Clase 14. Farmacología quimioterapéutica II.

1. Clasificaciones de lo betalactamicos, cefalosporinas, carbapenemicos, y monobactamicos.

Todos son compuestos de betalactama, llamados así por su anillo de lactama de cuatro miembros. Y
mecanismo de acción (es decir, inhibición de la síntesis de peptidoglucanos de la pared celular
bacteriana).

Betalactamicos. Cefalosporinas. Carbapenemicos. Monobactamicos.

Todas las penicilinas tienen la Más estables a muchas Son lactámicos β que Con un anillo de
estructura básica Un anillo de betalactamasas bacterianas contienen un anillo betalactama
tiazolidina (A) está unido a un y, por tanto, tienen un lactámico β fusionado y un monocíclico. Su
anillo de betalactama (B) que espectro de actividad más sistema de anillo de cinco espectro de actividad se
porta un grupo amino amplio. Las cefalosporinas miembros que difiere de las limita a organismos
secundario (RNH-) La y las cefamicinas inhiben la penicilinas porque es aeróbicos gramnegativos
integridad estructural del síntesis de la pared celular insaturado y contiene un (incluyendo P.
núcleo del ácido 6- bacteriana de manera átomo de carbono en lugar aeruginosa). A
aminopenicilánico (anillos A similar a la de la penicilina. del átomo de azufre. diferencia de otros
más B) es esencial para la Las cefalosporinas se han antibióticos
actividad biológica de estos clasificado cuatro grandes betalactámicos, no
compuestos. grupos o generaciones, tienen actividad contra
dependiendo, sobre todo bacterias grampositivas
del espectro de actividad o anaerobios.
antimicrobiana.
Penicilina G: Éstas tienen una Primera generación: Estos  El imipenem, el  Aztreonam
actividad máxima frente a medicamentos son muy primer fármaco de
organismos grampositivos, activos contra los cocos esta clase,
cocos gramnegativos y grampositivos, como los tiene un amplio espectro
anaerobios que no producen estreptococos y los con buena actividad contra
betalactamasas. estafilococos, actividad la mayoría de los bacilos
moderada contra gramnegativos, que
microorganismos incluyen P. aeruginosa,
gramnegativos. Gran parte organismos
de los anaerobios de la grampositivos y anaerobios.
cavidad oral son sensibles,
actividad moderada contra
Moraxella catarrhalis, E.
coli, Klebsiella pneumoniae
y P. mirabilis. La
cefalexina es el agente
oral de primera
generación
Penicilinas Segunda generación: Los
antiestafilocócicas(nafcilina): miembros de las
resistentes a las betalactamasas cefalosporinas de segunda
estafilocócicas. Son activos generacion incluyen el
contra los estafilococos y los cefaclor, el cefamandol, la
cefonicida, la cefuroxima, el
estreptococos, pero
cefprozil, el loracarbef y la
no contra los enterococos, las ceforanida
bacterias anaeróbicas y los
cocos y bacilos gramnegativos. Éste es un grupo
heterogéneo
con diferencias individuales
en actividad,
farmacocinética y
toxicidad. tienen una
cobertura
gramnegativa amplia. Casi
igual que los de primera
generación.
Penicilinas de amplio espectro Tercera generación: Los
(aminopenicilinas y penicilinas agentes de tercera generacion
antipseudomonas): tienen incluyen cefoperazona,
cefotaxima, ceftazidima,
actividad mejorada contra los ceftizoxima, ceftriaxona,
bacilos gramnegativos. son cefixima, cefpodoxima
relativamente susceptibles a la proxetilo, cefdinir, cefditoren
hidrólisis por las pivoxilo, ceftibuten y
moxalactama. La cefoperazona,
betalactamasas. la ceftizoxima y la moxalactama
ya no estan comercialmente
Mecanismo de acción: inhiben disponibles en Estados Unidos.
el crecimiento bacteriano al han expandido la cobertura
interferir con la reacción de gramnegativa, y algunos
transpeptidación de la son capaces de cruzar la
síntesis de la pared celular barrera hematoencefálica.
bacteriana v Los medicamentos
de tercera generación
La resistencia a las pueden ser activos contra
penicilinas y otros Citrobacter, S. marcescens
betalactamicos se debe a uno y Providencia. También son
de los cuatro mecanismos efectivos contra las cepas
generales: 1) inactivacion de productoras de
antibiótico por betalactamasa, betalactamasa de
2) modificacion de PBP Haemophilus y Neisseria.
blanco, 3) penetración alterada La ceftazidima es el único
del farmaco a PBP blanco y 4) agente con actividad útil
flujo de salida de antibioticos. contra P. aeruginosa.
La produccion de Cuarta generación: La Mecanismo de acción: Mecanismo de
betalactamasa es el mecanismo cefepima es la única
mas común de resistencia. cefalosporina de cuarta
Previene la síntesis de la acción:
pared celular bacteriana Previene la síntesis de la
generación disponible. Es uniéndose e inhibiendo las pared celular bacteriana
más resistente a la transpeptidasas de la pared uniéndose e inhibiendo las
hidrólisis por las celular transpeptidasas de la
betalactamasas
pared celular
cromosómicas es
hidrolizado por
las betalactamasas de
espectro extendido.

Mecanismo de acción:
Previene la síntesis de la
 pared celular bacteriana
uniéndose e inhibiendo las
transpeptidasas de la pared
celular

2. Farmacocinética y farmacodinamia de las penicilinas.

Farmacocinética.
La dicloxacilina, ampicilina y amoxicilina son estables en ácido y relativamente bien absorbidas, La
absorción de la mayoría de las penicilinas orales (la amoxicilina es una excepción) se altera por los
alimentos, y los medicamentos deben administrarse al menos 1-2 horas antes o después de una
comida.
La administración intravenosa de penicilina G es preferible a la vía intramuscular debido a la
irritación y el dolor local por la inyección de grandes dosis intramuscular. Las penicilinas altamente
unidas a proteínas (p. ej., nafcilina) generalmente alcanzan concentraciones más bajas de fármaco
libre en el suero.
Se distribuyen ampliamente en los fluidos corporales. Las penicilinas benzatínicas y procaínicas
están formuladas para retrasar la absorción, lo que da como resultado concentraciones prolongadas
en la sangre y los tejidos.
La penicilina también se excreta en el esputo y la leche materna a niveles de 3-15% de las del suero.
La penetración en el ojo, la próstata y el sistema nervioso central es pobre.
La penicilina se excreta de manera rápida por los riñones; pequeñas cantidades son excretadas por
otras vías. La secreción tubular representa aproximadamente 90% de la excreción renal, y la
filtración glomerular representa el resto. La semivida normal de la penicilina G es de
aproximadamente 30 minutos, pero, en la insuficiencia renal, puede ser de hasta 10 horas. La
ampicilina y las penicilinas de amplio espectro se secretan más lentamente que la penicilina G y
tienen semividas de 1 hora.
La nafcilina se elimina principalmente por excreción biliar. La oxacilina, la dicloxacilina y la
cloxacilina se eliminan tanto por la excreción renal como biliar.
Farmacodinamia.
Inhiben el crecimiento bacteriano al interferir con la reacción de transpeptidación de la síntesis de la
pared celular bacteriana. Esta unión inhibe la reacción de transpeptidación y detiene la síntesis de
peptidoglucano, y la célula muere. El mecanismo exacto de muerte celular no se entiende
completamente, pero las autolisinas están implicadas además en la alteración del enlace cruzado de
la pared celular. Los antibióticos betalactámicos destruyen las células bacterianas sólo cuando están
creciendo activamente y sintetizan la pared celular.
La penicilina inhibe la síntesis de pared celular al unirse a las proteínas fijadoras de penicilina. Con
ello, la penicilina inhibe el paso final de transpeptidación en la síntesis de proteoglucano de la pared
celular.
3. Farmacocinética y farmacodinamia de las cefalosporinas.
 Farmacocinética. Farmacodinamia.
Primera generación.
Oral La cefazolina no penetra el sistema nervioso central y
La cefalexina es el agente oral de primera generación no puede usarse para tratar la meningitis.
ampliamente Después de dosis orales de 500 mg, los Las cefalosporinas y las cefamicinas inhiben la síntesis
niveles séricos máximos son 15-20 mcg/mL. La de la pared celular bacteriana de manera similar a la de
concentración urinaria suele ser muy alta, pero en la la penicilina.
mayoría de los tejidos los niveles son variables y Estos medicamentos son muy activos contra los cocos
generalmente más bajos que en el suero. grampositivos, como los estreptococos y los
La cefalexina se administra típicamente en dosis orales de estafilococos, actividad moderada contra
0.25-0.5 g cuatro veces al día (15-30 mg/kg/d). La microorganismos gramnegativos. Gran parte de los
excreción es sobre todo por filtración glomerular y anaerobios de la cavidad oral son sensibles,
secreción tubular en la orina. Los medicamentos que actividad moderada contra Moraxella catarrhalis, E. coli,
bloquean la secreción tubular pueden aumentar los niveles Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis.
séricos de manera sustancial.
En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe reducirse
Parenteral
La cefazolina es la única cefalosporina parenteral de
primera generación que aún se usa en general. Después de
una infusión intravenosa de 1 g, el nivel máximo de
cefazolina es de aproximadamente 185 mcg/mL. La dosis
intravenosa habitual de cefazolina para adultos es de 0.5-2 g
por vía intravenosa cada 8 horas. La cefazolina también se
puede administrar por vía intramuscular. La excreción se
realiza a través del riñón y deben realizarse ajustes de dosis
para la función renal alterada.
Segunda generación
A. Oral
La cefuroxima axetil es la cefalosporina oral mas
comúnmente utilizada en Estados Unidos. La dosis habitual
para adultos es de 250- 500 mg por via oral dos veces al
dia; los ninos deben recibir 20-40 mg/kg/d hasta un maximo
de 1 g/d. Estos fármacos no son predeciblemente activos
contra los neumococos no susceptibles a la penicilina.
B. Parenteral
Despues de una infusion intravenosa de 1 g, los niveles
sericos son de 75-125 mcg/mL para la mayoria de las
cefalosporinas de segunda generacion. La
administracion intramuscular es dolorosa y debe
evitarse. Las dosis y los intervalos de dosificacion
varian según el agente especifico. Existen diferencias
en la semivida, la union a proteinas y el intervalo entre
dosis. Todos se eliminan por via renal y requieren un
ajuste de la dosis en la insuficiencia renal.
Tercera generación
Las cefalosporinas de tercera generacion penetran bien los
fluidos corporales y los tejidos, y las cefalosporinas
intravenosas alcanzan niveles en el líquido cefalorraquideo
suficientes para inhibir la mayoría de los patógenos
susceptibles.
Las semividas de estos fármacos y los intervalos de
dosificación necesarios varían mucho: la ceftriaxona
(semivida de 7-8 horas) se puede inyectar una vez cada 24
horas a una dosis de 15-50 mg/ kg/d. Una sola dosis diaria
de 1 g es suficiente para la mayoría de las infecciones
graves, con 2 g cada 12 horas recomendadas para el
tratamiento de la meningitis y 2 g cada 24 horas
recomendadas para la endocarditis.
La ceftriaxona intramuscular en combinacion con
azitromicina es el régimen de elección para tratar la
mayoría de las infecciones gonocócicas.
La excreción de ceftriaxona se produce principalmente a
través del tracto biliar, y no se requiere un ajuste de la dosis
en la insuficiencia renal. Las otras cefalosporinas de tercera
generacion se excretan por el riñón y, por tanto, requieren
un ajuste de la dosis en la insuficiencia renal.

Cuarta generación
Cefalosporinas activas contra estafilococos
resistentes a la meticilina
Los antibioticos betalactamicos con actividad contra
los estafilococos resistentes a la meticilina se
encuentran actualmente en desarrollo. La ceftarolina
fosamil, el profarmaco del metabolito activo
ceftarolina,
La ceftarolina ha aumentado la union a la proteina de
union a la penicilina 2a, que media la resistencia a la
meticilina en los estafilococos, dando como resultado
la actividad bactericida contra estas cepas. Tiene cierta
actividad in vitro contra los enterococos y un amplio
espectro gramnegativo similar a la ceftriaxona..

Actualmente la ceftarolina está aprobada para el

tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos y
neumonia adquirida en la comunidad a una dosis de
600 mg infundida cada 12 horas.
La semivida normal es de aproximadamente 2.7 horas.
La ceftarolina se excreta principalmente por via renal y
requiere ajuste de la dosis en la insuficiencia renal.
Cefepima
Penetra bien en el fluido cerebroespinal. Es eliminada por los
riñones y tiene una semivida de 2 horas, y sus propiedades
farmacocineticas son muy similares a las de la ceftazidima.
A diferencia de la ceftazidima, sin embargo, la cefepima tiene
una buena actividad contra la mayoria de las cepas de
estreptococos no susceptibles a la penicilina, y es util en el
tratamiento de las infecciones por Enterobacter. La dosis estandar
para cefepima es de 1-2 g infundidos cada 12 horas; sin embargo,
cuando se tratan infecciones mas complicadas debido a P.
aeruginosa o en el entorno de inmunocompromiso, las dosis se
aumentan tipicamente a 2 g cada 8 horas. Debido a su actividad
de amplio espectro, la cefepima se usa comúnmente de forma
empirica en pacientes que presentan neutropenia febril, en
combinacion con otros agentes.
Cefalosporinas combinadas con inhibidores
de la betalactamasa
Se han desarrollado nuevas combinaciones de
cefalosporina con inhibidores de betalactamasa para
combatir las infecciones gramnegativas resistentes
La ceftolozano- tazobactam y la ceftazidima-
avibactam fueron aprobadas por la FDA para el
tratamiento de infecciones intraabdominales
complicadas e infecciones del tracto urinario. Ambos
agentes tienen una potente actividad in vitro contra
organismos gramnegativos
Debido a la actividad Limitada contra los patogenos
anaerobios, ambos deben combinarse con
metronidazol cuando se tratan infecciones
intraabdominales complicadas. Ambos agentes tienen
semividas cortas de 2-3 horas y se dosifican cada 8
horas. Ambos se excretan principalmente por via renal
y requieren un ajuste de la dosis en pacientes con
eliminacion renal alterada.

Farmacocinética y Farmacodinamia de los carbapenems.

Los carbapenemicos están estructuralmente relacionados con otros antibióticos betalactámicos. El
doripenem, el ertapenem, el imipenem y el meropenem.

El imipenem, el primer fármaco de esta clase, tiene un amplio espectro con buena actividad contra
la mayoria de los bacilos gramnegativos, que incluyen P. aeruginosa, organismos grampositivos y
anaerobios
El imipenem es inactivado por las deshidropeptidasas en los túbulos renales, lo que resulta en bajas
concentraciones urinarias. En consecuencia, se administra junto con un inhibidor de la
deshidropeptidasa renal, cilastatina, para uso clinico. El doripenem y el meropenem son similares al
imipenem pero tienen una actividad ligeramente mayor contra los aerobios gramnegativos y una
actividad ligeramente menor contra los grampositivos.
Los carbapenems penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, incluido el líquido
cefalorraquideo para todos excepto el ertapenem. Todos se eliminan por vía renal, y la dosis debe
reducirse en pacientes con insuficiencia renal.
Un carbapenem esta indicado para infecciones causadas por organismos susceptibles que
son resistente a otros farmacos disponibles, por ejemplo, P. aeruginosa, y para el
tratamiento de infecciones aerobicas y anaerobicas mixtas.
Los carbapenemicos son muy activos en el tratamiento de las infecciones por Enterobacter
porque son resistentes a la destrucción por la betalactamasa producida por estos
organismos.
Los efectos adversos mas comunes de los carbapenemicos, que tienden a ser mas comunes
con el imipenem, son nauseas, vomitos, diarrea, erupciones cutaneas y reacciones en los
sitios de infusion. Los niveles excesivos de imipenem en pacientes con insuficiencia renal
pueden provocar convulsiones.

Farmacocinética y farmacodinamia de los monobactámicos

Los monobactams son farmacos con un anillo de betalactama monocíclico. Su espectro de

actividad se limita a organismos aerobicos gramnegativos (incluyendo P. aeruginosa). A
diferencia de otros antibioticos betalactamicos, no tienen actividad contra bacterias
grampositivas o anaerobios.

El aztreonam es el unico monobactam disponible

Penetra bien en el fluido cerebroespinal. El aztreonam se administra por via intravenosa

cada 8 horas en una dosis de 1-2 g, proporcionando niveles sericos maximos de 100
mcg/mL. La semivida es de 1-2 horas y es muy prolongada en la insuficiencia renal.

el aztreonam debe usarse con precaución en el caso de alergias graves documentadas a la

ceftazidima. Ocasionalmente aparecen erupciones cutáneas y elevaciones de las
aminotransferasas séricas durante la administración de aztreonam, pero la toxicidad mayor
es poco común.

Farmacocinética y farmacodinamia de vancomicina, daptomicina, etc

ANTIBIÓTICOS GLUCOPÉPTIDOS
VANCOMICINA

La vancomicina es un antibiótico aislado de la bacteria ahora conocida como

Amycolatopsis orientalis. Es activo principalmente contra bacterias grampositivas debido a
su gran peso molecular y la falta de penetración a traves de las membranas celulares
gramnegativas.

Mecanismos de acción y bases de resistencia

La vancomicina inhibe la sintesis de la pared celular uniéndose firmemente al extremo D-
Ala-D-Ala del pentapéptido peptidoglucano naciente. Esto inhibe la transglucosilasa,
evitando una mayor elongacion de peptidoglucano y los enlaces cruzados.

Actividad antibacteriana
La vancomicina es bactericida para las bacterias grampositivas en concentraciones de 0.5-
10 mcg/mL. La mayoria de los estafilococos patogenos, incluidos los que producen
betalactamasa y los que son resistentes a la nafcilina y la meticilina
La vancomicina mata a los estafilococos con relativa lentitud y solo si las celulas se estan
dividiendo activamente
La vancomicina es activa contra muchos anaerobios grampositivos, incluido el C. difficile
Farmacocinética
La vancomicina se absorbe poco en el tracto intestinal y se administra por via oral solo para
el tratamiento de la colitis causada por C. difficile.
El medicamento se distribuye ampliamente en el cuerpo, incluido el tejido adiposo. Los
niveles de liquido cefalorraquideo de 7-30% de las concentraciones sericas simultaneas se
logran si hay inflamación meningea; 90% del farmaco se excreta por filtracion glomerular.
Usos clínicos
Las indicaciones importantes para la vancomicina parenteral son las infecciones del
torrente sanguineo y la endocarditis causada por estafilococos resistentes a la meticilina.
La vancomicina (en combinacion con cefotaxima, ceftriaxona o rifampicina) tambien se
recomienda para el tratamiento de la meningitis sospechosa o que se sabe que es causada
por una cepa de neumococo resistente a la penicilina.
Efectos adversos
La vancomicina (en combinacion con cefotaxima, ceftriaxona o rifampicina) tambien se
recomienda para el tratamiento de la meningitis sospechosa o que se sabe que es causada
por una cepa de neumococo resistente a la penicilina.
La vancomicina (en combinacion con cefotaxima, ceftriaxona o rifampicina) tambien se
recomienda para el tratamiento de la meningitis sospechosa o que se sabe que es causada
por una cepa de neumococo resistente a la penicilina.

DAPTOMICINA
Su espectro de actividad es similar al de la vancomicina, excepto que puede ser activo
contra cepas de enterococos resistentes a la vancomicina y S. aureus. In vitro tiene una actividad
bactericida mas rapida que la vancomicina. El mecanismo de accion es se une a la membrana
celular a traves de la insercion dependiente de calcio de su cola lipidica.
Esto da como resultado la despolarizacion de la membrana celular
con eflujo de potasio y muerte celular rápida.
La daptomicina se elimina por via renal. Las dosis aprobadas son 4 mg/ kg/dosis para el tratamiento
de infecciones de piel y tejidos blandos y 6 mg/kg/dosis para el tratamiento de bacteriemia y
endocarditis una vez al dia en pacientes con funcion renal normal
Puede causar miopatia y los niveles de creatina
fosfoquinasa deben controlarse semanalmente. El surfactante
pulmonar antagoniza a la daptomicina y no debe usarse para tratar
la neumonia.
La daptomicina tambien puede causar una neumonitis
alergica
PENIC CEFALOSPORINA MONOBACTAMS CARBAPENEM ANTIBIÓTICOS
LINAS S Y CEFAMICINAS S GLUCOPÉPTIDO
S

Las reacciones Cefalosporinas Ocasionalmente Los efectos son irritantes para

alérgicas pueden desencadenar aparecen adversos más los tejidos y causa
incluyen una variedad de erupciones cutáneas comunes son flebitis en el sitio de
choque reacciones de y elevaciones de las náuseas, vómitos, la inyección. Pueden
anafiláctico y hipersensibilidad, que aminotransferasas diarrea, ocurrir escalofríos y
este puede incluyen anafilaxis, séricas durante la erupciones fiebre.
presentarse en fiebre, erupciones administración de cutáneas y
personas que cutáneas, nefritis, aztreonam, pero la reacciones en los
no toleren de granulocitopenia y toxicidad mayor es sitios de infusión.
manera anemia hemolítica. poco común.
adecuada el
uso de este
fármaco.
Efectos adversos y tóxicos por familia.

Las reacciones Toxicidad Ocasionalmente Los efectos La ototoxicidad es

alergicas incluyen La irritacion local aparecen adversos mas rara,
choque anafilactico puede producir dolor erupciones comunes de los pero la
(muy raro: despues de la cutaneas carbapenemicos, nefrotoxicidad
0.05% de los
inyección y elevaciones de que todavia se
receptores);
reacciones del tipo
intramuscular las tienden a ser mas encuentra con las
de la enfermedad y tromboflebitis aminotransferasas comunes con el preparaciones
del suero (ahora despues de la sericas durante la imipenem, son actuales,
 raro: urticaria, inyeccion administracion nauseas, vomitos, especialmente con
fiebre, hinchazón de intravenosa. de aztreonam, pero diarrea, erupciones altos niveles
las articulaciones, La toxicidad renal, la toxicidad mayor cutaneas y minimos. La
angioedema, prurito incluida la nefritis es poco reacciones en los administracion
y compromiso
intersticial y la comun. sitios de infusion. con otro
respiratorio que
ocurre
necrosis tubular, Los niveles medicamento
puede ocurrir de Sin alergenicidad excesivos de ototoxico o
7-12 dias despues de
manera poco cruzada con imipenem en nefrotoxico, como
la exposicion), y
frecuente. penicilinas pacientes con un
una variedad de
erupciones insuficiencia aminoglucosido,
en la piel. También Las cefalosporinas renal pueden aumenta el riesgo
pueden ocurrir que contienen un provocar de estas
lesiones orales, grupo convulsiones. toxicidades.
fiebre, nefritis metiltiotetrazol
intersticial (una pueden causar convulsiones Entre las
reaccion hipoprotrombinemia especialmente en reacciones mas
autoinmune a un insuficiencia renal o
y trastornos comunes
complejo de con dosis altas
hemorragicos. esta el llamado
penicilina
y proteina), sindrome del
eosinofilia, anemia “hombre rojo”.
hemolitica y otras Este
alteraciones enrojecimiento
hematologicas, relacionado con la
y vasculitis. infusion es
causado por la
liberacion de
histamina.

Espectro antibacteriano por familia

9Principales indicaciones clinicas por familia
Fisiopatología de la tuberculosis
Una vez los bacilos de M. tuberculosis son inhalados, estos se asientan en los alveolos,
donde son fagocitados por los macrófagos alveolares (personas inmunocompetentes que
eliminan la infección sin necesidad de tratamiento).

Sin embargo, en las personas inmunocomprometidas los bacilos resisten a los intentos
fagocíticos y a la degradación que realizan los macrófagos, dando como resultado una
replicación de M. tuberculosis dentro de estos. A medida que los bacilos se multiplican, los
macrófagos alveolares los llevan a los ganglios linfáticos regionales y pudiendo
diseminarse por vía hematógena a otras localizaciones, como, por ejemplo: peritoneo,
meninges, hígado, bazo, ganglios linfáticos (entre otros).

La mayoría de los pacientes permanecen asintomáticos durante este periodo de tiempo y

generalmente no tienen evidencia radiológica de la enfermedad. Generalmente, la patogenia
cesa en este punto, por lo que se dice que la persona tiene infección por tuberculosis
asintomática, la cual puede quedar latente durante muchos años sin repercusión clínica.

La tuberculosis puede ocurrir en 3 etapas:

  Infección primaria

 Infeccion latente

 Infección activa

Los bacilos M. tuberculosis causan inicialmente una infección primaria, un

pequeño porcentaje de las cuales finalmente progresa a enfermedad clínica de
gravedad variable. Sin embargo, la mayoría de las infecciones primarias
(alrededor del 95%) son asintomáticas. Un porcentaje desconocido de
infecciones primarias se resuelve espontáneamente, pero a la mayoría le sigue
una fase latente (asintomática). Un porcentaje variable (5 a 10%) de las
infecciones latentes se reactiva con signos y síntomas de la enfermedad.
La infección no suele transmitirse durante el estadio primario y no contagia en
la fase latente.

Infección primaria por tuberculosis

La infección requiere la inhalación de partículas bastante pequeñas para que atraviesen
las defensas respiratorias altas y se depositen en las regiones profundas de los pulmones,
en general en los espacios aéreos subpleurales de los lóbulos medio o inferior. Las gotas
más grandes tienden a alojarse en las vías aéreas más proximales y no producen
infección. La enfermedad suele originarse en un solo núcleo de gotas, que transporta unos
pocos microorganismos. Tal vez un solo microorganismo pueda ser suficiente para causar
la infección en personas susceptibles, pero las personas menos susceptibles pueden
requerir la exposición repetida para desarrollar la infección.

Para iniciar la infección, los macrófagos alveolares deben ingerir a los bacilos  M.
tuberculosis. Los bacilos no destruidos por los macrófagos se replican dentro de ellos y,
por último, matan a los macrófagos que los hospedan (con la cooperación de los linfocitos
CD8); las células inflamatorias son atraídas al área, donde causan una neumonitis
localizada que coalesce para formar los tubérculos característicos en el examen
histológico.
Durante las primeras semanas de la infección, algunos macrófagos infectados migran a
los ganglios linfáticos regionales (p. ej., hiliar, mediastínico), donde acceden a la
corriente sanguínea. Luego, los microorganismos se diseminan por vía hematógena hacia
cualquier parte del cuerpo, en especial la porción apicoposterior de los pulmones, las
epífisis de los huesos largos, los riñones, los cuerpos vertebrales y las meninges. La
diseminación hematógena es menos probable en pacientes con inmunidad parcial debida a
la vacunación o a una infección natural anterior con M. tuberculosis o micobacterias
ambientales.
La infección latente por tuberculosis ocurre después de la mayoría de las infecciones
primarias. En aproximadamente el 95% de los casos, tras alrededor de 3 semanas de
crecimiento ilimitado, el sistema inmunitario inhibe la replicación bacilar, generalmente
antes de que aparezcan signos o síntomas. Los focos de bacilos en los pulmones u otros
sitios se transforman en granulomas de células epitelioides, que pueden tener centros
caseosos y necróticos. Los bacilos tuberculosos pueden sobrevivir en este material por
años, y el balance entre la resistencia del huésped y la virulencia del microorganismo
determina la posibilidad de que la infección resuelva sin tratamiento, permanezca latente
o se active. Los focos infecciosos pueden dejar cicatrices fibronodulares en los ápices de
uno o ambos pulmones (focos de Simon, que generalmente se generan como resultado de
la llegada por vía hematógena desde otro sitio de infección) o pequeñas zonas de
consolidación (focos de Ghon). Un foco de Ghon con afectación ganglionar es un
complejo de Ghon que, si se calcifica, se llama complejo de Ranke. La  prueba de la
tuberculina  y los ensayos de liberación de interferón gamma en sangre (IGRA) se
positivizan durante la fase latente de la infección. Los sitios de infección latente son
procesos dinámicos y no están completamente inactivos como se creía antes.
Con menor frecuencia, el foco primario progresa inmediatamente y causa una enfermedad
aguda con neumonía (a menudo cavitaria), derrame pleural y aumento significativo del
tamaño del mediastino o los ganglios linfáticos hiliares (que, en los niños, pueden
comprimir los bronquios). Los derrames pleurales pequeños son sobre todo linfocíticos,
contienen típicamente pocos microorganismos y resuelven en pocas semanas. Esta
secuencia puede observarse con mayor frecuencia en niños pequeños y en pacientes
inmunodeficientes infectados recientemente o reinfectados.

La tuberculosis extrapulmonar  puede aparecer en cualquier sitio y manifestarse sin

evidencias de compromiso pulmonar. Las adenopatías tuberculosas son la manifestación
extrapulmonar más común; no obstante, la meningitis es la más temida debido a su
elevada tasa de mortalidad en los extremos de la vida.
Enfermedad activa por tuberculosis
Las personas sanas que están infectadas por la tuberculosis tienen un riesgo del 5 al 10%
de desarrollar la enfermedad activa durante su vida, aunque el porcentaje varía de manera
significativa según la edad y otros factores de riesgo.

En el 50 al 80% de las personas con enfermedad activa, la tuberculosis se reactiva dentro

de los primeros 2 años, pero ésta puede reactivarse también varias décadas más tarde.

Cualquier órgano sembrado por la infección primaria puede alojar un foco de

reactivación, aunque se identifican con mayor frecuencia en los vértices pulmonares, lo
que puede deberse a las condiciones más favorables, como la tensión elevada de oxígeno.
Los focos de Ghon y los ganglios linfáticos hiliares comprometidos tienen menos
probabilidades de reactivarse.

Las patologías que deterioran la inmunidad celular (que es esencial para la defensa contra
la tuberculosis) facilitan significativamente la reactivación. Por lo tanto, los pacientes
coinfectados por el HIV que no reciben la terapia antirretroviral apropiada tienen un
riesgo del 10% anual de desarrollar la enfermedad activa.
Otros factores de riesgo que facilitan la reactivación, pero en menor medida que la
infección por HIV, incluyen

 Diabetes
 Cáncer de cabeza y cuello
 Gastrectomía
  Cirugía de derivación yeyunoileal

 Enfermedad renal crónica  dependiente de diálisis

 Pérdida de peso significativa

 Uso de fármacos que inhiben el sistema inmunitario

La tuberculosis lesiona los tejidos a través de una reacción de hipersensibilidad

retardada (DHT), que provoca necrosis granulomatosa típica con aspecto histológico de
necrosis caseosa. Las lesiones pulmonares suelen ser cavitarias, en especial en pacientes
inmunodeficientes con compromiso de la hipersensibilidad retardada. El derrame pleural
se encuentra con menor frecuencia que en la tuberculosis primaria progresiva, pero puede
aparecer como resultado de la extensión directa de la infección o de la diseminación por
vía hematógena. La rotura de una lesión tuberculosa grande en el espacio pleural puede
causar un empiema con o sin fístula broncopleural, y a veces neumotórax. En la era
previa a la quimioterapia, el empiema tuberculoso podía complicar el tratamiento de un
neumotórax inducido por fármacos y producía la muerte rápidamente, y también podía
hacerlo una hemoptisis súbita masiva secundaria a la erosión de la arteria pulmonar por
una cavidad en vías de proliferación.
La evolución de la TB varía mucho en función de la virulencia del microorganismo y de
las defensas del huésped. La evolución puede ser rápida en miembros de poblaciones
aisladas (p. ej., los nativos americanos) quienes, a diferencia de muchos europeos y sus
descendientes americanos, no han experimentado siglos de presión selectiva para
desarrollar la inmunidad innata o natural a la enfermedad. En las poblaciones europea y
estadounidense, la evolución es más silenciosa y lenta.

A veces aparece un síndrome de dificultad respiratoria aguda , que parece deberse al

desarrollo de hipersensibilidad contra los antígenos del bacilo tuberculoso y se produce
tras una diseminación hematógena rápida o de la rotura de una gran cavidad con sangrado
intrapulmonar.

RIFAMPICINA
La rifampicina es un derivado semisintético de la rifamicina, un antibiótico producido por
Amycolatopsis rifamycinica, anteriormente llamado Streptomyces mediterranei. Es activo
in vitro contra organismos grampositivos, algunos organismos gramnegativos, como las
especies Neisseria y Haemophilus, micobacterias y clamidias.
Mecanismo de acción
La rifampicina se une a la subunidad β de la polimerasa del ácido ribonucleico dependiente
del ácido desoxirribonucleico bacteriano y, por tanto, inhibe la síntesis de RNA.

Actividad antibacteriana
Es activo in vitro contra organismos grampositivos, algunos organismos gramnegativos,
como las especies Neisseria y Haemophilus, micobacterias y clamidias

Farmacocinética
La rifampicina es bactericida para micobacterias. Penetra fácilmente en la mayoría de los
tejidos e ingresa en las células fagocíticas. Puede matar organismos que son poco accesibles
para muchos otros fármacos, como organismos intracelulares y aquellos aislados en
abscesos y cavidades pulmonares.
La rifampicina se absorbe bien después de la administración oral y se excreta
principalmente a través del hígado hacia la bilis. Luego se somete a recirculación
enterohepática, y el volumen se excreta como un metabolito desacetilado en las heces y una
pequeña cantidad se excreta en la orina. No es necesario ajustar la dosis para la
insuficiencia renal o hepática.
La rifampicina se distribuye ampliamente en fluidos corporales y tejidos. El fármaco está
relativamente unido a proteínas y sólo se alcanzan concentraciones adecuadas de líquido
cefalorraquídeo en presencia de inflamación meníngea
La rifampicina induce fuertemente la mayoría de las isoformas del citocromo P450
(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4)
Reacciones adversas
La rifampicina confiere una coloración naranja inocua a la orina, el sudor y las lágrimas
(los lentes de contacto blandos pueden mancharse permanentemente). Los efectos adversos
ocasionales incluyen erupciones cutáneas, trombocitopenia y nefritis. La rifampicina puede
causar ictericia colestásica y en ocasiones hepatitis, y comúnmente causa proteinuria de
cadena ligera. Si se administra con menos frecuencia que dos veces por semana, la
rifampicina puede causar un síndrome similar a la gripe que se caracteriza por fiebre,
escalofríos, mialgias, anemia y trombocitopenia. Su uso se ha asociado con la necrosis
tubular aguda.

Izoniazida
La isoniazida es el fármaco más activo para el tratamiento de la tuberculosis causada por
cepas susceptibles. la isoniazida inhibe la mayoría de los bacilos tuberculosos a una
concentración de 0.2 mcg/mL o menos y es bactericida para el crecimiento activo de
bacilos tuberculosos. Es menos efectivo
contra las micobacterias no tuberculosas. La isoniazida penetra en los macrófagos y es
activa contra organismos extracelulares e intracelulares

Mecanismo de acción
La isoniazida inhibe la síntesis de ácidos micólicos, que son componentes esenciales de las
paredes celulares de micobacterias. La isoniazida es un profármaco que se activa mediante
KatG, la catalasaperoxidasa micobacteriana.

Farmacocinética
La isoniazida se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal, de manera óptima con el
estómago vacío; las concentraciones máximas pueden reducirse hasta en 50% cuando se
toman con una comida rica en grasas. Una dosis oral de 300 mg (5 mg/kg en niños) alcanza
concentraciones plasmáticas máximas de 3-5 mcg/mL en 1-2 horas. La isoniazida se
difunde fácilmente en todos los fluidos corporales y tejidos. La concentración en el sistema
nervioso central y el líquido cefalorraquídeo oscila entre 20 y 100% de las concentraciones
séricas simultáneas.
El metabolismo de la isoniazida, en especial la acetilación por la acetiltransferasa-N del
hígado

Los metabolitos de isoniazida y una pequeña cantidad de fármaco inalterado se excretan en

la orina. No es necesario ajustar la dosis en insuficiencia renal.
La isoniazida inhibe varias enzimas del citocromo P450, lo que provoca un aumento de las
concentraciones de medicamentos como la fenitoína, la carbamazepina y las
benzodiacepinas.

Usos clínicos
La isoniazida como agente único también está indicada para el tratamiento de la
tuberculosis latente. La dosis es de 300 mg/d (5 mg/kg/d) o 900 mg dos veces por semana,
y la duración suele ser de 9 meses.

Reacciones adversas
A. Reacciones inmunológicas
A veces se observan erupciones cutáneas y erupciones en la piel. El lupus eritematoso
sistémico inducido por medicamentos ha sido reportado.
B. Toxicidad directa
La hepatitis inducida por isoniazida es el efecto tóxico principal más común.
El riesgo de hepatitis es mayor en individuos con dependencia del alcohol y posiblemente
durante el embarazo y el periodo posparto. El desarrollo de la hepatitis por isoniazida
contraindica el uso posterior de
la droga.
La toxicidad del sistema nervioso central, que es menos común, incluye pérdida de
memoria, psicosis, ataxia y convulsiones.

PIRAZINAMIDA
La pirazinamida se usa sólo para el tratamiento de la tuberculosis.
El medicamento es absorbido por los macrófagos y ejerce su actividad contra las
micobacterias que residen en el ambiente ácido de los lisosomas.

Mecanismo de acción
No se entiende completamente • la pirazinamida se convierte en el ácido pirazinoico activo
en condiciones ácidas en los lisosomas de los macrófagos
El ácido pirazinoico altera el metabolismo de la membrana celular micobacteriana y las
funciones de transporte.
Farmacocinética
La pirazinamida se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y se distribuye ampliamente en
los tejidos corporales, incluidos las meninges inflamadas. La semivida es de 8-11 horas. El
compuesto original se metaboliza en el hígado, pero los metabolitos se eliminan por vía
renal

Reacciones adversas
Los principales efectos adversos de La pirazinamida incluyen hepatotoxicidad (en 1-5% de
los pacientes), náuseas, vómitos, fiebre medicamentosa, fotosensibilidad e hiperuricemia

ETAMBUTOL

Mecanismo de acción
El etambutol inhibe las arabinosil transferasas micobacterianas. Las transferasas arabinosil
están implicadas en la reacción de polimerización del arabinoglucano, un componente
esencial de la pared celular micobacteriana

Farmacocinética
El etambutol se absorbe bien en el intestino. Después de la ingestión
de 25 mg/kg se alcanza un pico en el nivel sanguíneo de 2-5
mcg /mL en 2-4 horas. Alrededor de 20% del fármaco se excreta en
las heces y 50% en la orina en forma inalterada. El etambutol se
acumula en la insuficiencia renal

El etambutol cruza la barrera hematoencefálica sólo cuando

las meninges están inflamadas.

Usos clinicos
El etambutol también se usa en combinación con otros agentes para el tratamiento de
infecciones micobacterianas no tuberculosas, como el complejo Mycobacterium avium
(MAC, Mycobacterium avium complex) o M. kansasii

Efectos adversos
El evento adverso grave más común es la neuritis retrobulbar, que resulta en la pérdida de
la agudeza visual y la ceguera a los colores rojo y verde.
El etambutol está relativamente contraindicado en niños demasiado pequeños para permitir
la evaluación de la agudeza visual y la discriminación de los colores rojo y verde.

ESTREPTOMICINA
Dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen a las proteínas ribosómicas de la
subunidad 30S. Los aminoglucósidos inhiben la síntesis de proteínas en al menos tres
formas (figura 45-3): 1) interferencia con el complejo de iniciación de la formación de
péptidos; 2) lectura incorrecta del mRNA que causa la incorporación de aminoácidos
incorrectos en el péptido y trae como resultado una proteína
no funcional, y 3) separación de polisomas en monosomas no funcionales.
La estreptomicina penetra poco en las células y se activa principalmente contra los bacilos
tuberculosos extracelulares. El medicamento atraviesa la barrera del cerebro y logra
concentraciones terapéuticas con meninges inflamadas.
Uso clínico en la tuberculosis
El sulfato de estreptomicina se usa cuando se necesita o es deseable un medicamento
inyectable y en el tratamiento de infecciones resistentes a otras drogas. La dosis habitual es
de 15 mg/kg/d por vía intramuscular o intravenosa al día para adultos (20-40 mg/kg/d para
niños, sin exceder 1 g) durante varias semanas, seguido de 15 mg/kg dos o tres veces por
semana para varios meses. Se alcanzan concentraciones séricas de aproximadamente 40
mcg/mL 30-60 minutos después de la inyección intramuscular de una dosis de 15 mg/kg.
Otros medicamentos siempre se administran en combinación
para prevenir la aparición de resistencia.
Reacciones adversas
La estreptomicina es ototóxica y nefrotóxica. El vértigo y la pérdida de la audición son los
efectos adversos más comunes y pueden ser permanentes. La toxicidad está relacionada con
la dosis y el riesgo
aumenta en los ancianos.

A. Penicilina
La penicilina G es un farmaco de eleccion para las infecciones
causadas por estreptococos, meningococos, algunos enterococos,
neumococos susceptibles a la penicilina, estafilococos que no producen
betalactamasas, Treponema pallidum y algunas otras espiroquetas,
algunas especies de Clostridium, Actinomyces y algunos
otros bacilos grampositivos y organismos gramnegativos anaerobios
no productores de betalactamasa.

Penicilinas resistentes a la betalactamasa

estafilocócica (meticilina, nafcilina e isoxazolil
penicilinas)
Estas penicilinas semisinteticas estan indicadas para las infecciones
causadas por estafilococos productores de betalactamasa,
aunque las cepas de estreptococos y neumococos susceptibles a la
penicilina tambien son susceptibles a estos agentes. La Listeria monocytogenes,
enterococos y cepas de estafilococos resistentes a la
meticilina son resistentes

C. Penicilinas de amplio espectro (aminopenicilinas,

carboxipenicilinas y ureidopenicilinas)
tienen una actividad mayor que la penicilina frente
a las bacterias gramnegativas debido a su capacidad mejorada para
penetrar en la membrana externa gramnegativa.

La ampicilina es util para tratar infecciones graves causadas por organismos susceptibles,
incluidos anaerobios, enterococos, L. monocytogenes y cepas
betalactamasas negativas de cocos gramnegativos y bacilos como E.
coli, y Salmonella sp. Las cepas de H. influenzae que no producen betalactamasa
son generalmente susceptibles

primera
Las cefalosporinas tradicionales
no son activas contra las cepas de estafilococos resistentes
a la meticilina; sin embargo, se han desarrollado nuevos compuestos
que tienen actividad contra cepas resistentes a la meticilina
(vease a continuacion). E. coli, K. pneumoniae y Proteus mirabilis a
menudo son sensibles a las cefalosporinas de primera generacion,
pero la actividad contra Pseudomonas aeruginosa, especies de Proteus indol positivas,
Enterobacter sp., S. marcescens, Citrobacter sp., y Acinetobacter
sp. es pobre. Los cocos anaerobicos (p. ej., peptococos, peptostreptocococos)
suelen ser sensibles, pero Bacteroides fragilis no lo es

segunda

En general, las cefalosporinas de segunda generacion son

relativamente activas contra organismos inhibidos por los farmacos
de primera generacion, pero, ademas, tienen una cobertura
gramnegativa amplia. La Klebsiella sp. (incluidas las resistentes a las
cefalosporinas de primera generacion) suelen ser sensibles. La cefuroxima
y el cefaclor son activos contra H. influenzae.

En comparacion con otras cefalosporinas,

la cefoxitina muestra una estabilidad mejorada en presencia
de betalactamasas de espectro extendido producidas por E. coli
y Klebsiella

tercera

En comparacion con los agentes de segunda generacion, estos medicamentos

han expandido la cobertura gramnegativa, y algunos
son capaces de cruzar la barrera hematoencefalica. Los medicamentos
de tercera generacion pueden ser activos contra Citrobacter,
Serratia marcescens y Providencia. Tambien son efectivos contra las cepas
productoras de betalactamasa de Haemophilus y Neisseria. La ceftazidima
es el unico agente con actividad util contra P. aeruginosa

cuarta

La cefepima tiene una

buena actividad contra P. aeruginosa, Enterobacteriaceae, S. aureus
sensible a la meticilina y S. pneumoniae. Es muy activa contra Haemophilus
y Neisseria sp.

MONOBACTAMS
INHIBIDORES DE BETALACTAMASA (ÁCIDO
CLAVULÁNICO, SULBACTAM, TAZOBACTAM Y
AVIBACTAM)
Los inhibidores tradicionales de betalactamasa
son mas activos contra betalactamasas clase A de Ambler
(betalactamasas de elementos transponibles codificadas por
plasmidos [TEM, transposable element] en particular), como las producidas
por estafilococos, H. influenzae, N. gonorrhoeae, Salmonella,
Shigella, E. coli y K. pneumoniae.

CARBAPENEMS
El imipenem, el primer farmaco de esta clase,
tiene un amplio espectro con buena actividad contra la mayoria de
los bacilos gramnegativos, que incluyen P. aeruginosa, organismos
grampositivos y anaerobios.

A diferencia de los otros carbapenemicos, el ertapenem no tiene actividad

apreciable contra P. aeruginosa y especies de Acinetobacter.

Vancomicina

La vancomicina es bactericida para las bacterias grampositivas en

concentraciones de 0.5-10 mcg/mL. La mayoria de los estafilococos
patogenos, incluidos los que producen betalactamasa y los que son
resistentes a la nafcilina y la meticilina, se eliminan en 2 mcg/mL o
menos. La vancomicina mata a los estafilococos con relativa lentitud

La vancomicina es activa
contra muchos anaerobios grampositivos, incluido el C. difficile

DAPTOMICINA
Su espectro de actividad es similar al de la vancomicina, excepto que puede ser activo
contra cepas de enterococos resistentes a la vancomicina y S.
aureus. In vitro tiene una actividad bactericida mas rapida que la
vancomicina. El