9) por
lo que su uso solo sería justificado ante la imposibilidad de ofrecer un betalactámico como terapia definitiva.

Aspectos prácticos
Las infecciones por Streptococcus no pneumoniae son relativamente frecuentes sobre todo en pacientes
inmunosuprimidos (S. viridans), piel y tejidos blandos (S. pyogenes) e infecciones neonatales (S. agalactiae) por
mencionar algunos ejemplos. Dentro de los S. viridans aun se mantiene sensibilidad a los betalactámicos en la
mayoría de los géneros excepto en S. mitis/oralis en cuyo caso la resistencia a este grupo de antibióticos va en
aumento. Es de primera importancia recordar que los Streptococcus betahemolíticos (S. agalactiae, S. pyogenes)
son universalmente sensibles a penicilina por lo que los antibióticos de elección (en ausencia de alergia grave a
betalactámicos) es penicilina, ampicilina o amoxicilina y que el uso de inhibidor de betalactamasas (tales como
clavulanato y sulbactam) no es necesarios pues son microorganismos que no las producen.

Streptococcus pneumoniae

La resistencia a betalactámicos ha ido aumentando rápidamente en el mundo. Esta ocurre por alteración en una
o más de las seis clases diferentes de PBP y lo logran por mutación cromosómica o por transformación natural
relacionada con la adquisición de nuevo material genético obtenido de otras bacterias presentes en el ambiente
donde se encuentra la bacteria.(1) Las PBP mas frecuentemente implicadas en la resistencia los betalactámicos
son PBP1a, 2b y 2x. Los cambios en la PBP1a afectan de forma importante la penicilina mientras aquellas que
alteran la PBP 2x tienen alta resistencia a cefalosporinas pues estas no se unen a la PBP2b.(4)

Hasta ahora no se ha detectado cepas resistentes a vancomicina, pero algunas sí que presenta tolerancia a
esta. La dalbavancina no se afecta por estos mecanismos. Con respecto a lincosamidas, macrólidos,
estreptograminas y fluoroquinolonas los mecanismos de resistencia son similares a los descritos en
Staphylococcus.(4)

Aspectos prácticos
La resistencia a penicilina en los diferentes aislamientos de S. pneumoniae viene en aumento. Se debe tener en
cuenta que para interpretar el antibiograma existen puntos de corte de MIC diferenciales en infecciones
meníngeas y no meníngeas tanto para penicilinas como para cefalosporinas de tercera generación. Cuando la
infección en producida por un aislamiento resistente a penicilina y cefalosporinas el antibiótico de elección es
vancomicina. El uso de otros antibióticos se definirá según la situación clínica y su sensibilidad en el
antibiograma.

Enterococcus

Presentan resistencia intrínseca a penicilinas semisintéticas (de bajo nivel), lincosamidas, aminoglucósidos (de
bajo nivel) y vancomicina (E. casseliflavus, E. gallinarium y E. flavescens).

La frecuencia de Enterococcus resistentes a betalactámicos ha venido en aumento. Con respecto a E. faecium

más del 90% de los aislamientos son resistentes a ampicilina. Esto ocurre por hiperproducción de PBP4 (E.
faecalis) y PBP5 (E. faecium) lo cual genera alta resistencia a ampicilina. Algunos aislamientos producen
betalactamasas similares a la observada en Staphylococcus y suele ser un mecanismo infrecuente y
predominante en E. faecalis.

Para los aminoglucósidos la resistencia de alto nivel (que no permitiría su uso en terapia combinada) es de
frecuencia variable y ocurre por la presencia de enzimas modificadoras de aminoglucósidos y por mutaciones
puntuales en la proteína de la subunidad ribosomal 30s o modificaciones del blanco molecular por medio de
una metiltransferasa codificada por el gen efnM.

Con respecto a los glucopéptidos se ha generado mucha preocupación debido a las limitadas opciones
terapéuticas disponibles. Se observa más frecuentemente en E. faecium con reportes variables según países
(algunos tan altos como 40% de resistencia). La presencia de los genes vanA y vanB son los más
frecuentemente descritos y con frecuencia se localizan en plásmidos y transposones lo que favorece su
diseminación. Los lipoglucopéptidos mantienen cierta actividad frente a Enterococcus con operón van. La
actividad frente al fenotipo vanB se mantiene con todos los de este grupo mientras para vanA solo oritavancina
mantiene actividad.

La resistencia a la daptomicina es poco frecuente y se observa más en E. faecium y ocurre por cambios en
varias proteínas que producen cambios en el sistema que regula la envoltura celular.

Linezolid sigue siendo una opción terapéutica atractiva debido a la baja tasa de resistencia descrita hasta ahora.
Cuando esta ocurre se debe principalmente a mutaciones en la subunidad 23s del ARNr. Recientemente se
detectó otro mecanismo mediado por el gen optrA el cual confiere protección a los ribosomas evitando la unión
del antibiótico al blanco molecular.(4)

Aspectos prácticos
En género Enterococcus tiene ciertas peculiaridades tanto en su ecología como en sus mecanismos de
resistencia lo que los hace únicos. Las dos especies más frecuentemente encontradas en los aislamientos
clínicos son E. faecalis y E. faecium. El antibiótico de elección en los aislamientos sensibles es ampicilina y esto
predice sensibilidad a piperacilina por lo que se podría usar este antibiótico en los cuales se sospechen
infecciones polimicrobianas (por ejemplo, infecciones intraabdominales). Aunque son intrínsecamente
resistentes a aminoglucósidos se puede usar gentamicina como sinergista en los casos que se demuestre
utilidad (evidenciado por antibiograma) y esta recomendación se reserva para las infecciones graves tales como
choque séptico y endocarditis. Muchos de los otros antibióticos usualmente útiles para cocos Gram positivos no
son útiles contra Enterococcus (clindamicina, trimetoprim sulfa, cefalosporinas y hasta cierto punto
carbapenémicos) por lo que en los casos resistentes a ampicilina se requiere el uso de vancomicina. Por esto la
importancia en salud pública de Enterococcus resistente a vancomicina pues en estos casos las opciones
terapéuticas se ven limitadas a linezolid, daptomicina y ceftarolina.

Juan Gonzalo Mesa Monsalve (@jgmesa1981)

Pediatra especialista en enfermedades infecciosas – Universidad CES
Clínica Las Américas Auna – Hospital General de Medellín
Medellín – Colombia

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Overcoming Approaches. Molecules 2020, 25, 2888; doi:10.3390/molecules25122888
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Symposium. Clin Infect Dis 1998;26:1341–5

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