Teórico 1- Antimicrobianos

Cuando se aísla una bacteria generalmente se requiere realizar la PSA.

Superficie externa de una bacteria Gram negativa:

La membrana externa está constituida por

fosfolípidos y proteínas, la pared celular y una
membrana citoplasmática. Para que un ATB
ejerza su acción debe ingresar al interior de la
célula. Si es hidrófilo debe pasar por una
porina, luego debe atravesar espacio
periplásmico, membrana citoplasmática y
llegar a sitio blanco. Una vez unido al receptor
ejerce su efecto farmacológico (matar o inhibir
crecimiento), por ejemplo, inhibe síntesis de pared celular, o de proteínas esenciales para el desarrollo, altera pared
celular.

Clasificación según su actividad bacteriana:

Bactericida Bacteriostático
Matan a la bacteria Inhiben crecimiento
CIM = CBM (o diferencias en una o dos diluciones) CBM >>> CIM
Reducción del Inóculo i > 3 log Ejemplo: macrólidos, tetraciclinas
Ejemplo: Beta-lactámicos, AG

Un fenómeno que puede ocurrir es la tolerancia, es decir que un antibiótico que es bactericida se comporta como
bacteriostático frente a una especie bacteriana determinada. Un ejemplo es Enterococcus fecalis que si bien es
sensible a la penicilina (Beta-lactamico), este atb en vez de comportarse como bactericida, actúa como
bacteriostático.

Numéricamente este fenómeno:

- Según Sabath: CBM / CIM > 32 (24 hs)

- Según Tomasz (4 hs): curvas de letalidad. Para que haya toletancia el inóculo inicial debe disminuir menos de 2 log
a las 4 hs.

Clasificación de los antibióticos según su mecanismo de acción

 Alteran la síntesis de la pared celular: en términos generales todos estos antibióticos son bactericidas. Se
encuentran en este grupo los Beta lactámicos, Beta lactámicos asociados a inhibidores de beta lactamasas,
fosfomicina y glucopéptidos.
 Interfieren la síntesis proteica: AG, MALSKO y tetraciclinas.
 Alteran la membrana celular
 Alteran la síntesis de ácidos nucleicos
 Interfieren en la síntesis del ácido tetrahidrofólico (THF) que
interviene en la síntesis de ácidos nucleicos

Interfieren en síntesis de pared celular:

Beta- Lactámicos

Muy utilzados. Todos tienen en común el anillo Beta-Lactámico.

Dentro del grupo se encuentran:

 Penicilinas: su núcleo es el 6 aminopenicilánico (B-lact +

tiazolidina)
  Cefalosporinas: 7 aminocefalosporánico (B-lact + dihidrodiazina)
 Monobactamicos: solo tienen el anillo B-lact
 Carbapenemes: el S de la tiazolidina es reemplazado por C.

Penicilinas

Tienen 4 grupos:

 Penicilina propiamente dicha

Espectro reducido, es útil solamente para bacterias Gram positivas. Actualmente hay muy pocos microorganismos
sensibles. Continua siendo útil para infecciones estreptocócicas (fundamentalmente Estreptococos beta
hemolíticos). Se puede utilizar tanto por la vía IV (PEN G Na), IM (Benzetacil) como oral (PEN V/fenoximetil
penicilina). El uso actual del benzatacil es para el tratamiento de la sífilis, patología causada por Treponema
Pallidum, bacteria que se reproduce muy lentamente, por eso es ventajoso utilizar penicilina de efecto prolongado
(concentraciones bajas y constantes).

 Aminopenicilinas

Se encuentra ampicilina y amoxicilina que se pueden utilizar tanto por vía oral como parenteral. Son de amplio
espectro ya que pueden ser útiles para bacterias GP como GN. Actualmente hay alto porcentaje de E.coli y otros
bacilos GN que presentan resistencia.

 Penicilinas resistentes a las penicilinasas

Las penicilinasas son elaboradas por estafilococos. Dentro de este grupo tenemos meticilina e isozazolilpenicilinas
(OXA). Son drogas antiestafilocóccicas, son de espectro reducido (en nuestro país no se comercializan pero si se
utilizan en PSA)

 Acil-ureidopenicilinas

En este grupo está la Piperacilina (IV) y es una droga considerada antipseudomonas.

Farmacocinética

 Son drogas que alcanzan una buena concentración sérica.

 La excreción es fundamentalmente a nivel renal y en forma activa, por lo que se presenta en
concentraciones elevadas en orina (superiores a la sérica). Pueden ser utilizadas para infecciones urinarias y
sistémicas.
 Atraviesa BHE (fundamentalmente cuando las meninges están inflamadas) y se pueden lograr
concentraciones en el LCR que oscilan entre el 5-10% de las concentraciones séricas.
 Más del 90% de los estafilococos son productores de penicilasas. Cuando está presente esta beta-lactamasa
vamos a observar resistencia a TODAS las penicilinas (menos a la METI y OXA).

Cefalosporinas

Tienen el mismo mecanismo de acción que las penicilinas y son ATB de alto espectro (bacterias GP y GN). Pueden ser
útiles para bacterias de múltiple resistencia. Existen cefalosporinas de primera, segunda, tercera, cuarta y quinta
generación.

 1° GENERACIÓN (Década del 60)

Cefalotina - cefalexina – cefazolina

Tienen mejor actividad sobre: CGP >>> BGN

 2° GENERACIÓN (Década del 70)

Cefuroxima – Cefaclor

Semejante a C1G y mayor actividad sobre bacterias fastidiosas (Haemophylus, Neisseria, Moraxella catarrhalis)
  CEFAMICINAS oximino-cefalosporinas

Cefoxitina

Se utiliza solamente por IV. Tiene actividad potenciada frente anaerobios (actualmente 25% presenta resistencia)

 3° GENERACIÓN (Década del 80)

Cefotaxina (CTX)- CRO – Ceftazidima (CAZ): De uso parenterales

CEFIXIMA única C3G por VO

Tienen mayor actividad BGN >>>> CGP. Por ejemplo CAZ es inactiva sobre CGP.

 4° GENERACIÓN (fines de 1990)

Cefepima (FEP)

Actividad más extendida y es mas activo frente algunas entero bacterias que elaboran beta-lactamasa cromosómica
del tipo AmpC (Enterobacter cloacale y Pseudomonas)

 5º GENERACIÓN (2010)

Ceftarolina - ceftobiprole (afinidad por PBP 2a). Fundamentalmente para el tratamiento de Sthaphylococcus aureus
oxacilino resistentes donde esta presente la PBP 2A, donde se une la penicilina para inhibir síntesis de pared celular.
(SAMR)

Ceftolozane (P. aeruginosa y enterobacterias con múltiple resistencia).

Farmacocinética

Se eliminan por vía renal, alcanzando altas concentraciones en orina. CRO también se elimina a través de intestino y
es por eso que se usa en infecciones gastrointestinales. Son de administración parenteral (a excepción de cefixina y
cefalexina que son orales). Atraviesan la BE alcanzando en LCR concentraciones del 5-10% de las concentraciones
séricas (excepto C1G).

Monobactámicos

El Aztreonam es un ATB monobactámico de espectro de acción semejante a las cefalosporinas de tercera

generación. Es únicamente activo frente a bacilos Gram negativas aerobias. No se absorbe por vía oral. Se utiliza solo
por vía parenteral y se alcanzan buenas concentraciones en piel, pulmón, hueso y vías urinarias.

Carbapenemes

Son de uso hospitalario (únicamente parenteral). Son de amplio aspectro (muy potentes) pero los últimos años han
perdido su efecto fundamentalmente por la acción de enzimas inactivantes carbapenemasas (producidas por bacilos
Gram negativos) que los hidrolizan.

Dentro de los carbapenemes: Imipenem (IMI), Meropenem (MER), Doripenem (DORI) y Ertapenem (ERT).

Faramacocinética
Alcanzan buena concentración a nivel sérico y en orina; su excreción es renal de manera activa. Atraviesan BHE
alcanzando 5-10% de las concentraciones séricas (a excepción de Ertapenem). La administración es parenteral: ERT
es IM, IMI y MERO es IV y DORI es por infusión durante 4 horas. Son antibióticos de uso restringido a nivel
hospitalario, excepto el ertapenem que se utiliza en pacientes que van a ser externados y han tenido infecciones por
bacilos gram negativos multiresistentes.

Imipenem

La formulación farmacéutica tiene el agregado de Cilastatina (inhibidor de DHP renal) para evitar su hidrólisis por
dehidropeptidasa renal. El espectro de acción es amplio, se utilizan para bacilos gram negativos, cocos gram
positivos y anaerobios. Puede causar convulsiones por lo que en casos de meningitis se utiliza MERO. Algunos
microorganismos poseen resistencia natural a los carbapenemes como: S. maltophilia, B. cepacia, E. faecium.

Meropenem

Tiene el mismo espectro que IMI. La formulación farmacéutica no está asociada a cilastatina. Algunos
microorganismos poseen resistencia natural a los carbapenemes como: S. maltophilia, B. cepacia, E. faecium.

Beta-Lactámicos asociados a inhibidores de beta-lactamasas

Inhibidores de Beta-lactamasas

Existen tres inhibidores: sulbactam (sulfona de ácido penicilánico) que se lo asocia a ampicilina y amoxicilina, ácido
clavulánico (oxapenam) se lo asocia a amoxicilina y tazobactam (sulfona del ácido penicilánico) que es asociado a
piperacilina (7:1).

 Se unen a las beta-lactamasas para que el ATB pueda ejercer su acción farmacológica (que no sean
destruidos por estas enzimas producidas por las bacterias). Poseen alta afinidad por las beta-lactamasas por
lo que se los considera inhibidores suicidas.
 Se utilizan asociados a ATB beta-lactámicos.
 Poseen estructura similar a los ATB beta-lactámicos.
 No poseen actividad antibiótica por sí mismo o es muy baja (a excepción de Sulbactam -SUL- que es activo
frente a Acinetobacter spp y N. gonorrhoeae).
 NO atraviesan BHE, no se utilizan en tratamiento de meningitis.
 Los tres inhiben las beta-lactamasas producidas por Staphylococcus spp, Neisseria gonorrhoeae,
Haemophilus influenzae, Bacteroides spp, Moraxella catarrhalis y algunas enterobacterias (Beta lactamasas
de espectro ampliado, TEM-1 y TEM-2, SHV 1)

Avibactam: nuevo inhibidor beta-lactamasa

Debido a que los bacilos gram negativos comenzaron a sintetizar una enzima hidrolizadora de carbapenemes
(carbapenemasas) se perdió el uso de dicho grupo de ATB en las infecciones. Existen diferentes tipos de
carbapenemasas: KPC u otras betalactamasas como BLEE, AmpC o del tipo OXA.

Se lanzó gracias a ello un nuevo inhibidor de beta-lactamasas no beta-lactámico (diazabicyclo lactona). Se unen
covalentemente y de manera reversible al residuo de serina del sitio activo e inhibe las enzimas carbapenemasas. Se
comercializa asociado a Ceftazidima (4:1). Inhibe las carbapenemasas del tipo KPC y no las metalobetalactamasas
pero también puede inhibir las beta-lactamasas de espectro extendido (BLEE), AmpC y la mayoría de las OXA.

Se utilizan en el tratamiento de infecciones por bacterias resistentes a los carbapenemes que producen la enzima
KPC en infecciones urinarias complicadas, infecciones intraabdominales y neumonía intrahospitalaria provocadas por
bacilos gram negativos con múltiples resistencias (MDR) o extremas resistencias (XDR) a los ATB.

Fosfomicina

Es un ATB viejo que bloquea la síntesis de peptidoglicano. Es un ATB bactericida aunque se desarrollan rápidamente
cepas resistentes debido a la alta tasa de mutaciones. Es activo frente a cocos gram positivos (incluido los
aislamientos de Staphylococcus aureus meticilin resistentes -SAMR-) y bacilos gram negativos (enterobacterias,
incluyendo a aquellas productoras de KPC).
Es de bajo PM y de alta biodisponibilidad, alcanzando alta concentración en suero y orina. Posee buena distribución
a nivel tisular, hueso, pulmón, próstata (pocos ATB llegan ahí) y LCR (atraviesa BHE). Es de baja toxicidad.

El Trometamol se emplea por vía oral para el tratamiento de infecciones urinarias como monodroga. Cuando se va a
utilizar para enterobacterias resistentes productoras de carbapenemasas se utiliza combinado a otros ATB. La sal
disódica se administra por vía IV combinada con otros ATB para infecciones graves.

Glucopéptidos

Son ATB bactericidas. Los más utilizados son:

 Vancomicina:

Se administra por vía intravenosa ya que por vía IM es muy dolorosa y puede producir necrosis en el sitio de
inyección. Se utiliza a nivel hospitalario. La administración por vía oral de la vancomicina (baja absorción) permite
alcanzar altas concentraciones en las heces y por ello es utilizada en el tratamiento para la Colitis
pseudomembranosa provocada por Clostridium difficile.

Requiere de monitoreo terapéutico ya que produce nefro y ototoxicidad cuando la concentración es mayor a 80
ug/ml. En las infecciones severas la mayor eficacia clínica de vancomicina se logra cuando las concentraciones en el
valle (concentración que hay cuando doy la próxima dosis de ATB) son mayores a 15 ug/ml.

Es un ATB que no se remueve con la hemodiálisis o la diálisis peritoneal y por lo tanto en los pacientes con
insuficiencia renal severa la excreción se prolonga hasta 9 días por lo que la dosis puede ser 1 vez por semana.

 Teicoplanina:

Se administra por vía IV e IM. La vida media de la teicoplanina es mucho mayor que la de la vancomicina, es por ello
que la TEI se puede dar por vía IM cada 24 horas.

Se utiliza fundamentalmente en paciente que se va a externar o tuvo infección por bacterias GP y requiere de
tratamiento prolongado.

Usos

Son sensibles a los glucopéptidos las bacterias gram positivas (Aerobias y anaerobias). Los microorganismos
resistentes naturalmente a este tipo de ATB son las bacterias Gram negativas, las micobacterias y de las bacterias
gram positivas los géneros Leuconostoc y Pediococcus (poco frecuentes en la clínica), algunas especies de
Lactobacillus spp, Erysipelothrix rhusiopathiae (bacteria de los cerdos). Hay otros cocos gram positivos que tienne
resistencia natural baja a la vancomicina (E. gallinarum, E. cassaliflavus/flavescens) por la dotación del gen VanC.

Se utilizan estos ATB para el tratamiento de infecciones por gram positivos multirresistentes como es Staphylococcus
aureus meticilino resistentes, Estafilococos coagulasa negativos meticilino resistentes, Corynebacterium spp.

Interfieren en la síntesis proteica

Aminoglucósidos

Los que más se utilizan son: amicacina, gentamicina y en algunos casos especiales estreptomicina.

Son ATB bactericidas. Se unene a la subunidad 30s del ribosoma bacteriano alterando la síntesis proteica (proteínas
erróneas).

Se inactivan a pH ácido y no se absorben por vía oral.

No atraviesan BHE y por lo tanto no alcanzan el SNC o el humor vítreo (experimentan pobre penetración de
membranas).

La eliminación es renal a través de filtración glomerular.

Las bacterias anaerobias, Streptococcus, Enterococcus (Bajo nivel de resistencia) poseen resistencia natural a este
tipo de ATB. Como mecanismos de resistencia existen la modificación enzimática, disminución intracelular y
modificación del sitio blanco.

Requieren un mecanismo de transporte activo para penetrar al interior de la célula que es oxígeno dependiente. En
materiales de abscesos donde se encuentran bacterias anaerobias y pH ácido por la necrosis, estos ATB son
inactivos.

Se utilizan poco debido a su toxicidad que es dosis y tiempo dependiente. Esta toxicidad es mayor en niños pequeños
(menores a 5 años) y ancianos. Se ajusta la dosis según la función renal y no pueden administrarse por más de 10
días. Presenta toxicidad a nivel del renol y de los oídos. La nefrotoxicidad que se manifiesta con un aumento de la
urea, creatinina, proteinuria y cilindruria; mientras que la ototoxicidad se manifiesta con zumbidos en los oídos,
mareos, pérdida de equilibrio e incluso pérdida de audición. Esta toxicidad disminuye cuando la concentración en el
valle es: menos de 10 ug/ml para la AMIKA y 5 ug/ml para la GEN. Dado que las dosis terapéuticas están cercanas a
las dosis tóxicas se requiere de monitoreo terapéutico.

Actualmente la GEN o AMIKA se utilizan asociadas a beta-lactámicos o vancomicina para obtener sinergia. La STR se
considera como droga antituberculosa que se asocia a otras drogas antituberculosas; también se la puede utilizar
también en el tratamiento de la endocarditis bacteriana (por Estreptococo del Grupo Viridans -EGV-) asociada a la
penicilina o la vancomicina. Raramente se las utiliza como monodroga excepto en infecciones urinarias ya que
existen otras drogas que no son tóxicas.

PARTE II

MALSKO

 Macrólidos 14 miembros (átomos de carbono)

16 miembros
 Azálidos (azitromicina) 15 miembros y tiene incluido un grupo nitro en su molécula.
 Lincosamidas (lincomicina y clindamicina)
 Streptograminas (Q/D) asociación de quinusprsitina y dalfopristrina.
 Ketólidos (Cetolidos): Telitromicina. Poseen un grupo ceto en la molécula.
 Oxazolidinonas (Linezolid, uno de los últimos atb que se lanzaron en el mercado para tratar bacterias gram –
multirresistentes, especialmente resistente a los glucopéptidos)

MACRÓLIDOS / AZÁLIDOS / CETÓLIDOS:

Son Bacteriostáticos y no pueden utilizarse como monodrogas en las infecciones graves que requieran drogas
bactericidas.

- Eritromicina
- Azitromicina: tiene un grupo nitro que mejora la farmacocinética y se logra una vida media larga del atb que
permite el uso de una dosis diaria en un periodo corto de tiempo, lográndose concentraciones tisulares
adecuadas por más de 7 días.
- Telitromicina: grupo ceto en su molécula que amplia el espectro de acción.

Son atbs de alto PM. Se administran por vía oral y son macromoléculas lipofílicas con una buena penetración tisular
(de ahí su utilidad en el tratamiento de bacterias intracelulares).
 - Lactona central 14-16 C
- Unidos azúcares o aminoazúcares

Tanto los macrólidos de 14 átomos de carbono como los azálidos son ampliamente utilizados en la clínica diaria en
pacientes alérgicos a la penicilina.

 14 miembros: eritromicina ERI – roxitromicina ROXI – diritromicina DIRI – claritromicina CLARI (más
utilizado). Pero el que se ensaya en las pruebas de sensibilidad es la ERI que luego se extrapola el resultado a
los demás macrólidos.
 15 miembros (N): AZI
 Conc. Sérica <<< Conc. Tisular (alto VD). Los macrólidos y azálidos alcanza baja cc sérica con lo cual no
pueden ser útiles para el tratamiento de bacteriemias, pero sus concentraciones tisulares son más altas que
las séricas debido a su alto volumen de distribución.
 Altas Conc. En macrófagos: atb favorito para el tratamiento de neumonías, especialmente las adquiridas en
la comunidad
AZI>> ERI GN (bacterias gram negativas fastidiosa como haemophilus, neisseria,moraxella
catarrhalis) Estos MO son sensibles a los dos atb pero la AZI tiene mejor actividad sobre los mismos.
ERI >> AZT GP (bacterias gram positivos) La ERI tiene mejor actividad que la AZT por ejemplo frente
a los streptococcus pneumoniae

AZI (Ventajas Farmacocinéticas) Es superior a los macrólidos de 14 miembros ya que se puede dar una dosis diaria
entre 3-5 dias y se pueden alcanzar cc tisulares adecuadas por un periodo de 7-10 dias. Esta ventaja frente a la ERI y
CLARI es lo que impulsa su mayor uso en las poblaciones pediátricas.

 Hepatotóxicos: metabolizados para su eliminación

 Eliminación
o Vía biliar
o Inactivos en orina
 No atraviesan BHE y por lo tanto no se utilizan en el tratamiento de la meningitis (además para este tipo de
infección se utilizan atb bactericidas y no bacteriostáticos como lo son en este grupo)
 Resistencia natural:
o BGN (excepto Shigella spp que puede ser sensible a la AZI)
o Mycoplasma hominis, bacteria atípica que no desarrolla en los medio habituales y produce vaginosis
bacteriana.
 Drogas de elección: bacterias intracelulares (Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Mycoplasma pneumoniae)
porque se necesitan tener altas concentraciones en el tejido y no suero.
 Usos Clínicos:
- Alergia a PEN (Streptococcus - Sífilis)
- Inf. Resp. Bajas (neumonías adquiridas en la comunidad)
- Enf. Transmsión Sexual
- Inf. PyPB (de piel y partes blandas) (incluido SAMR, Staphylococcus aureus meticilino resistentes que se
adquieren en la comunidad)

LINCOSAMIDAS

Clindamicina

 Desde 1960 utilizada tradicionalmente para infecciones por anaerobios, pero en este momento hay
bacterias anaerobias resistentes a la clindamicina.
 Compuesto halogenado de la lincomicina
 Activo frente: CGP aerobios y bacterias anaerobias GP y GN
 Buena presentación tisular (incluso hueso)
 No atraviesa BHE Þ No meningitis

Uso Tradicional
 - Inf. intra-abdominales donde hay bacterias anaerobias
- Inf. pulmonar (anaerobios)
- Enf. Pélvica Inflamatoria (EPI): donde inician esta patologías MO como Nisseria gonorrhoeae y Clamydia
trachomatis que luego actúan sinérgicamente con la microbiota presente en el tracto genital femenino.
- Vaginosis bacteriana: donde hay una disbiosis a nivel vaginal, es decir donde el microbiota vaginal normal
que son los lactobacillus son reemplazados por otros MO anaerobios como mobiluncus o micoplasma
hominis.

Nuevos Usos

- Infección pié DBT donde hay SAMR y streptococcus agalactiae.

- Infecciones invasivas (S. pyogenes asociado a penicilina) S. pyogenes causa faringoamidalitis pero también
puede causar infecciones invasivas sistémicas con necrosis tisular porque elabora toxinas. Ambos atb mejora
la sintomatología de los pacientes. La clindamicina inhibe a las toxinas ya que inhibe la síntesis proteica.
- Infecciones por SAMR- Adq. Comunidad.

OXAZOLIDINONAS

Linezolid

 Bacteriostático: vía oral y parenteral. Es superior a los macrólidos y lincosamidas porque no tiene resistencia
cruzada con esos atbs.
 Se utiliza tanto por VO como VP

Conc. Séricas= 6-7 um/ml o 15- 20 ug/ml respectivamente

 No tienen resistencia cruzada con MALSK

 El 40 al 60% se elimina inactivo en la orina (metabolismo hepático)
 Espectro de acción:
Resist: BGN aerobios y anaerobios - C. difficile (produce colitis pseudomembranosa)
Sensib:
SAMR, SAMS, VISA (Staphylococcus aureus con sensibilidad intermedia a la vancomicina) y
VRSA (Staphylococcus aureus resistentes a la vancomicina)
Streptococcus pneumoniae PS (penicilina sensible) y PR y ER (eritromicinas resistentes) y ES
EGV, E. faecium, E. faecalis VS y VR
Nocardia spp y Mycobacterium chelonae

Casi todas las bacterias GP tienen buena sensibilidad a estos atbs.

 Son atbs de uso reservado (NO es ATM 1ª Linea).

 Se utilizan para Infecciones severas por CGP multi-resistente (Neumonía IH, Inf. Protésicas, Inf de Py PB
complicadas)

Grupo de Tetraciclinas

Inhiben la síntesis proteica. Tenemos a la tetraciclina (4 anillos Bencénicos unidos substituidos por grupos: hidroxilos,
cetos y/o aminas) propiamente dicha (o clorhidrato de tetraciclina), la doxiciclina y la minociclina. Son atbs
bacteriostáticos.

CLORHIDRATO DE TETRACICLINA, DOXICICLINA, MINOCICLINA

 Amplio espectro: activos frente a CGP y BGN, espiroquetas (sífilis)

  Bacterias intracelulares (porque tienen buenas cc tisulares): Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma, Brucella
spp
 Doxi y Mino → ventajas farmacocinéticas
 Absorción VO (en presencia o ausencia de alimentos)
Excreción hepática
 penetración tisular (hueso, próstata, genitales, bilis)

Actividad: MINO > DOXI > TETRA

En el laboratorio se prueba la tetraciclina y si la bacteria es sensible a la misma uno puede informar que lo va hacer
también para la doxiciclina y la minociclina, pero si la bacteria es resistente a TRETA uno no puede saber que pasa
con mino y doxiciclina, pueden ser resistentes o sensibles.

 Atraviesan barrera placentaria

 No en embarazadas: deformidad en dientes del feto
 No en niños < de 8 años (depósito en dientes en formación, causando pigmentación amarilla y luego marrón)
 Medicación con antiácidos o Magnesio: ↓ Absorción oral de la tetraciclina (formación de quelatos)

TIGECICLINA

Es un derivado de la aminociclina. Es una glicilciclina, una nueva generación de tetraciclinas. Inhibe la síntesis
proteica ya que se une a la subunidad 30S ribosomal bloqueando el ingreso del ARNt.

- Uso: Parenteral (EV)

- Concentración: Vesícula biliar, pulmón y colon >> Sérica
- Concentración: L. sinovial y hueso << Sérica
- Metabolismo: hepático. Se elimina en parte inactivo por las vías urinarias.

En cuanto a su espectro de acción es activo frente:

- Enterobacterias (excepto: Proteus, Morganella, Providencia)

- Bacterias fastidiosas: H. influenzae, Moraxella, Bordetella y Streptococcus spp
- CGP: SAOR-SAOS-VISA-VRSA y Enterococcus spp, incluso EVR
- Bacterias anaerobias
- Bacterias intracelulares
- Micobacterias atípicas
- Acinetobacter spp: aislamientos con sensibilidad límite (CIM: 1-2 µg/ml)

Inactivo frente a Pseudomonas aeruginosa (bacilo no fermentador)

Su uso esta reservado, es decir que no se utilizan como ATM de primera línea. Se los utiliza frente a infecciones por
bacterias multirresistentes como:

 Acinetobacter-RCarb
 ERC (enterobacterias resistentes a carbapenemes)
 VISA
 VRSA

También se lo utiliza en las infecciones intraabdominales y en las infecciones de piel y partes blandas.

Antibióticos que alteran la membrana celular

Polipeptídicos (BGN): son inactivos frente a cocos gram positivos

- Colistina
- Polimixina B

Lipoglucopeptido (CGP): son inactivos frente a bacilos gram negativos

- Daptomicina

COLISTINA

Tiene la capacidad de alterar la permeabilidad de las bacterias gram negativas y actúa tanto en la fase exponencial
como estacionaria del crecimiento bacteriano. Se administra como sulfometato de colistina/metansulfonato de
colistina (CMS) es un profármaco que se activa in vivo a colistina (ejerce el efecto farmacológico).

Absorción à No se absorbe VO

Mucosas

Quemaduras

Excreción àRenal (filtración glomerular y secreción tubular)

Alcanza 300 µg/ml en orina

No Penetra àLCR (no atraviesa la BHE), líquido sinovial y pleural

Último Recurso para el Tratamiento de infecciones por BGN MDR (incluido R carbapenemes)

Mecanismo de acción

Interacción entre porción catiónica (polipéptido) con porción aniónica de Lípido A (LPS) que provoca el desplazando
iones Ca y Mg con la consecuente pérdida del contenido celular y un rápido efecto bactericida.

Nefrotoxicidad: La colistina es nefrotóxica

 Especialmente en Ancianos con deterioro de la función renal y cuando se utiliza simultáneamente c/ otras
sustancias potencialmente nefrotóxicas (ej. Aminoglucosidos)
 Lesión tubular – hematuria
 Proteinuria – Cilindruria

Resistencia a Colistina

Natural Adquirida
- Proteus spp - Enterobacteriaceae
- Providencia spp - Acinetobacter spp.
- Morganella morganii - P. aeruginosa
- Serratia spp (excepto S. fonticola) - S. maltophilia
- Edwarsiella tarda
- Cedecea spp
- Burkholdelia cepacia complex (bacilos no
fermentadores)
- Otros BGNNF

Para evaluar la actividad in vitro de estos organismos que adquirieron resistencia a colistina solo se recomienda usar
la CIM. No hay buena correlación entre el método de difusión y la CIM, por lo tanto, se desaconseja el uso del
método de difusión para detectar la resistencia a la colistina. Tampoco esta recomendado el método epsilométrico.

DAPTOMICINA
 - Lipopéptido cíclico, lipofílico (Streptomyces roseosporus)
- Sitio Blanco: Membrana celular
- Niveles fisiológicos de Ca (50 mg/L) à esenciales para medir la actividad in vitro
- No método de difusión, solo ensayar por método epsilométrico
- Espectro de acción: bacterias GP
- Droga de elección: CGP MDR (multirresistentes) (EVR- VISA)

Antibióticos que interfieren en la síntesis de ácidos nucleicos

 Rifampicina: se utiliza como Antituberculoso y antiestafilocócico. Nunca se utiliza en Monoterapia, excepto

profilaxis de meningitis porque se seleccionan mutantes resistentes a la rifampicina con alta frecuencia y por
ello se utiliza con otros atbs en infecciones severas
 Nitrofuranos: Cistitis (IUB) - Profilaxis de la IU (infecciones urinarias) a repetición
 Quinolonas

QUINOLONAS

Son muy utilizados en la práctica clínica. Derivados sintéticos del 1,8 Naftiridinona. Las fluoroquinolonas tienen un
grupo piperazilo y un F que mejoran la farmacocinética y el espectro de acción sobre los MO que pueden inhibir.
Estas son tan utilizadas como los beta lactámicos.

Grupo 1: NAL (ac. Nalidíxico)-PIPEM-OXOLIN (enterobacterias). Son las antiguas y solo tenían actividad frente a las
enterobacterias (no tenían actividad frente a cocos gram positivos ni P. aeuroginosa)

Grupo 2 (FQ): NOR (norploxacina)-CIP (ciploxacina)-OFL (ofloxacina) (+ P. aeruginosa) Son las más nuevas
Grupo 3 (FQ): LEV (levofloxacina)-GATI (S. pneumoniae, S. aureus) porque tienen un
flúor
Grupo 4 (FQ): MOX (moxifloxacina)-TROV (trovofloxacina) (+ anaerobios)

Antiguas: Ac. Nalidíxico, Ac. Pipimídico, Ac. Oxolínico à Solo para Enterobacterias (bacilos gram negativos) y cictitis,
ya que este grupo de atb no alcanza buenas cc séricas y solo va a haber buenas cc a nivel urinario.

Fluorquinolonas:

GN (gram negativo)

- Norfloxacina (solo en infecciones urinarias)

- Ciprofloxacina
- Ofloxacina

GP (cocos gram positivos) y Inf. Resp

- Levofloxacina
- Moxifloxacina
- Sparfloxacina
- Gatifloxacina
 Excreción: Renal e Intestinal. También en enfermedades sistémicas ya que a diferencia de las antiguas alcanzan
buenas cc en sangre
 No atraviesan la BHE (No en meningitis)
 Alcanza ↑↑ Conc. Hueso, Tejidos
 Tratamiento: ITU (infecciones del tractor urinario)- IGI (infecciones gastrointestinales) – IRB (infecciones
respiratorias bajas, como la neumonía). También para Infecciones osteoarticulares (excepto NOR solo para IU
baja)

Antibióticos que interfieren en la síntesis de ácido THF (intervienen en la síntesis de ácido nucleico)

- Trimetoprima
- Sulfamidas
- Trimetoprima /sulfametoxazol (TMS) en la relación 1:19 que es lo que se conoce como Cotrimoxazol.

TMS O COTRIMOXAZOL

 [riñón, pulmón, esputo] >> plasma.

 LCR 40 % plasma. Es uno de los pocos atbs que alcanza buenas cc en LCR, es decir que atraviesa la BHE
 Excreción: 60-80 % por orina
 [orina]: 600-1000μg /ml. Una de las drogas que puede utilizarse para el tratamiento de infecciones urinarias
pero el problema es que hay varios organismos resistentes al cotrimoxazol.
 ATB de amplio espectro, utilizado desde 1970 con lo cual es esperable observar un alto número de bacterias
resistentes a este atb
 Bacteriostático
 Inactivo frente a: P. aeruginosa, bacterias anaerobias y Patógenos hospitalarios (resist. Adq)
 Administración VO e IV
 V 1/2 = 10 - 12 horas (larga vida media que permite dosificaciones cada 12hs)

Uso Tradicional

- Otitis y sinusitis aguda

- ITU (infección del tracto urinario)
- Prostatitis-Epidimitis (alcanza buenas cc a nivel de la próstata)
- Shigelosis
- Profilaxis ITU
- Neumonía por Pneumocystis jirovecii (PJ)

Nuevos Usos

- Profilaxis de Neumonía por PJ y en la Toxoplasmosis de pacientes con HIV.

- Diarrea por Isospora belli y Cyclospora

Y para tratar bacterias con multiresistencia:

- Nocardia
- SAMR
- Meningitis por Listeria (alergia a penicilina)
- S. maltophilia y grupo B. cepacia (bacilos gram negativos multirresistentes que tienen sensibilidad al
cotrimoxazol)

PARTE III

Prueba de sensibilidad a los antimicrobianos. Puntos de corte: Criterios. Correlación dilución – difusión

La resistencia puede ser natural o adquirida. La primera es propia de la especie bacteriana por lo que al identificar la
especie podemos saber la resistencia a determinados antibióticos. Por el contrario, la resistencia adquirida varia
entre individuos de una especie por lo que para saber la resistencia o no a determinado ATB hay que hacer pruebas
de sensibilidad las cuales son distintas y dan diversa información.

 Difusión con discos/tabletas (Cualitativa).

 Dilución (CIM) dan información cuantitativa
o Agar
o Caldo
 Dilución BP (CIM reducida. Se escoge estratégicamente algunas concentraciones que estan alrededor del
punto de corte. Dan información semicuantitativa
 Etest (CIM). Combinan difusión-dilución. Es cuantitativa
 Curvas de letalidad y CBM son las únicas pruebas de sensibilidad que permiten determinar si la actividad del
ATB es bactericida o bacteriostático.

Estas pruebas estan altamente estandarizadas tanto en las condiciones en las que se realiza como en los medios de
cultivo que se emplea. Se estandariza ya que se busca que los resultados entre los diferentes laboratorios o a lo largo
del tiempo en el mismo laboratorio sean comparables, es decir, que las variaciones en los resultados se den por las
diferencias en la actividad de la bacteria y no por problemas metodológicos. Se estandariza:

 Medio de cultivo (MHA)

 Espesor de la placa de agar (difusión)
 Inóculo (Difusión: 108 UFC/ml. Dil caldo: 105 UFC/ml. Dil agar: 104 UFC/spot)
 Carga del disco ATB (difusión)
 Tiempo de incubación (16 – 20 horas, excepciones 24 horas)
 Condiciones de incubación (35ºC con o sin CO2)

CIM

La determinación de CIM por pruebas de dilución tanto en caldo como en agar es el Gold Standard de las pruebas de
sensibilidad a los ATB, esto es para cualquier microorganismo como ATB.

Pero ¿cuándo se debe conocer la CIM de determinados ATB?:

 Infecciones severas como endocarditis bacteriana, osteomielitis, meningitis

 Infecciones en pacientes IC
 Fines epidemiológicos para establecer la CIM50 o CIM90
 Nuevos ATM (evaluar la actividad)

En infecciones severas y en infecciones en pacientes IC se desea que el antibiótico sea bactericida y las pruebas de
sensibilidad que investigan esta acción son: la CBM o las curvas de letalidad

Interpretación de resultados de las PSA

 Sensible: cuando la actividad del ATM en el sitio de infección se correlaciona con una alta probabilidad de
éxito terapéutico, siempre y cuando se usen las dosis adecuadas.
 Resistente: cuando la actividad del ATM en el sitio de infección se correlaciona con una alta probabilidad de
fracaso terapéutico
 Intermedio: cuando hay un efecto terapéutico incierto y el éxito terapéutico depende de la concentración
del ATM en el sitio de infección tanto por características farmacocinéticas como por aumento de la dosis. Se
utilizó como zona buffer para que no haya una mala interpretación como sensible o resistente.
 Sensibilidad dosis dependiente (SDD): (más reciente). Esta relacionada con la categoría intermedia. Se
considera un aislamiento dentro de esta categoría cuando el ATB utilizado se podría aplicar en una mayor
dosis o en una mayor frecuencia siempre y cuando la dosificación este aprobada y sea clínicamente probable
su utilización. Esta categoría es un resultado in vitro y está atado a un plan de dosis especifico, es decir que
un aislamiento es sensible o resistente si se utiliza determinado esquema de dosis.

NUEVOS CRITERIOS (a modo informativo)

El EUCAST en 2020 estableció el cambio de dos categorías que son la sensible a exposición normal y la incrementada
que se relacionan con lo que conocemos como sensible a intermedio. El cambio es que el intermedio que era
considerado como resistente, ahora se considera sensible. Otro concepto introducido es el área de incertidumbre
técnica que se establece para los valores de CIM o de difusión cuando no hay seguridad de la correlación de estos
valores para un ATM en los resultados in vivo e in vitro.

Criterios de Puntos de Corte

Estos se establecen a través de diferentes criterios:

 Epidemiológico que da valor de corte

 Farmacológico a través de estudios farmacológicos y farmacodinámicos
 Clínicos

Criterio epidemiológico

Este permite diferenciar para una especie bacteriana y para un ATB aislamientos con y sin probables mecanismos de
resistencia fenotípicamente detectados, es decir, diferencia a la especie wild type de aquella que tiene una
resistencia adquirida. La especie salvaje es especifica, es estable, no depende del tiempo que fueron rescatados los
aislamientos, ni del lugar donde fueron obtenidos los mismos, pero lo mas importante es que no tiene interpretación
clínica, no necesariamente tiene que coincidir el valor del criterio epidemiológico con el punto de corte final
adoptado para determinado ATB y especie bacteriana.

En esta diapo vemos como ejemplo que el valor de 2 separa la

cepa salvaje de la que tiene resistencia adquirida y vemos que en la
primera hay menor variación en los valores de CIM, mientras que
en la que tiene mecanismos de resistencia la variación es mucho
mayor por los mecanismos generados contra el ATB o por las
formas de expresarlos.

Criterio farmacológico

Establecido por estudios farmacocinéticos y dinámicos, la primera estudia la interacción del huésped y el ATM que
involucra:

 Absorción
 Distribución
 Metabolismo
 Eliminación

Estos diferentes procesos dan una cura de concentración en función del tiempo posdosis donde se observa una
concentración máxima luego de tomar el antimicrobiano y un área bajo la curva.

Por otro lado, la farmacodinamia estudia la interacción del ATM y la bacteria a través del valor del CIM que da idea
de la actividad bacteriostática del ATM, de estudios si el ATM es bactericida o no (por CBM). Otro parámetro menos
utilizado es el efecto postantibiotico (EPA) que es la persistencia de la acción inhibitoria de un ATB cuando los
niveles caen por debajo de la CIM. Este valor de EPA da idea de cuanto tiempo tarda una población bacteriana en
volver a crecer después de haber estado frente a una concentración del ATM que por sus propiedades
farmacocinéticas cae por debajo de la CIM.

A modo informativo: para un ATM que presenta un valor de EPA prolongado facilitaría el mayor intervalo entre
dosis.

De la unión de los estudios de farmacocinética y farmacodinamia tanto realizados in vitro, como in vivo, surge como
predictor de la eficacia clínica que va a indicar, para cada clase de antimicrobiano, que valores o parámetros deben
ser considerados para que una dosificación determinada se correlacione de forma segura con el éxito terapéutico.
Dentro de los mejores predictores de la eficacia clínica tenemos:

 % T > CIM: Tiempo por el cual la concentración del ATM está por encima de la CIM
 Cmáx/CIM: Relación concentración máxima sobre CIM
 AUC/CIM: Relación de área bajo la curva sobre CIM

Para β-lactámicos la máxima eficacia terapéutica se logra cuando los

niveles del ATB estén por encima de los valores del CIM entre un 40-50%
del tiempo entre dosis (% T > CIM), es decir, que, si se toma este ATB
cada 8 horas, la concentración debe encontrarse 4 horas por sobre el
valor de la CIM. Esto condiciona a que los β-lactámicos sean aplicados
con intervalos de dosis mas cortos que otros antimicrobianos.

Por otro lado, los

aminoglucósidos son concentración dependiente es decir que la
actividad depende mas de la cantidad de ATM que haya que del tiempo
en el que este por encima de la CIM. El mejor predictor de la eficacia
terapéutica es Cmax/CIM siendo este de 10. Estos ATM que dependen
de la concentración y que tengan un EPA prolongado permite que el
intervalo entre dosis sea mucho mayor.

Los glucopéptidos (vancomicina) y fluoroquinolonas son concentración (no

del pico) y tiempo dependiente, es decir que el mejor predictor de la
eficacia terapéutica es AUC 24 hs/CIM siendo este mayor a 400 y mayor a
100-125, respectivamente.

Utilidad de la relación PK/PD

Se puede modificar la forma de dosificación, es decir, dosis e intervalo y establecer para cada valor de CIM la
probabilidad que un numero de pacientes (90-95%) alcance el éxito terapéutico y establecer de manera más
metódicas los valores de punto de corte de los ATM

Criterio clínico

Evalúa la respuesta clínica bacteriológica dada por la curación o mejoría de los síntomas o erradicación del número
de colonias en relación con los diferentes valores de CIM involucrados en estos aislamientos.

Una vez realizado los estudios de PK/PD, los estudios clínicos y establecer los puntos de corte, se puede determinar
los valores de CIM que se correlacionen de manera segura con el éxito o fracaso terapéutico y, por consecuencia,
indicar los valores de punto de corte de sensibilidad y resistencia, respectivamente.

Punto de corte de difusión

Como ya se mencionó al principio de la clase, el Gold Standard es la

determinación de la CIM. Por lo tanto, los puntos de corte para la difusión
para discos o tabletas se extrapolan de los ya calculados para la CIM. En este
gráfico, se observa cómo se realiza la determinación, se toma un gran
número de individuos de una especie frente a un determinado ATM obteniéndose la CIM y la difusión con diferentes
potencias de discos. Se grafica la CIM en función a los mm de la prueba de difusión y se obtiene de la misma una
nube de puntos a través de la cual se genera una recta. Luego, se extrapolan los valores de difusión que se
correlacionan con los puntos de corte ya definidos para la prueba de dilución. Una vez establecidos los puntos de
corte para difusión, se debe determinar cuántos aislamientos presentan resultados erróneos, es decir, falsa
sensibilidad o resistencia. El valor Gold Standard son los de la CIM, si estos resultados erróneos superan al 5% no se
puede aceptar la prueba de difusión para esa bacteria en función de ese ATB por lo que se debe cambiar alguna de
las condiciones del test.

Limitaciones

Solo se estandariza para bacterias de rápido de crecimiento. Para las más exigentes en cuanto a la nutrición hay
cambios estandarizados para la realización de las pruebas de sensibilidad, como el medio, la atmosfera de
incubación, agregado de sangre. Como la difusión es práctica, año tras año son más los microorganismos que se
puede realizar esta prueba.

PARTE IV

Resistencia a los antimicrobianos (RAM)

Las bacterias son capaces de desarrollar mecanismos de resistencia y en el 50 ya aparecieron los primeros S.aureus
resistentes a penicilina.

Se puede clasificar en resistencia natural o intrínseca, aquella que es inherente a un género o una especie bacteriana
que por alguna razón el ATB no puede alcanzar el sitio blanco ya sea por impermeabilidad, porque no tiene el sitio
blanco esa bacteria o porque se inactiva antes de entrar a la bacteria, ej. micoplasma que no tienen pared celular por
lo que los beta lactámicos no son de tratamiento ya que su blanco se encuentra en la pared celular, o resistencia
adquirida (de mayor impacto clínico), aquella que se debe a modificaciones genéticas por mutaciones cromosómicas
(selección de mutantes resistentes como rifampicina y fosfomicina las cuales ocurren con frecuencia y puede
seleccionarse cepas resistentes intratratamiento) o mecanismos de transferencia genética (mediada por plásmidos,
transposones o integrones que pueden pasar de una bacteria a otra dentro de la misma especie o no y se disamina
con alta frecuencia).

Resistencia intrínseca de Enterobacterias:

E.coli no tiene resistencia intrínseca a ningún β-
lactámico. Por otro lado, se observa a Klebsiella
pneumoniae y otras especies que tienen
resistencia natural a la ampicilina lo cual se debe
a una β-lactamasa cromosómica, SHV-1. Por otro
lado, tenemos el genero Proteus, Providencia y
Morganella que presentan resistencia natural a
las tetraciclinas, tigeciclina, nitrofurantoinas y
antibióticos polipéptidos que son la polimixina B y

colistina.
Se observan con un círculo las productoras de AmpC → beta lactamasa cromosómica inducible. Confiere resistencia
natural a la ampicilina con o sin inhibidores de betalactamasa, a las cefalosporinas de primera generación y a
cefoxitina. Esto quiere decir que cuando aislamos Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae o Serratia marcescens
en el antibiograma se debe observar la resistencia a las aminopenicilinas con o sin inhibidores de beta lactamasa ya
que AmpC no es inhibida por sulbactam, clavulánico ni por tazobactam. Además, se observa resistencia a cefalotina y
a cefoxitina. Si algunos de estos microorganismos resultan sensibles a los ATB ya nombrados se debe repetir el
antibiograma porque no hay correlación con la especie bacteriana y el antibiotipo.

Resistencia intrínseca de Enterococcus spp:

Este género está integrado por un montón de especies, pero

los más comunes son E. faecalis, E. faecium y con mucha
menor frecuencia E. gallinarum/E.casseliffiavus. Este grupo de
bacterias presenta resistencia a múltiples ATB. A las
cefalosporinas (a todas), a los aminoglucósidos por
impermeabilidad, a la clindamicina y al clotrimazol. Es un
genero multirresistente.

Resistencia intrínseca de bacilos gram negativos no fermentadores:

Pseudomona aeruginosa que tiene AmpC por lo
que es resistente a la ampicilina con o sin
inhibidores de betalactamasa, a las cefalosporinas
de primera generación y a cefoxitina . Además, es
resistente a cefotaxima, ceftriaxona, ertapenem,
tetraciclinas, cotrimoxazol. En cuanto a
Stenotrophomonas maltophilia tiene diferentes b-
lactamasas de tipo cromosómica, pero una de ellas
produce una carbapenemasa que la hace
resistente a todos los carbapenemes

ANTIMICROBIANOS
Los ATM ejercen una presión selectiva sobre el ecosistema microbiano. Cuando se lanza al mercado un nuevo ATB,
microorganismos que son naturalmente resistentes pueden aumentar su frecuencia de aislamiento como sucedió
con los carbapenemes que trajo un aumento de aislamientos de Stenotrophomonas maltophilia. Además, esta
presión selectiva puede producir mutaciones genéticas a nivel de cromosomas, plásmidos, transposones e
integrones donde microorganismos que eran originalmente sensibles adquieren resistencia.

<<Cuando un ATB se larga al mercado, se eliminan las bacterias sensibles a él y en reemplazo aumenta a
proporción de las bacterias resistentes>>

Selección y diseminación de la resistencia a los ATB

En una población bacteriana con mutantes resistentes
preexistentes que bajo el efecto de los ATB, las células
sensibles son eliminadas mientras que las resistentes
sobreviven. Las células mutantes resistentes se
reproducen ocupando el nicho ecológico de las
sensibles y luego el clon de resistentes se mezcla con
el resto de la población sensible del medio. Esta
presión selectiva ejercida por los ATB, enriquece la
población en el clon resistente.
Mecanismos de resistencia

Las bacterias se valen de distintos mecanismos de resistencia entre ellos:

 Inactivación enzimática: ej. beta lactamasas que hidroliza los beta lactámicos.
 Alteración en el sitio blanco: a nivel de los receptores que pueden ser las proteínas ligadoras de penicilina, a
nivel ribosomal por lo cual no encuentran su sitio blanco
 Acumulación intracelular deficiente del ATM: puede ser por impermeabilidad, es decir que el ATB, no puede
ingresar al interior de la célula o puede, pero luego es expulsado por bombas de eflujo.

Son los mecanismos más comunes que generan las bacterias contra los ATB.

→ Inactivación enzimática

 Β-lactamasas que hidrolizan a diferentes tipos de ATB beta-lactamicos: Mecanismo más importante en los
gram negativos y Staphylococcus aureus (gram positiva)
 Fosfotransferasas, acetil transferasas y adenilasas que inactivan a los aminoglucósidos por modificación
covalente

Existe una gran cantidad de beta-lactamasas. Podemos clasificarlas en función de su estructura molecular como
AMBLER (grupo A, B, C y D) donde todas ellas son serino-betalactamasas porque tienen como sitio de inhibición las
serinas, excepto las de clase B que son metalo lactamasas (metal -Zn- en el sitio activo). También, pueden clasificarse
en función del sustrato que inactiva como Clase 1, 2 y 3.

B-lactamasas:

 Penicilinasas que elaboran los Staphylococcus que van a inactivar fundamentalmente a las penicilinas
(penicilina, aminopenicilina y piperacilina).
 Cefalosporinasas que degradan las cefalosporinas (su actividad es mayor en las de primera y segunda
generación) y a las aminopenicilina; se clasifican en:
o Cromosómicas (podemos mencionar AmpC o clase 1 presentes en Enterobacter cloacae, Citrobacter
freundii y Serratia marcescen)
o Plasmídicos que presentan otro nombre y las encontradas son FOX-1, MIR-1, etc.
 β-lactamasas de espectro ampliado (BLEA) que van a afectar las aminopenicilinas (y pobremente a las
cefalosporinas de primera generación). En este grupo encontramos a TEM-1, TEM-2 y SHV-1
 β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) que son derivadas de las BLEA que hidrolizan con mejores
resultados a las cefalosporinas de tercera y cuarta generación y a los monobactámicos, pero no afecta a los
carbapenemes. La más difundida en Argentina es CTX-M que es una cefotaximasa.
 Carbapenemasas pueden hidrolizar los carbapenemes, las cefalosporinas de primera, segunda, tercera y
cuarta generación y sobre piperacilina. Estas pueden ser:
o Cromosómicas: tenemos la carbapenemasa cromosómica en S.maltophilia que es la L1 que va a
determinar la multiresistencia a los b-lactamicos en conjunto a otras b-lactamasas.
o Plasmídicas: serino b-lactamasa o carbapenemesa que la más diseminada es la KPC1y2
Clasificación completa de beta-lactamasas:

Se observa la clasificación completa de las b-

lactamasas de acuerdo con el grupo de AMBLER
en grupo A, B y D y en función a la otra
clasificación en grupo 1, 2, 3 y 4 con el perfil de
hidrolisis y si son inhibidas o no por el ácido
clavulánico. También, menciona ejemplos de
cada una de estas enzimas.

Evolución de las beta-lactamasas

A partir de una cepa salvaje y con el uso de las
aminopenicilinas se van a seleccionar cepas

productoras de BLEA (beta-lactamasas

de espectro ampliado) y por ello se comienza a
utilizar los betalactámicos asociados a los
inhibidores de betalactamasas y las
cefalosporinas. Estas bacterias van a adaptarse y
sintetizar BLEE (betalactamasas de espectro
extendido) que van a inactivar a las cefalosporinas
de tercera y cuarta generación dejando como
únicos ATB activos los carbapenemes. Con el uso
de estos ATB aparecen cepas resistentes capaces
de sintetizar carbapenemasas de tipo KPC o
metalo betalactamasas. Los recursos para tratar a
estas bacterias se volvieron cada vez menos utilizándose ceftaxxidina/avibactam, en algunos casos ya que el
avibactam es un inhibidor de la carbapenemesa de tipo KPC pero hasta ahora no hay inhibidores de metalo
lactamasas.

Ubicación estratégica de los discos

Las BLEE y carbapenemasas son las betalactamasas de
mayor impacto clínico. Pueden ser detectadas
fenotípicamente por un antibiograma por el método
de difusión. Las BLEE son inhibidas por clavulanico, por
ello, si colocamos el disco de amoxi-clavulánico entre
discos de cefotaxima y ceftazidima podemos
observar un efecto
carbapenemasas) son inhibidas
imeropenem para observar la posible presencia de una
carbapenemasa.
 Se puede observar la sinergia entre amoxicilina clavulánico y ceftazidima.
Vemos cómo se ensancha el halo de ceftazidima cuando está cerca del
ácido clavulánico. La beta-lactamasa es inhibida por lo que aumenta la
sensibilidad a cefaxidina. Esto es lo que se conoce como efecto huevo y se
demuestra la presencia de una BLEE. Si no ubico estratégicamente estos
discos, no se podrá detectar este mecanismo de resistencia y voy a estar
informando una falsa sensibilidad a cefaxidina

Presencia de BLEE
Cuando detectamos a las BLEE sabemos que estas enzimas van a hidrolizar a todas las penicilinas, a todas las
cefalosporinas, incluyendo las de cuarta generación y a los monobactamicos como el aztreonam. Estos antibióticos
se deben informar resistentes independientemente al resultado del antibiograma. En cambio, los ATB como
piperacilina, tazobactam y carbapenemes se deben informar de acuerdo con los puntos de corte propuestos por el
CLSI.
Detección fenotípica de carbapenemasas
Las carbapenemasas podemos detectarlas fenotípicamente
por:
 Inhibición con borónico para el caso de las serino
carbapenemasa de tipo KPC (Clase A)
 Inhibición por EDTA que actúa como quelante e inhibe a
las metalo beta-lactamasas que tienen Zn en su sitio
activo. (Clase B)
o Derivada de OXA son de difícil detección, pero
son menos frecuente en nuestro medio

En la foto de la izquierda podemos observar una serino

carbapenemasa, en este caso, KPC, se ve el ácido fenil borónico (AFB)
en el centro y a los costados discos de imipenem y meropenem
observándose como se ensancha el halo de inhibición cercano al
disco de AFB tanto en imipenem y meropenen se ve el efecto huevo.
Conclusión: presencia de serino carbapenemasas -KPC- que fue
inhibida por el AFB. Se observa en la foto de la derecha el disco de
EDTA en el centro y a los costados, discos de IMI y MERO. Se observa
resistencia a esos carbapenemem pero el halo de inhibición se
ensancha al acercarse al disco de EDTA. Esto es un efecto sinérgico
también. Conclusión: el EDTA inhibe a la metalo beta lactamasa, pero
no sabemos el tipo. El otro halo grande corresponde al generado por el Aztreonam (ATB), ya que es sensible a este.
Las b-lactamasas no lo inhiben.

Presencia de carbapenemasas

Si el microorganismo presenta una serino-carbapenemasa

siendo la más común la KPC, vamos a tener resistencia a las
penicilinas, a los carbapenemes, a las cefalosporinas de
primera a cuarta generación y monobactamas. En este caso,
no queda ningun antibiótico β-lactámico útil, por lo que se
debe ensayar otros antibióticos como, fosfomisina, tigeciclina,
colistin, puede tener utilidad la combinación de
cefastidina/avibactam porque este ultimo es inhibidor de las
KPC. Siempre frente a los microorganismos que presentan carbapenemasas, es útil la asociación de antibióticos. Por
otro lado, si el microorganismo presenta metalo- β-lactamasas vamos a tener resistencia a los carapenemes,
penicilinas y cefalosporinas de primera a cuarta generación, pero no al aztreonam siendo alternativa terapéutica
siempre y cuando la bacteria no genere una BLEE. En este caso, se debe ensayar otros antibióticos, como
fosfomicina, tigeciclina y colistina. Siempre se requiere la combinación de antibióticos ya que se ha visto que la
mortalidad de los pacientes que presentan infecciones por bacterias que generan carbapenemasas disminuye
significativamente, aunque siga siendo alta.

→ Alteración del sitio blanco o en sus receptores

Β-lactámicos: sitio blanco es la PLP que es donde se une el ATB para inhibir la síntesis de peptidoglicano y la
generación de pared celular. Puede haber

 Una hiperproducción de las PLPs de baja afinidad

 Producción de una PLP adicional (2ª) lo cual ocurre en S.aureus que no tiene afinidad por ningún b-lactamico
salvo la ceftarolina.
Fluoroquinolonas: mutación del sitio blanco lo cual genera resistencia a ciprofloxacina o ofloxacina que se deben a
mutaciones en la ADN girasa y en la topoisomerasa IV que intervienen en el enrollamiento del ADN bacteriano

Vancomicina: alteraciones a nivel del pentapéptido terminal disminuyendo 1000 veces la afinidad generando la
resistencia a este glucopéptido

Macrólidos: eritromicina. Cuando esta presente el mecanismo MLSb donde hay una metilación a nivel ribosomal y
consiguiente alteración al sitio blanco generando resistencia a los macrólidos, lincosamidas y estreptomigrabem.
También a la eritromicina, dándose la resistencia en bacterias Gram positivas.

Streptococcus pneumoniae. Resistencia a los beta lactámicos

Es un ejemplo de alteración al sitio blanco. Produce sinusitis, neumonía de la comunidad y otitis media aguda en
pacientes pediátricos.

La resistencia a la penicilina es de tipo adquirida, pero durante los años se fue identificando diferente nivel de
resistencia. El mecanismo de resistencia es la alteración de las proteínas ligadoras de penicilinas o PBP. S.
pneumoniae posee 6 PLP (1a, 1b, 2a, 2b, 2x y 3). Por adquisición de genes en mosaico de S. mitis (streptococcus que
habitan la cavidad bucal al igual que el hábitat que puede habitar S. pneumoniae) que son resistentes a la penicilina,
se alteran las PLPs del neumococo alterando la sensibilidad al ATB. A mayor número de PLP alteradas, mayor es la
resistencia a la penicilina. Cuando no hay ninguna alteración en las PLPs la CIM es de 0,008, pero cuando solamente
está alterada la PLP 2x la CIM es menor a 0,125 y cuando esta alterada más de una PLP tenemos CIM de 0,1 a 1.
Finallmente, cuando hay muchas hay alto nivel de resistencia a penicilina. A veces la resistencia a este ATB está
acompañado por la resistencia a otros b-lactámicos como ceftriaxona: cefalosporina de 3era generación

Detección de resistencia a penicilina de S. pneumoniae utilizando un disco de oxacilina. Método de screening

Podemos detectar la resistencia a penicilina utilizando un disco de oxacilina siendo este un método de screening que
predice la sensibilidad a dicho ATB. Si se obtiene un halo de inhibición ≥ 20 mm se correlaciona con una CIM a
penicilina ≤ 0,06 ug/ml lo que indica la sensibilidad a penicilina, a aminopenicilinas con y sin inhibidor de b-
lactamasas, a cefolosporinas de 3era generación como cefotaxima y ceftriaxona y a los carbapenemes. En cambio, si
el halo de inhibición es ≤ 19 se correlaciona con una CIM a penicilina ≥ 0,125 ug/ml, pero ocasionalmente puede
ocurrir que tengamos CIM a penicilina ≤ 0,06 ug/ml cuando solo esta alterada la PLP 2x. Se debe realizar la CIM para
poder catalogar la cepa aislada como sensible, intermedia o
resistencia.
Puntos de corte para S. pneumoniae

Se pueden observar los puntos de cortes establecidos por el

CLSI según sea una infección meníngea o no y según el
medio de administración del ATB. En una cepa meníngea se
considera sensible cuando la CIM es ≤ 0,06 ug/ml y
resistente cuando es ≥ 0,125 y en estos casos la via de administración es siempre la intravenosa ya que los b-
lactamicos atraviesan un 5-10% de las concentraciones séricas. En las no meníngeas los puntos de corte son más
permisivos y si la vía es la intravenosa se considera sensible con una CIM ≤ 2 ug/ml y resistente ≥ 8 donde las
concentraciones séricas son mucho más altas que las que se alcanzan cuando el ATB es administrado por vía oral.
Cuando la vía es oral se considera sensible con una CIM ≤ 0,06 ug/ml y resistente con una CIM ≥ 2. Los puntos de
corte en la infección no meníngea son mayores que en la infección meníngea ya que en una neumonía en el alveolo
pulmonar las concentraciones que se alcanza en ese sitio son semejantes a las que se alcanza en las concentraciones
séricas; diferente es en las meninges que lo que llega al LCR es un 10% como máximo de lo que hay en suero.

Enterococcus spp. Resistencia a la Vancomicina

Esta resistencia es mucho más frecuente en E. faecium que en E. faecalis.

Esta resistencia se da por la presencia de genes de tipo VanA, VanB, VanC, VanD, Van E y hay otros más. Cuando el
gen codificado es VanA se encuentra resistencia a Vancomicina y Teicoplanina la cual se detecta realizando un
antibiograma de rutina con un disco de vancomicina. Cuando el gen involucrado es VanB o VanC hay un bajo o
moderado nivel de resistencia a Vancomicina y sensibilidad a Teicoplanina, no se puede detectar con un disco de
Vancomicina, se deben hacer métodos de screening como el BHI agar con una concentración determinada de
vancomicina para detectarlo.

Las resistencias a vancomicina más frecuentes son las adquiridas por el gen vanA y vanB.

VanA → Alto nivel de resistencia a

Vancomicina y teicoplanina. CIM oscilan
entre 64 y > 100 para vancomicina y entre
16-512 ug/ml para teicoplanina. En este tipo
de resistencias en el pentapéptido final
tenemos D-ala/D-lactato, en lugar de tener
D-ala/D-ala.

VanB → Moderada resistencia a

Vancomicina que puede ir entre 4-1000
ug/ml y sensibles a teicoplanina con CIM
entre 0,5-32 ug/ml. En el pentapéptido final
tenemos D-ala/D-lactato.

VanC → Resistencia intrínseca a la Vancomicina que se ve en E.gallinarum, E.casseliflavus y E.flavescens. Presentan

CIM para vancomicina que oscilan entre 2-32 ug/ml. Bajo nivel de sensibilidad a Vancomicina y sensibilidad a
teicoplanina.
El VanB y VanC pueden no ser detectados por el disco de vancomicina por lo que hay que usar la placa de screening
con VHI-vancomicina para detectar estas cepas con baja resistencia a la vancomicina.
En esta imagen podemos observar esquematizada la
síntesis del precursor de peptidoglicano donde se une la
vancomicina: D-ala se une a otra D-ala, las cuales se unen
al murapéptido (tripéptido) con la terminación D-ala/D-
ala donde se une la vancomicina para ejercer su actividad
farmacológica. Cuando está presente el gen VanA se
obtiene, a través del piruvato, D-lactato el cual se une a
la D-ala y el D-ala/D-lactato se unen al tripéptido y
forman el pentapéptido con la terminación D-ala/D-
lactato que disminuye la afinidad a la vancomicina 1000
veces produciendo la resistencia a este ATB.
→ Acumulación intracelular deficiente del ATM

 Impermeabilidad de membranas
 o Perdida de alguna porina por la cual penetra o atraviesa el ATB
o Alteraciones en los fosfolípidos que hace que el ATB no pueda llegar a las células.
 Bomba de eflujo: proteínas ubicadas en la envoltura externa que expulsan al ATM al exterior de la célula. El
ATB ingresa pero es expulsado hacia afuera. Este tipo de resistencia se ve en las fluoroquinolonas,
macrolinos y b-lactamicos. Muchas veces ocurre que expulsan diferentes tipos de ATB simultáneamente.

Múltiple resistencia a las drogas

En ATB para llegar al interior de la bacteria, debe eludir las
b-lactamasas presentes en el exterior, debe atravesar la
membrana externa a través de porinas o fosfolípidos. Una
vez que llega al espacio periplásmico debe eludir a las b-
lactamasas que pueden estar presentes allí, atravesar la
membrana citoplasmática, llegar al interior de la célula y
ejercer su efecto. Una vez llegado a la célula, puede
encontrarse con su receptor alterado o puede extruirse el
ATB hacia el exterior a través de las bombas de eflujo.
Cuando se suman varios mecanismos de resistencia
podemos tener la multiple resistencia a las drogas.
MDR. Múltiple resistencia: se define como resistencia a una o más drogas en tres grupos diferentes de ATM. Un
ejemplo es cuando un bacilo gran negativo tiene una BLEE donde hay resistencia a las aminopenicilinas,
cefalosporinas de primera generación, a las cefalosporinas de espectro extendido como las de tercera y cuarta
generación. Como estas BLEE están ubicadas en plásmidos donde hay otros genes que generan resistencia a otros
ATB como aminoglucósidos, fluoroquinolonas

XDR: Extrema resistencia: Solo hay actividad a uno o dos ATM.

PDR: Panresistencia: no hay sensibilidad a ningún ATB.

Microorganismos que escapan a la actividad biocida de los antibióticos: Tenemos un grupo denominado ESKAPE
 E: Enterococcus faecium: Vancomicina resistentes
 S: Staphylococcus aureus: Meticilino resistentes, cepas VISA y VRSA
 K: K.pneumoniae con KPC
 A: Acinetobacter baumannii: resistentes a los carbapenemes
 P: Pseudomonas aeruginosa: resistente a los carbapenemes
 E: Enterobacterales que producen carbapenemasas.

Representan un verdadero desafío a la hora de administrar un tratamiento y un nuevo paradigma en lo que respecta
a la patogénesis y la transmisión de estas resistencias

Frente a esta nueva aproblematica la OMS, establece investigar nuevos ATB para estos patógenos prioritarios donde
quedan muy pocas o no hay opciones terapéuticas. Agrupa a los microorganismos en:

Prioridad 1: Critica: Bacilos negativos resistente a carbapenemes

 Acinetobacter baumannii: resistentes a los carbapenemes
 Pseudomonas aeruginosa: resistente a los carbapenemes
 Enterobacterales que producen carbapenemasas.

Prioridad 2: Alta
 Enterococcus faecium: Vancomicina resistentes
 Staphylococcus aureus: Meticilino resistentes, cepas VISA y VRSA
 Helicobacter pylori resistente a claritromicina
  Salmonella spp resistente a fluoroquinolonas
 Neisseria gonorrhoeae resistente a fluoroquinolonas y sensibilidad disminuida a las cefalosporinas de 3era
generación.

Prioridad 3: Media
 Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina
 Haemophilus influenzae resistente a ampicilina
 Shigella spp resistente a fluoroquinolonas

Alcances del problema de la resistencia a los antibióticos

La resistencia a los antibióticos (RAM) está aumentando en todo el mundo y en niveles peligrosos. La propagación de
nuevos mecanismos de resistencia pone en peligro la capacidad de tratar las enfermedades infecciosas comunes.
Un número creciente de infecciones, como la neumonía, tuberculosis, septicemia o la gonorrea, son cada vez más
difíciles y, a veces imposibles, de tratar, a medida que los antibióticos van perdiendo eficacia.
Donde los ATB se pueden adquirir sin receta médica para uso humano o veterinario, la aparición y propagación de la
farmacorresistencia empeora
En los países que carecen de directrices terapéuticas normalizadas, el personal sanitario y veterinario tiene
tendencia a prescribirlos y la población general a consumirlos en exceso
Si no se toman medidas urgentes, el mundo está abocado a una era post-antibiotica en la que muchas infecciones
comunes y lesiones menores volverán a ser potencialmente mortales.

Cinco objetivos estratégicos propuestos por la OMS

- Mejorar la concientización y comprensión de la RAM
- Reforzar los conocimientos a través de la vigilancia de a la resistencia y la investigación
- Reducir la incidencia de las infecciones
- Utilizar de forma óptima los ATM
- Aumentar la inversión en nuevos medicamentos, medios de diagnóstico y vacunas.

Prevención y control de la RAM

Recomendaciones a la población general:

 Tomar antibióticos únicamente cuando los prescriba un profesional sanitario certificado
 No demandar antibióticos si los profesionales sanitarios dicen que no son necesarios
 Seguir siempre las instrucciones de los profesionales sanitarios con respecto al uso de los antibióticos. No
utilizar antibióticos que le hayan sobrado a otros.
 Prevenir las infecciones lavándose las manos, preparando los alimentos en condiciones higiénicas, evitando
el contacto intimo con enfermos, mantener relaciones sexuales seguras y cumplir con los planes de
vacunación y tenerlos al día.

Recomendaciones para los profesionales de la salud:

 Evitar las infecciones cuidando la higiene de las manos, el instrumental y el entorno
 Prescribir y dispensar antibióticos solo cuando sean necesarios, de conformidad con las directrices en
vigencia
 Notificar las infecciones resistentes a los antibióticos a los equipos de vigilancia
 Informar a los pacientes sobre como tomar antibióticos correctamente, la resistencia a estos fármacos y los
peligros de su uso indebido
 Informar a los pacientes sobre como se pueden prevenir las infecciones (por ejemplo: vacunándose,
lavándose las manos, relaciones sexuales seguras, cubriéndose la boca y la nariz al estornudar)

Investigación y desarrollo:
Invertir en la investigación y desarrollo de nuevos antibióticos, vacunas, productos diagnósticos y otros
instrumentos.